1個(gè)病例1篇NEJM,！細(xì)胞免疫療法獲重大突破,，Carl June發(fā)文點(diǎn)“贊”

在一項(xiàng)結(jié)直腸癌免疫療法研究中,，美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）的研究小組鑒定出了一種靶向致癌蛋白的新方法,。這一致癌蛋白由KRAS基因的突變形式產(chǎn)生。研究中使用的靶向免疫療法成功讓患者的癌癥得以消退（regression）,。這一突破性成果于12月8日發(fā)表在NEJM雜志上,。

領(lǐng)導(dǎo)該研究的是NCI癌癥研究中心的Steven A. Rosenberg博士。值得一提的是,，這一研究?jī)H包括一名患者,。

“惡人”：RAS家族

據(jù)了解，有超過(guò)30%的人類癌癥由RAS基因家族的突變驅(qū)動(dòng),。RAS家族有3個(gè)成員：KRAS,、NRAS和 HRAS。其中,，KRAS基因的突變被認(rèn)為驅(qū)動(dòng)了95%的胰腺癌和45%的結(jié)直腸癌,。一種叫做G12D的突變是最常見(jiàn)的KRAS突變類型。由于這些基因在癌癥發(fā)生中的重要性,，長(zhǎng)期以來(lái),，全球大量科學(xué)家致力于靶向突變RAS基因的療法。然而,，迄今為止,，成果的案例卻是有限的,。

“武器”：細(xì)胞免疫療法

為了開發(fā)靶向RAS突變更有效的途徑，Rosenberg博士的研究小組從患者肺部腫瘤結(jié)節(jié)（結(jié)直腸癌細(xì)胞擴(kuò)散到肺部形成肺轉(zhuǎn)移）中分離出了靶向KRAS G12D突變的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocytes,，TILs）,。研究人員將被分離出的TILs在實(shí)驗(yàn)室中擴(kuò)增到一定的數(shù)量后，通過(guò)靜脈注射回輸?shù)交颊唧w內(nèi),。

結(jié)果：靶向KRAS突變的T細(xì)胞過(guò)繼療法獲成功

結(jié)果發(fā)現(xiàn),，在TIL回輸后，患者所有7個(gè)轉(zhuǎn)移性肺結(jié)節(jié)消退,，且這種消退持續(xù)了9個(gè)月,。9個(gè)月后，其中一個(gè)病變（lesion）出現(xiàn)進(jìn)展,，通過(guò)手術(shù)被切除,。分析發(fā)現(xiàn)，這一出現(xiàn)進(jìn)展的病變丟失了6號(hào)染色體中的一段,，其中包括一個(gè)稱為HLA-C*0802的基因,。

這一基因與抗原呈遞有關(guān)。通過(guò)抗原呈遞這一過(guò)程,，細(xì)胞產(chǎn)生的抗原能夠被“展現(xiàn)”在細(xì)胞的外表面,，呈遞給免疫系統(tǒng)。如果免疫系統(tǒng)認(rèn)為它“看到”的抗原是異常的或者外源的,，就會(huì)啟動(dòng)免疫反應(yīng)對(duì)抗它們,。

在這一病例中，由于6號(hào)染色體部分缺失,，免疫系統(tǒng)無(wú)法識(shí)別出癌細(xì)胞的異常,。癌細(xì)胞也因此逃過(guò)了免疫系統(tǒng)的攻擊，從而繼續(xù)發(fā)展壯大,。自病變被切除后,，患者已經(jīng)處于無(wú)病（disease-free）狀態(tài)超過(guò)8個(gè)月,。

Rosenberg說(shuō)：“這一研究首次證明,，過(guò)繼T細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫療法能夠針對(duì)表達(dá)KRAS G12D突變的癌癥，介導(dǎo)有效的抗腫瘤免疫反應(yīng),。我們還鑒定出了多個(gè)識(shí)別這一KRAS突變‘產(chǎn)品’的T細(xì)胞受體,。因此，這一研究為T細(xì)胞受體基因療法治療表達(dá)這一共同突變的多種癌癥類型帶來(lái)了可能,?！?/p>

然而，研究人員強(qiáng)調(diào),，這項(xiàng)工作是一個(gè)原理驗(yàn)證,，下一步需要調(diào)查這一方法是否能夠在其他患者中發(fā)揮作用。

Carl H. June

影響：“大?！盋arl June發(fā)文點(diǎn)評(píng)

這一重要成果發(fā)表的同期,，CAR-T領(lǐng)域的大牛Carl H. June博士在NEJM發(fā)表了題為“Drugging the Undruggable Ras — Immunotherapy to the Rescue?”的評(píng)論文章。以下小編摘編了其中部分內(nèi)容：

圖片來(lái)源：NEJM

Ras是非常吸引人的癌癥治療靶點(diǎn),，因?yàn)樗且环N普遍的突變,，且突變發(fā)生在癌發(fā)生（carcinogenesis）的早期階段。表達(dá)突變KRAS基因的轉(zhuǎn)移性胃腸癌擁有所有實(shí)體瘤中最糟糕的結(jié)果之一,，是癌癥醫(yī)學(xué)中尚未解決的問(wèn)題,。KRAS G12D是最常見(jiàn)的KRAS突變。

腫瘤特異性突變現(xiàn)在被分為truncal（樹干的）或branching（分支的）,；其中,，truncal突變是指出現(xiàn)在所有腫瘤細(xì)胞中。在免疫療法中,，靶向truncal突變變得越來(lái)越重要,。自體T細(xì)胞回輸是一種治療癌癥和慢性感染的新興療法?；剌擳ILs為治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤帶來(lái)了希望,。

盡管科學(xué)家們知道突變Ras在癌癥中的重要性已有幾十年，但他們一直未開發(fā)出具有可接受安全性和臨床活性的選擇性抑制劑,。同樣地,，一些靶向Ras突變的疫苗策略也未取得顯著的成功。因此,，NEJM上的這一新研究展現(xiàn)出了“迷人”的數(shù)據(jù),，讓我們看到了過(guò)繼轉(zhuǎn)移T細(xì)胞療法的潛力。

參考資料：

Medicalxpress：Cellular immunotherapy targets a common human cancer mutation

NEJM：T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

NEJM：Drugging the Undruggable Ras — Immunotherapy to the Rescue?