JTO：免疫治療或有望攻克癌基因領域的“珠穆朗瑪”KRAS

KRAS：KRAS是鼠克里斯汀肉瘤病毒致癌基因同源基因,，是RAS家族成員中對癌癥影響最大的基因。

▲Ras基因突變亞型在癌癥中的分布

Ras history-The saga continues. Small GTPases 1:1, 2-27; July/August 2010; ? 2010 Landes Bioscience

KRAS作為RAS基因家族中的主要亞型,，促發(fā)人類多種癌癥,，如肺癌、結腸癌和胰腺癌等,。KRAS好像一種分子通道開關,，它在腫瘤細胞生長以及血管生成等過程的信號傳導通路中起著重要的調(diào)控作用。它參與細胞內(nèi)的信號傳遞,，在正常情況下能控制調(diào)控細胞生長的路徑,；當發(fā)生異常時，它就會持續(xù)刺激細胞生長，打亂生長規(guī)律,，并阻止細胞自我毀滅,。當KRAS突變而無法產(chǎn)生正常的ras蛋白時，會使細胞內(nèi)信號傳導紊亂,，細胞增殖失控而癌變,。

由于KRAS信號通路調(diào)控的復雜性以及KRAS突變腫瘤對臨床藥物的耐受性，目前臨床上仍無治療KRAS熱點突變腫瘤的有效藥物和方法,。因此可以說,，KRAS基因突變是目前世界上最難對付的基因突變之一。而近90%的胰腺癌,、30%的結腸癌和30%的肺腺癌患者都存在KRAS基因突變,，這就意味著，這些患者幾乎沒有靶向藥可用,，當前尚無較為有效的治療方法,，生存期比較短。

• KRAS突變在NSCLC中的流行性

KRAS突變是非小細胞肺癌（NSCLC）中最常見的致癌突變之一,，西方國家肺腺癌患者的KRAS突變率為25%~30%,，亞洲國家肺腺癌患者的KRAS突變率為10%~15%。在世界范圍內(nèi),，攜帶KRAS突變的NSCLC是最常見的潛在靶向分子亞型,，肺腺癌中絕大多數(shù)（95％）KRAS突變發(fā)生在2號外顯子密碼子12（>80％）和13上，G12C點突變占所有病例的三分之一以上,，緊接其后的是G12V和G12D,。

與NSCLC中的其他驅(qū)動突變不同的是，KRAS突變在有吸煙史的患者中更為常見,。在cut-off值為15 pack-years時（pack-years為一個量化指標,，1 pack-year=1 pack x 1  year，即每天單位包煙在單位時間里產(chǎn)生的積累效應,，主要反映的是吸煙的累積程度）,，攜帶KRAS突變的人群患肺癌的概率比從不吸煙者高六倍。對于從不吸煙者而言,，其KRAS突變主要是堿基顛換突變,；而在吸煙者中，KRAS突變的基因組更為復雜,，TP53,、STK11、LKB1,、KEAP1,、ATM,、MET、ERBB2等基因與KRAS發(fā)生共突變的頻率更高,。

一般而言,，KRAS突變被認為與晚期NSCLC的總體臨床結果較差相關，然而,，這一結論并未在所有研究中得到證實,，KEAP1、NFE2L2等共突變也在這個過程中發(fā)揮著重要作用,，并可能影響總體結果,。通過使用RNA測序分析，Skoulidis等人證實了三種基于KRAS突變的腫瘤簇：STK11共突變（KL亞組）,，TP53共突變（KP亞組），CDKN2A和/或CDKN2B失活+TTF1表達（KC亞組）,。

• KRAS突變的靶向治療研究

與具有其他基因突變的NSCLC患者不同,，KRAS突變患者的靶向治療方法尚未形成標準，原因有幾個：

（1）KRAS突變的肺腺癌中只有一部分主要依賴于KRAS激活,，有些可能是由其他共突變驅(qū)動的,；

（2） 與下游信號傳導通路已經(jīng)明確的驅(qū)動突變不同，ras蛋白在至少10種不同的細胞信號傳導通路中均具有重要作用,，因此KRAS突變的復雜程度更高,。

▲已知的RAS效應分子及其相應的生物反應概述

RAS oncogenes: the first 30 years. Nature reviews | cancer volume 3 | June 2003

針對KRAS突變的NSCLC患者，MEK抑制劑作為單一療法的活性有限,。selumetinib的總體客觀反應率（ORR）為11％,；trametinib作為二線及以上治療的反應率為12％；selumetinib與單藥化療（多西紫杉醇）聯(lián)合在二線及以上治療中的ORR為17％~37％,；迄今為止最大的隨機試驗（SELECT-1）旨在比較[selumetinib+多西紫杉醇]與[單獨使用多西紫杉醇]的療效,，結果顯示，聯(lián)合用藥也未能顯示出較為理想的臨床獲益,；來自瑞士臨床癌癥研究組的研究（NCT02964689）旨在探索MEK抑制劑binimetinib與順鉑/培美曲塞聯(lián)合應用于一線治療的療效,；干擾ras蛋白膜結合的法尼基轉移酶抑制劑亦未顯示出臨床活性；G12C特異性KRAS抑制劑已顯示出臨床前活性,，目前正在進行臨床評估……

總之,，對于KRAS突變的NSCLC患者而言，靶向治療迄今尚未取得巨大成功,。

• KRAS突變的免疫治療研究

而PD-1/PD-L1檢查點抑制劑單藥治療用于具有高PD-L1表達狀態(tài)的晚期NSCLC患者的一線或二線治療或與鉑類化療聯(lián)合的治療方案中,，均包括了具有KRAS突變的腫瘤類型。盡管沒有針對以KRAS突變狀態(tài)作為分層因子的免疫檢查點抑制劑的臨床試驗,，但CheckMate 057的亞組分析顯示,，與多西紫杉醇相比，nivolumab治療列隊中攜帶KRAS突變的患者獲得了有意義的臨床獲益。在最近發(fā)表的一項薈萃分析中,，有5項前瞻性隨機臨床試驗結果表明,，PD-1/PD-L1抑制劑在KRAS突變肺腺癌患者的二線治療中觀察到了更高的獲益。

• 免疫治療在KRAS突變亞組中的優(yōu)勢

然而,，KRAS突變狀態(tài)不是治療效果的獨立預測因子,。ImmunoTarget團隊一直在研究免疫檢查點抑制劑在NSCLC的不同分子亞組中的作用，其中包括了271名攜帶KRAS突變的患者,。結果顯示,，KRAS突變陽性患者的結果優(yōu)于具有其他驅(qū)動基因突變的患者，KRAS突變亞組的ORR和無進展生存期（PFS）與PD-L1表達水平相關,，但與KRAS變異類型無關,。

在本期JTO雜志中，Jeanson等人的研究進一步闡明了免疫檢查點抑制劑在KRAS突變NSCLC亞組中的應用,。該回顧性研究不僅優(yōu)先包含了KRAS突變的NSCLC患者（162例[57.4％]）,，還納入了具有其他突變類型或野生型的NSCLC患者作為療效終點的對照。研究結果顯示,，與對照組相比,，免疫檢查點抑制劑在KRAS突變NSCLC患者中的臨床療效（ORR，PFS和OS）相當,。這是一個重要且臨床相關的研究發(fā)現(xiàn),，然而，仍需要更多的研究來確認KRAS突變與其他預測免疫治療療效的標志物之間的生物學相關性,。

PD-1/PD-L1抑制劑在高PD-L1表達,，高TMB及具有高活化腫瘤特異性T細胞率的腫瘤患者中顯示出更高的臨床活性。而既往研究表明,，在具有KRAS及TP53突變的NSCLC患者中,，其腫瘤細胞的PD-L1表達水平更高，24%~55%KRAS突變患者的PD-L1表達陽性,，此外,，攜帶KRAS G12V突變的腫瘤比攜帶其他突變類型的腫瘤具有更高的PD-L1表達水平。誠如前述,，KRAS突變在有吸煙史的人群中更為普遍,，且在此背景下的TMB水平更高。最后,，攜帶KRAS突變的腫瘤會增加腫瘤浸潤T細胞的數(shù)量,。

• 免疫治療在KRAS突變亞組中的挑戰(zhàn)

然而，最近的一項研究顯示,，在具有高活化腫瘤特異性T細胞率的腫瘤中,，小于25%的KRAS突變NSCLC患者具有高PD-L1表達,；在Jeanson等人的研究中，不到一半的患者具有PD-L1表達,。研究者認為,，在具有KRAS突變的腫瘤中，檢查點抑制劑的效果并不高,，而這種趨勢也與PD-L1表達水平相關,。

KRAS突變NSCLC的腫瘤異質(zhì)性可顯著改變其對免疫檢查點抑制劑的易感性，而TP53/STK11等共突變能夠影響腫瘤微環(huán)境,，因此也影響了其抗腫瘤免疫應答效應,。在Skoulidis等人的研究中，KP組（攜帶TP53共突變）的腫瘤特征在于T細胞浸潤激活和高PD-L1表達,，而KL組（攜帶STK11共突變）顯示出免疫標記物低水平且主要屬于“免疫沙漠”型腫瘤,。研究者們最近也報告了上述研究的臨床相關性，報告指出,，STK11/LKB1突變是KRAS突變肺腺癌中最普遍的PD-1抑制劑的主要耐藥驅(qū)動因子,，而與此相反，具有TP53共突變的KRAS突變肺腺癌能夠從PD-1抑制中顯著獲益,。因此，我們有理由推測,，免疫檢查點抑制劑可能已經(jīng)在KRAS突變NSCLC所選定的亞組中顯示出更高獲益,。

• 總結及展望

法國研究團隊提供了在患有KRAS突變的肺癌患者中使用免疫檢查點抑制劑的重要臨床證據(jù)，證據(jù)顯示,，免疫檢查點抑制劑在KRAS突變患者及非KRAS突變患者中效果相當,，此外，研究結果也證實了PD-L1表達在KRAS突變亞組中的預測作用,。非小細胞肺癌NCCN指南Version 4.2019指出,，免疫檢查點抑制劑在KRAS突變的NSCLC患者中可展現(xiàn)臨床獲益。那么,，若參考與KRAS突變亞組相關的其他預測生物標志物,，PD-1/PD-L1抑制劑的使用則可能會進一步實現(xiàn)個體化。接下來,，深入的研究應著眼于不同的KRAS亞組人群,、與免疫檢查點抑制劑相結合的新方法及KRAS或下游信號靶向藥物等方面，以建立在KRAS突變亞群中的研究體系,，為攻克癌基因領域的“珠穆朗瑪”——KRAS難題提供更廣闊的思路,。

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[9] 公開資料整理