RAS基因突變是一直是一種讓人恨得牙直癢癢的基因突變,，因為其在不同腫瘤中的突變頻率很高，而且還沒有針對其突變的靶向藥物（聯(lián)合用藥除外）,！RAS基因突變在胰腺癌,、結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤及NSLCL中比較常見,，分別占到了97.7%,，52.2%，42.6%及32.2%,，其中KRAS分別占到了97.7%,，44.7%，22.8%及30.9%,，如此廣泛的存在,，也使得針對KRAS基因突變的抑制劑一直在研發(fā)中，但是一直也沒有值得興奮的訊息傳出,。

癌癥中RAS基因突變情況

2017年12月12日,，弗蘭西斯克里克研究所在線發(fā)表在Immunity上發(fā)表的一篇paper發(fā)現(xiàn)：RAS基因發(fā)生突變可以控制PD-L1的表達并直接影響免疫系統(tǒng)的應(yīng)答反應(yīng)，《Oncogenic RAS Signaling Promotes Tumor Immunoresistance by Stabilizing PD-L1 mRNA》。

在腫瘤細(xì)胞里,，TTP蛋白（Tristetraprolin）負(fù)責(zé)促使PD-L1 mRNA的降解，控制PD-L1的表達量,，但在有RAS突變的腫瘤細(xì)胞內(nèi),，RAS信號通路抑制了TTP的活性，這樣PD-L1 mRNA不能被降解,，增加PD-L1 mRNA的穩(wěn)定性就可以不斷地合成PD-L1,。

RAS抑制TTP，負(fù)調(diào)控PD-L1表達

與此同時,，受RAS控制的另一條信號通路可能還會促進PD-L1的mRNA合成PD-L1,。

RAS基因突變促進PD-L1表達

PD-L1蛋白表達高了，便使癌細(xì)胞具備免疫抑制的能力,，如此,，腫瘤免疫治療的效果便會很好。這項研究通過揭示RAS基因突變和PD-L1表達水平之間的因果聯(lián)系以及背后的機制,，提供了使用不同的藥物聯(lián)合治療腫瘤的新可能性,。在實驗中，具有RAS突變腫瘤的小鼠給予了化合物來阻斷RAS信號對PD-L1表達的影響,，發(fā)現(xiàn)它們的腫瘤受到免疫了系統(tǒng)的攻擊,，腫瘤的生長減緩了。

2016年兩篇paper顯示：KRAS G12D突變能夠產(chǎn)生與HLA-C*08:02高親和力結(jié)合的新抗原,，進而而被T細(xì)胞識別,。而且，KRAS G12D突變產(chǎn)生的新抗原也不是獨一無二僅出現(xiàn)在個別突變患者體內(nèi),，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同1種新抗原會重復(fù)出現(xiàn)在多個突變患者體內(nèi),。KRAS突變對PD-1/PD-L1抑制劑敏感更重要原因可能是能夠產(chǎn)生新抗原，KRAS突變類型與HLA結(jié)合的親和力,，及能不能定性預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑敏感性值得深入研究,。

 KRAS G12D突變產(chǎn)生新抗原及被T細(xì)胞消滅的過程

2017年ESMO會議顯示：KRAS（RAS包括KRAS、NRAS,、HRAS）突變的肺癌其實可以分為三種：

1：同時有KRAS和P53突變的病人,，稱之為KP型。

2：同時有KRAS和LKB1突變的病人,，稱之為KL型,。

3：只有KRAS突變，沒有P53,、也沒有LKB1突變的病人,，稱之為獨K型。

眾多基礎(chǔ)研究和大樣本的病例研究均提示：

1,，KP型患者PD-L1表達水平較高,，比較適合PD-1抑制劑治療,；

2，KL型患者,，PD-L1表達不高,，腫瘤組織中反倒存在不少搞破壞的骨髓來源的促癌的免疫細(xì)胞（這群免疫細(xì)胞不僅不能抗癌，還能存進癌癥進展,，而且對PD-1抑制劑耐藥）,，因此業(yè)內(nèi)普遍估計，KL型患者對PD-1抑制劑,，療效或許不會太好,；

3，對獨K型患者,，目前研究較少,，科學(xué)家覺得，療效或許會介于KP和KL型之間,。

ESMO上有醫(yī)學(xué)家提供了正式的臨床試驗數(shù)據(jù)：192名KRAS突變的晚期肺腺癌患者接受了PD-1抑制劑治療,，82%接受了O藥，12%接受了K藥,，另外還有5%的患者接受了PD-1抗體聯(lián)合CTLA-4抗體的治療,。結(jié)果顯示：

1，KP型患者,，的確有效率最高，為37.9%,；

2,，KL型患者，的確有效率最差,，只有8.9%,；

3，而獨K型患者,，有效率在兩者之前,，為25.8%—37.9% VS 8.9%，療效最好和最差的之間,，相差了4倍多,！

生存期差別也很明顯，KP和獨K型的患者捆在一起計算,，中位生存期是16.1個月,；而療效最差的KL型，生存期最短，只有6.8個月——16.1個月 VS 6.8個月,，相差2.5倍,！

種種跡象表明，RAS的信號通路可以上調(diào)PD-L1的表達,，增加免疫治療的反應(yīng),，RAS基因突變很有希望成為PD-1/PD-L1抗體藥物治療效果預(yù)測的新標(biāo)志物，這么多年靶向藥物一直沒解決的RAS突變,，會不會就這樣臣服于PD-1/PD-L1抗體藥物呢？讓我們一起期待更多的臨床有效數(shù)據(jù)出來,。

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