Cushing 綜合征

溫俊平  福建省立醫(yī)院

Cushing綜合征（Cushing syndrome,，CS），又稱皮質(zhì)醇增多癥,，是以慢性高皮質(zhì)醇血癥為特征的臨床綜合征,，主要表現(xiàn)為滿月臉、多血質(zhì)外貌,、向心性肥胖,、痤瘡、紫紋,、高血壓,、繼發(fā)性糖尿病和骨質(zhì)疏松等。Cushing綜合征的病因可分為ACTH依賴性和ACTH非依賴性兩類,。

一,、問(wèn)診要點(diǎn)

1．注意詢問(wèn)患者有無(wú)誘因，如長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素類藥物史排除外源性Cushing綜合征,；有無(wú)抑郁癥和長(zhǎng)期酗酒排除假性Cushing綜合征,。

2. 注意詢問(wèn)患者有無(wú)體重增加尤其是中心性肥胖（軀干增粗、四肢相對(duì)瘦?。?、近端肌無(wú)力（肌病和低血鉀）、骨質(zhì)疏松癥（骨折）,、自發(fā)性皮膚瘀斑,、紫紋（>1cm）等有助于Cushing綜合征診斷的重要癥狀及病程。

3. 注意詢問(wèn)女性患者有無(wú)多毛,、月經(jīng)不規(guī)律或稀少甚至閉經(jīng),、男性患者性功能如陽(yáng)痿、精神異常等Cushing綜合征常見(jiàn)癥狀,。

4．注意詢問(wèn)患者有無(wú)下丘腦,、垂體、腎上腺,、肺,、胰腺等部位占位或其他病變史，有無(wú)相應(yīng)的手術(shù)史，有無(wú)類似疾病的家族史,。

5．注意詢問(wèn)患者有無(wú)糖尿病史,、高血壓病史和骨質(zhì)疏松癥以及相應(yīng)的治療藥物。

二,、查體要點(diǎn)

1．滿月臉,、水牛背、懸垂腹,、鎖骨上窩脂肪墊是Cushing綜合征的較特征性的脂肪分布異常的臨床體征,，注意有無(wú)向心性肥胖。

2．注意觀察皮膚肌肉變化,，肌萎縮,、皮膚薄、皮膚紫紋以及骨質(zhì)疏松,、身材變矮都是蛋白質(zhì)代謝障礙的表現(xiàn),。

3．注意兒童患者的生長(zhǎng)發(fā)育情況，有無(wú)生長(zhǎng)停滯,、青春期延遲等表現(xiàn),。

4．注意觀察女性有無(wú)痤瘡、皮膚油膩,、脫發(fā),、多毛甚至男性化。對(duì)于男性注意觀察有無(wú)短小陰莖,、睪丸縮小等體征,。

5．注意患者有無(wú)皮膚色素明顯加深，或是明顯變淺,，這有助于Cushing綜合征的病因鑒別診斷,。

6．Cushing綜合征患者一般都伴有高血壓、注意監(jiān)測(cè),。

三,、進(jìn)一步檢查

1．確診Cushing 綜合征（定性診斷）

   24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇（UFC）和午夜唾液皮質(zhì)醇（SF）均反映血漿游離皮質(zhì)醇水平，不受皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白（CBG）水平的影響,，因此具有較高的敏感性和特異性,，但必須至少檢測(cè)兩次。門(mén)診患者可行過(guò)夜法小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（1mg－DST）,，住院患者行標(biāo)準(zhǔn)小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（2mg－DST）,。如上述檢查結(jié)果和臨床癥狀不符或不同檢查結(jié)果有矛盾時(shí)的患者可進(jìn)一步行午夜睡眠中（sleeping）血漿皮質(zhì)醇或地塞米松－促皮質(zhì)素釋放激素（Dex-CRH）試驗(yàn)。

2．判斷Cushing綜合征病因（定位診斷）

   通過(guò)檢測(cè)血漿ACTH水平可初步區(qū)分Cushing綜合征為ACTH依賴性（ACTH正常范圍或高于正常）和ACTH非依賴性（ACTH低）,，但因?yàn)楦鞣N病因的ACTH值會(huì)有重疊,，所以需要進(jìn)一步行大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)（8mg－DST）,、CRH興奮試驗(yàn)和垂體MRI、腎上腺CT或MRI等影像學(xué)檢查,，對(duì)于疑診異位ACTH瘤還應(yīng)行肺部／腹部CT甚至全身PET-CT篩查,，有條件的可行雙側(cè)巖下竇采血測(cè)ACTH進(jìn)一步鑒別。

四,、診斷

1．診斷要點(diǎn)

（1）具有診斷價(jià)值的線索

①特征性體脂分布異常體征——中心性肥胖。

②骨質(zhì)疏松癥——骨折,。

③近端肌無(wú)力——肌病,。

④自發(fā)性皮下瘀斑。

⑤寬的紫紋（>1cm）,。

⑥低血鉀,。

（2）確診高皮質(zhì)醇血癥

① 24小時(shí)尿UFC或午夜唾液皮質(zhì)醇升高（≥2次）。

② 2mg－DST陽(yáng)性,。

（3）Cushing綜合征（CS）病因鑒別診斷要點(diǎn)（表1）

（4）與其他疾病的鑒別診斷：注意與假性Cushing狀態(tài),、單純性肥胖、2型糖尿病,、神經(jīng)性厭食癥,、多囊性卵巢綜合征以及其他腎上腺皮質(zhì)病變相鑒別。

                表1  Cushing綜合征（CS）病因鑒別診斷要點(diǎn)

 五,、Cushing綜合征的診斷流程

  圖14-1  皮質(zhì)醇增多癥診斷流程（引自2008年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南）

六,、治療

    Cushing綜合征的合理治療取決于其病因，ACTH依賴的Cushing綜合征首選經(jīng)蝶行微腺瘤摘除術(shù),，不能手術(shù)或手術(shù)失敗可行垂體垂體放療,、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)或藥物治療。原發(fā)性腎上腺增生,、腺瘤或癌腫則首選腎上腺病變切除,，無(wú)法切除者予以藥物治療。

（一）Cushing病的治療：

 1,、經(jīng)蝶竇垂體腺瘤切除術(shù)：對(duì)蝶鞍明顯增大,，有視交叉壓迫癥狀的垂體ACTH瘤，應(yīng)首選經(jīng)蝶竇行選擇性垂體腫瘤摘除,，術(shù)后很少出現(xiàn)垂體功能減退,。術(shù)中及術(shù)后為預(yù)防出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能減退，須補(bǔ)充適量皮質(zhì)激素：手術(shù)當(dāng)天可靜脈滴注氫化可的松300mg,，術(shù)后第一天靜滴200mg,，術(shù)后第二、第三天分別滴注150mg,，第四天100mg,，第五、第六天靜滴50mg,，以后可改為口服,，醋酸可的松25～50mg或氫化可的松20～40mg，替代至術(shù)后4－12個(gè)月,。在經(jīng)蝶骨腺瘤切除術(shù)后最初5-14 天應(yīng)接受多次血鈉測(cè)定,，術(shù)后1-2 周進(jìn)行游離T4 及泌乳素水平測(cè)定，以評(píng)估是否存在顯性垂體機(jī)能減低,。

 2,、垂體放射治療：60Co射線,、深度γ線或直線加速器作垂體放療，療效一般在半年后出現(xiàn),。

 3,、雙側(cè)腎上腺切除術(shù)：適用于無(wú)法進(jìn)行垂體手術(shù)和放射治療以及藥物療效不佳的庫(kù)欣病患者，術(shù)后需終身糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素替代,，主要并發(fā)癥是發(fā)生Nelson綜合征（皮膚色素沉著,、極高的血ACTH以及垂體大腺瘤）。

 4,、藥物治療：

（1）作用于下丘腦－垂體的藥物：

① 5－羥色胺拮抗劑：包括賽庚定,、甲麥角林和利坦色林等，可抑制下丘腦釋放CRH,，減少ACTH和皮質(zhì)醇的生物合成。對(duì)輕癥庫(kù)欣綜合征效果可,，但對(duì)重癥患者效果欠佳,。

② 多巴胺受體激動(dòng)劑：如溴隱亭，可使垂體前葉合成ACTH減少,。常用劑量為7.5～10mg/d,，分次口服。

③ 生長(zhǎng)抑素類似物：如奧曲肽和蘭瑞肽,，近年一種作用于SSTR1,、2、3和5的新型生長(zhǎng)抑素類似物帕瑞肽被證實(shí)效果更佳,，600ug皮下注射,，每日兩次。

④ GABA激動(dòng)劑：如丙戊酸鈉,。

  （2）作用于腎上腺激素合成的藥物：

① 氨基導(dǎo)眠能：氨基導(dǎo)眠能可抑制膽固醇轉(zhuǎn)變?yōu)樵邢┐纪?，阻止皮質(zhì)醇生成。常用劑量0.75～1.5g/d,，分次口服,。但服藥期間需用小劑量糖皮質(zhì)激素，以防止發(fā)生腎上腺皮質(zhì)功能減退危象,。

     ② 雙氯苯二氯乙烷（O,，P’－DDD）：為殺蟲(chóng)劑DDT的衍生物，能選擇性作用于腎上腺皮質(zhì)網(wǎng)狀帶和束狀帶,，抑制11－β羥化酶和膽固醇側(cè)鏈斷裂酶,，并使腎上腺皮質(zhì)出血壞死，導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成減少,。主要用于腎上腺癌的治療,，常用劑量為4～10g/d,，分次口服，數(shù)周至數(shù)月后改為維持量,，約2～4g/d,。

     ③ 甲吡酮：為11－β羥化酶抑制劑，與氨基導(dǎo)眠能合用療效更佳,。起始劑量為1～2g/d,，分次口服，逐漸加量至4～6g/d,。

     ④ 酮康唑：為咪唑類衍生物,，可通過(guò)抑制11－β羥化酶和碳側(cè)鏈而抑制皮質(zhì)醇合成，對(duì)腎上腺腫瘤療效迅速,?？捎?/span>400～600mg/d，分次口服,。

 （3）作用于糖皮質(zhì)激素受體的藥物：米菲司酮（RU486）：對(duì)糖皮質(zhì)激素受體有高度親和力,，可在受體水平拮抗糖皮質(zhì)激素的作用。常用劑量為每次200mg,，每日2次,。

二,、腎上腺腫瘤的治療

 1,、手術(shù)治療：

 （1）腎上腺腺瘤：需行患側(cè)腺瘤手術(shù)摘除,，術(shù)中及術(shù)后需補(bǔ)充適量糖皮質(zhì)激素,。術(shù)后半年至一年對(duì)側(cè)萎縮的腎上腺多數(shù)能夠重新獲得功能,，少數(shù)不能恢復(fù)者終身激素替代,。本病預(yù)后較好,。

 （2）腎上腺腺癌：發(fā)展迅速,，轉(zhuǎn)移較早,，應(yīng)盡早切除原發(fā)腫瘤,，術(shù)后加用藥物治療。如已有局部轉(zhuǎn)移,，應(yīng)盡可能切除原發(fā)病灶和轉(zhuǎn)移灶,，術(shù)后加用藥物治療。本病預(yù)后不良,。

 2,、藥物治療：選用作用于腎上腺的藥物（同上）。

三,、異位ACTH分泌綜合征的治療

 1,、手術(shù)治療：切除原發(fā)腫瘤，必要時(shí)雙側(cè)腎上腺切除以緩解癥狀,。

 2,、藥物治療：

 （1）激素合成酶抑制劑：用法同上,。

 （2）生長(zhǎng)抑素類似物：對(duì)有表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體的腫瘤有效。

參  考  文  獻(xiàn)

1．Nieman LK, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008,93:1526-1540.

2．中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)．庫(kù)欣綜合征專家共識(shí)(2011年)．中華內(nèi)分泌代謝雜志2012;28(2):96-102

3．Nieman LK, et al. Treatment of Cushing’s Syndrome: An Endocrine

Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100(8):2807-31

4．Kyu Yeon Hur, et al. Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Cushing’s Disease in Korea. Endocrinol Metab 2015;30:7-18