下肢動脈硬化閉塞癥治療中載藥器械應用

郭偉,，衛(wèi)任

中國實用外科雜志 2016 Vol.36(12) : 1259-1263

以藥物洗脫支架和藥物涂層球囊為代表的載藥器械的應用,，為下肢動脈硬化閉塞癥的治療提供了新的策略。圍繞二者的高證據(jù)級別的臨床試驗也廣泛開展,。在對股腘動脈病變的治療中,，負載紫杉醇的藥物洗脫支架及藥物涂層球囊均表現(xiàn)出較好的一期通暢率，但在改善癥狀方面結果并不一致,。在治療膝下動脈病變中,，藥物洗脫支架的優(yōu)勢已基本確立，而藥物涂層球囊的潛在價值尚待更多臨床試驗予以證實,。

藥物洗脫支架,；藥物涂層球囊；動脈硬化閉塞癥,；股腘動脈,；膝下動脈

下肢動脈硬化閉塞癥（ASO）是動脈硬化引起的下肢缺血性病變，可直接導致病人跛行,、靜息痛,，甚至截肢。據(jù)統(tǒng)計,，該病的全球發(fā)病率在3%~12%［1］,。雖然大多數(shù)病人可通過藥物及步行鍛煉得到有效治療，但也有相當數(shù)量的病人需重建血管以改善癥狀,。

1964 年,，Dotter 等［2］首次嘗試球囊擴張開通血管。1987 年,，Sigwart 等［3］創(chuàng)新性實施了支架植入重建血運。這兩個標志性事件開啟了ASO 的腔內(nèi)治療時代,。在之后的數(shù)十年里,，腔內(nèi)技術迅速發(fā)展，并以其微創(chuàng)性、有效性的特點,，逐漸取代傳統(tǒng)手術,，成為重建血管的首選方法［4］。然而,，無論球囊擴張,，抑或支架植入，都面臨血管再狹窄發(fā)生率較高的困境,。為解決這一問題,，球囊及支架被負載上抗再狹窄的藥物，制成藥物涂層球囊（drug coated balloon,，DCB）和載藥支架,。本文即對二者的應用及相關臨床試驗證據(jù)進行論述。

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負載藥物介紹

目前常用的負載藥物主要有紫杉醇和莫司類藥物兩類,。二者均能通過抑制內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞增殖以對抗血管再狹窄,，但相關機制有所差異。紫杉醇主要通過抑制細胞內(nèi)微管的合成及部分DNA 解聚蛋白酶的激活而發(fā)揮作用［5］,。莫司類藥物則通過阻斷維持細胞周期的多條信號通路,，如mTOR（mammalian target of rapamycin，哺乳動物雷帕霉素靶）通路,、做循環(huán)障礙核因子（NF-κβ）通路等來預防細胞增殖［6-7］,。而且，莫司類藥物還能夠抑制T 細胞的增殖,，減輕管壁的炎性反應,，而炎性反應恰也是導致再狹窄的重要機制之一［7］。

紫杉醇因其具有親脂性,，更容易穿透細胞膜作用于微管,，所以其抗細胞增殖效應更為確切。但該特性又造成血管內(nèi)皮化延遲,、后期血栓形成等問題［8］,。而一些莫司類藥物，如他克莫司則具有一定的細胞選擇性,，主要作用于平滑肌細胞,，而對內(nèi)皮細胞的影響較小，這似乎有利于血管內(nèi)皮化,，但卻影響了其抗再狹窄的效果［9］,。除了兩類藥物的物理及化學特性外，實際上藥效的發(fā)揮還取決于載藥涂層的設計及材料性質(zhì),、輸送系統(tǒng)的設計等,。因此,，對負載藥物的選擇需要綜合考量［10-12］。

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載藥支架的應用

根據(jù)載藥工藝的不同,，載藥支架又可分為藥物涂層支架（drug coated stent,，DCS）和藥物洗脫支架（drug eluting stent, DES）。相對于前者,，后者能夠有控地緩慢持久釋放藥物,，更有助于血管再狹窄的預防。臨床中絕大多數(shù)的載藥支架即為DES,。這里也主要介紹DES 的應用,。

2.1 DES 治療股腘動脈病變

用于股腘動脈的DES 幾乎均為自膨式設計。SIROCCO 試驗首次通過多中心隨機對照設計,，對DES 與非載藥支架治療股淺動脈病變的療效進行對比,。該試驗所用DES 負載西羅莫司，入組長度≤20 cm 的狹窄或閉塞性病變,。其Ⅰ期試驗隨訪6 個月的結果顯示,，兩組的再狹窄發(fā)生率均為0［13］。Ⅱ期試驗擴大了病例數(shù),，并延長隨訪時間至2 年,，結果顯示DES 在再狹窄發(fā)生率、靶病變血運重建（target leisure revascularization,，TLR）率,，以及踝肱指數(shù)、跛行距離改善方面均未有更好的表現(xiàn)［14］,。究其原因,，可能與該DES 負載西羅莫司的濃度較低、藥物釋放時間較短（持續(xù)釋放7 d）以及支架斷裂發(fā)生率高（6 個月斷裂發(fā)生率達18%）有關,。

鑒于此,，Abbott 公司設計了一款負載高濃度依維莫司的DES，其藥物持續(xù)釋放時間可達30 d,。STRIDES 試驗驗證了其處理股腘動脈病變的療效［15］,。結果顯示此款DES 術后1 年的一期通暢率為（68.0±4.6）%，80%病人癥狀改善,。而相對于之前同款非載藥支架治療同類型病變1 年（63±7）%的通暢率,，其優(yōu)勢并不突出［16］。

慶幸的是,，負載紫杉醇的Zilver PTX 支架為DES 在股腘動脈的應用爭得了一席之地,。ZilverPTX 隨機對照試驗隨訪1 年、5 年的結果顯示DES組一期通暢率分別為83.1%和66.4%,，均顯著高于普通球囊及金屬裸支架（bare metal stent,，BMS）組,。進一步的亞組分析結果顯示，DES 5 年的支架通暢率（72.4% vs. 53.0% ,，P=0.03）、免于TLR 率（84.9% vs. 71.6%,，P=0.06）,，臨床獲益率（81.8% vs.63.8%，P=0.02）均優(yōu)于BMS［17］,。MAJESTIC 試驗對Boston Scientific 的Eluvia 支架進行了檢驗,。該支架同樣負載紫杉醇。1 年隨訪結果顯示一期通暢率可達96%,，TLR率為4%,，且無支架斷裂發(fā)生［18］。

2.2 DES 治療膝下動脈病變

膝下動脈相對較細,，且多合并嚴重鈣化,，對支架的徑向支撐力要求更高。因此,，用于膝下動脈的DES 多為球擴式設計,，如Xience V/PRIME（bbott 公司），YUKON（Translumina 公司）,、CYPHER（Cordis 公司）,、TAXUS（Boston Scientific 公司）等。

ACHILLES 試驗首次對比了西羅莫司洗脫支架與普通球囊在處理膝下動脈病變的效果,。該試驗為多中心隨機對照設計,，納入Rutherford 分級3~5 級的病人，平均狹窄或閉塞病變長度為26.8mm,。1 年隨訪結果顯示DES 組再狹窄發(fā)生率為24.4%,，低于球囊擴張組（41.9%），但在癥狀改善方面,，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［19］,。同類的臨床試驗中，僅TAXUS 紫杉醇洗脫支架顯示出更好的臨床改善率［20］,。

DESTINY 試驗對比了DES 與BMS 的效果,。其所用DES 為攜載依維莫司的Xience 支架。該試驗納入狹窄或閉塞性病變長度≤40 mm,。12 個月的隨訪結果顯示DES 有更好的一期通暢率（85% vs.54%,，P=0.0001）及免于TLR 率（91% vs. 66%，P=0.001）［21］,。YUKON-BTK 試驗選用的DES 負載西羅莫司,。其1 年的隨訪結果與DESTINY 試驗基本一致［22］,。

IDEAS 試驗選擇用DCB 與DES 的療效進行對比。該研究為單中心隨機對照設計,，納入病變長度≥70 mm［23］,。6 個月的隨訪結果顯示，DCB 組再狹窄發(fā)生率高于DES 組（57.9% vs. 28% ,，P=0.0457）,，但在保肢率及病人存活率方面，兩組差異并無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）,。

由上可見,，DES 提高膝下病變動脈一期通暢率的優(yōu)勢作用基本確立，但其在改善病人臨床癥狀方面,，尚缺少充分證據(jù),。

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DCB 的臨床應用

DCB 規(guī)避了支架植入的多種相關風險，為下肢ASO 的治療提供了新的策略,。其相關的多中心隨機對照試驗不斷涌現(xiàn),。

3.1 DCB 治療股腘動脈病變

目前臨床中最常用的DCB 為Medtronic 公司的In Pact 系列球囊和Bard 公司的Lutonix 球囊。二者均負載紫杉醇,。所不同的是前者紫杉醇劑量為3 μg/mm2,，后者為2μg/mm2。

THUNDER 試驗最早對比了3 μg/mm2紫杉醇濃度的DCB 與普通球囊治療股腘動脈狹窄性病變的效果,。該試驗為納入病變平均長度為74 mm,。6個月的隨訪結果顯示，DCB 在降低再狹窄,、晚期管腔缺失（late lumen loss,，LLL）及TLR 方面均明顯優(yōu)于普通球囊，但在Rutherford 分級及踝肱指數(shù)改善方面,，二者差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［24］,。其后的DBATE-SFA、IN.PACT SFA 試驗,，納入了更長范圍（平均直徑約90 mm）的病變,，隨訪時間也延長到1 年，最終結果也與THUNDER 試驗基本一致［25-26］,。

LEVANT 試驗則驗證了更低載藥濃度的Lutonix 球囊的效果,。其納入病變平均長度為107.9 mm。結果顯示,，DCB 組12 個月的一期通暢率明顯高于普通球囊組（65.3 vs. 52.6%,，P=0.02），且總體安全率（除外圍手術期死亡、截肢,、肢體再干預及肢體相關性死亡）方面,，DCB 亦優(yōu)于后者（83.9% vs. 79.0% ，P=0.005）,，但在踝肱指數(shù)和Rutherford 分級改善方面,，兩組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）［27］。這與In Pact Admiral 的臨床結果［26］基本一致,。這兩項試驗納入標準及人群有著明顯差異,，且不同的球囊工藝及藥物載體也會直接影響球囊到達靶病變時藥物殘留濃度，因此,，尚不能據(jù)此推斷DCB 負載紫杉醇的更佳濃度。

以上試驗納入的股腘動脈病變較短,，SFA-Long 試驗檢驗了In Pact Admiral 球囊治療更長段股腘動脈病變的效果,。其納入病變平均長度（251±71）mm。1 年的隨訪結果顯示一期通暢率為83.2%,，且Rutherford 分級有顯著的改善［28］,。但該試驗為多中心前瞻性無對照設計，尚缺少此類病變的隨機對照研究,。

我國的DCB 研究起步較晚,，但已取得令人矚目的成績。2016 年6 月,，由我國首個Ⅰ外周藥物涂層球囊獲準上市,，填補了我國在該領域的空白。由中國人民解放軍總醫(yī)院牽頭開展的AcoArt Ⅰ試驗檢驗了該球囊的效果［29］,。該試驗為多中心,、前瞻性隨機對照設計，以普通球囊作為對照,。相比國際其他同類研究,，該試驗納入更長范圍（實驗組和對照組平均病變范圍長度分別為147 mm 和152mm）的病變。6 個月的隨訪結果顯示DCB 組LLL及再狹窄發(fā)生率均明顯低于對照組（0.05 mm vs.1.15 mm,，P＜0.001,；22.5% vs. 70.8%，P＜0.001）,。1年的隨訪結果顯示,，DCB 組TLR 更低（7.2% vs.39.6%，P＜0.001）,，且在Rutherford 分級及踝肱指數(shù)方面有更為顯著的改善,。

3.2 DCB 治療膝下動脈病變

In Pact Amphirion球囊是目前少有的可用于治療膝下動脈病變的DCB。該領域的惟一一項多中心,、前瞻性,、隨機對照研究IN.PACT DEEP 試驗對該球囊的療效進行了驗證［30］,。其結果顯示，DCB 組與普通球囊組1 年的再狹窄發(fā)生率和TLR 率差異并無統(tǒng)計學意義（41.0% vs. 35.5% ,，P=0.609,；9.2% vs. 13.1% ，P=0.291）,。而且在保肢率方面,，DCB 亦未有更優(yōu)的表現(xiàn)。來自DEBATE-BTK 的單中心隨機對照研究顯示DCB 術后12 個月再狹窄發(fā)生率及二次干預率卻低于普通球囊（27% vs. 74% ,，P＜0.001,；18% vs.43%，P=0.002）［31］,。

由此可見,，DCB 治療膝下動脈病變的優(yōu)勢并不明朗，這與該部位病變復雜,、各中心對足部潰瘍或壞疽管理方式存在差異性有一定關系,。我們期待在該領域有更多高級別臨床研究的開展，以進一步明確DCB 的效果,。

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結語

下肢ASO 的腔內(nèi)治療正在步入以DES 和DCB為代表的載藥器械時代,。諸多高證據(jù)級別的臨床試驗的開展，使得DES 和DCB 在治療特定類型的下肢動脈病變的療效逐漸確立,。但仍有更多該領域的相關問題并未解決,，比如適于不同部位、不同類型病變的最佳負載藥物種類尚未可知,，如何把握抑制細胞增殖與促進血管內(nèi)皮化兩者的平衡點等,。因此，腔內(nèi)載藥器具的發(fā)展之路,，任重而道遠,。

（2016-10-10 收稿）