主訴

胃癌根治術(shù)后,，2周期化療第28天,。

現(xiàn)病史

患者，老年男性,，因上腹部隱痛1月余,，疼痛以劍突下明顯，為持續(xù)性隱痛，空腹明顯,，行胃鏡符合胃腺癌,。2個月前在全麻下行遠端胃癌根治術(shù)。術(shù)后病理：（胃）潰瘍型中～低分化腺癌（切面積：4c m×0.5c m）,，浸透漿膜,，上切線及下切線均未查見癌；小彎側(cè)淋巴結(jié)（6／6枚）及大彎側(cè)淋巴結(jié)（10／11枚）均查見轉(zhuǎn)移癌,。1個月前行下腔靜脈濾器置入術(shù),，手術(shù)過程順利。胃癌術(shù)后已行2周期的OX（奧沙利鉑＋卡培他濱）方案,，本次入院為行第3周期化療,。

既往史

既往體健。

家族史

配偶及1 子2 女均體健,。否認家族成員有重大傳染病及遺傳病史,。

個人史

生于原籍，無外地及疫區(qū)居住史,。飲酒20 余年,，每日600g，不吸煙,。

既往用藥史

華法林,。

過敏史

否認食物、藥物過敏史,。

【體格檢查】

一般狀況：老年男性,，神志清，精神可,。發(fā)育正常,，營養(yǎng)中等，自主體位,。

生命體征：T 37﹒3℃,；P 90次／分；R 23次／分,；BP 130／88mmHg,；

身高163c m；體重65kg,；體表面積1.68m2,；KPS 90分。

皮膚：全身皮膚,、黏膜無黃染,、皮疹及出血點,。

五官：頭顱外形正常、鞏膜無黃染,、雙側(cè)瞳孔等大等圓,、對光反應存在。耳鼻檢查無異常,?？诖綗o發(fā)紺、伸舌居中,、咽部無充血,、扁桃體不大。

頸部：頸軟,，氣管居中,，甲狀腺未觸及腫大。

胸部：胸廓對稱無畸形,，雙肺呼吸音粗,，雙下肺呼吸音低，未聞及明顯干濕啰音,。

心臟：心率90次／分,，律齊，各心臟瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音,。

腹部：腹平軟,，下腹正中可見一長約15c m 縱行手術(shù)瘢痕，全腹無壓痛及反跳痛,，肝脾肋下未觸及,，移動性濁音陰性，腸鳴音正常,。

四肢：雙下肢中度水腫,，右側(cè)為重，無皮膚發(fā)紅,，無觸痛,。

神經(jīng)系統(tǒng)：生理反射存在，雙側(cè)巴氏征陰性,。腦膜刺激征陰性。

【輔助檢查】

1﹒凝血指標

PT 37﹒4秒,；I NR 3﹒05,。

2﹒肝功生化

唾液酸895mg／L；白蛋白28.7g／L,；鈉128mmol／L,。

3﹒腫瘤標志物

CEA 25﹒32ng／ml,；CA125 269﹒20U／ml；CA199 5﹒35U／ml,。

4﹒B 超示

下腔靜脈濾器置放術(shù)后所見,。

5﹒強化CT 示

①符合胃癌術(shù)后化療后改變。②心包積液,、雙側(cè)胸腔積液,、雙下肺肺不張。

【入院診斷】

1﹒胃癌術(shù)后化療后（p T4aN3bM 0,，ⅢC 期）

2﹒下腔靜脈濾器置入術(shù)后

【診療經(jīng)過】

入院后查凝血五項,、肝功生化、腫瘤標志物等相關檢查,。依據(jù)檢查結(jié)果,，調(diào)整華法林的用量由1.875mg po qd 至1.25mg po qd。院外出現(xiàn)低蛋白,、低鈉癥狀,。給予對癥支持治療。與上周期化療之前的腫瘤標志物相比,，CEA 由59.18ng／ml 降到25.32ng／ml,；CA125 由501.50U／ml 降到269.20U／ml；CA199 由5.92U／ml 降到5.35U／ml,，化療方案有效,。擬行第3周期原（OX）方案化療。

奧沙利鉑200mg ＋5%GS 250ml ivdrip d1

卡培他濱片2.0g po am（上午）,，1.5g po p m（下午）d1～14

華法林1.25mg po qd

白蛋白10g ivdrip qd

胸腺五肽2mg ＋NS 250ml ivdrip qd

多烯磷脂酰膽堿20ml ＋5%GS 250ml ivdrip qd

核黃素磷酸鈉15mg＋NS100ml ivdrip qd

10%NaCl 30ml ＋NS 100ml ivdrip qd

維生素B630mg po tid

結(jié)束化療時,，囑患者出院后繼續(xù)服用卡培他濱片2.0g po am，1.5g po p m直到第14天,，期間注意復查血常規(guī),。出現(xiàn)骨髓抑制時使用粒細胞集落刺激因子。繼續(xù)口服華法林,，注意復查凝血五項,，根據(jù)PT 和I NR 值及時調(diào)整華法林的用量。

【出院診斷】

1﹒胃癌術(shù)后化療后（p T4aN3b M0,，ⅢC 期）

2﹒下腔靜脈濾器置入術(shù)后

病例特點與診斷要點

1﹒病史

老年男性,，胃癌術(shù)后2月余，右下肢腫脹1月余,，2周期化療第28天,。為行下周期化療而入院。

2﹒查體

腋窩淋巴結(jié)未觸及腫大,。雙肺呼吸音粗,，雙下肺呼吸音低,，未聞及明顯干性啰音。心音有力,，律齊,，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹平軟,，下腹正中可見一長約15c m 縱行手術(shù)瘢痕,，愈合好。全腹無壓痛反跳痛,，肝脾肋下未觸及,。雙下肢中度水腫，右側(cè)為重,，無皮膚發(fā)紅,，無觸痛。

3﹒輔助檢查

（1）B 超檢查：下腔靜脈濾器置放術(shù)后所見,。

（2）上腹部強化CT 檢查：①符合胃癌術(shù)后化療后改變,。②心包積液、雙側(cè)胸腔積液,、雙下肺肺不張,。

用藥分析與藥學監(jiān)護

【用藥分析】

1﹒化療方案評價

患者為左鎖骨上、縱隔,、腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（胃）潰瘍型中～低分化腺癌,，依據(jù)2010年《NCCN 胃癌臨床實踐指南（中國版）》：如轉(zhuǎn)移性或局部晚期腫瘤（不推薦進行化放療時）可選用奧沙利鉑加氟尿嘧啶類方案。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物,，血液毒性較輕,，無腎毒性，并且與順鉑無交叉耐藥性,?？ㄅ嗨麨I是一種口服嘧啶類藥物，它能夠在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5‐FU,。與5‐F U 相比具有副作用小,、安全性好、不需進行深靜脈置管,，模擬5‐FU 持續(xù)泵入的體內(nèi)藥動學特征,，臨床應用方便等特點。因此卡培他濱和奧沙利鉑聯(lián)合方案安全性好,。REAL‐2 和ML17032 兩項Ⅲ期試驗比較了卡培他濱與5‐FU 治療胃癌的療效和安全性,。關于REAL‐2 和ML17032 試驗的分析結(jié)果顯示，兩組的無進展生存期未觀察到差異,，但與664例接受含5‐FU 聯(lián)合方案治療的患者相比,，654例接受含卡培他濱聯(lián)合方案治療的患者的生存期獲得了改善。依據(jù)NCCN 指南,，綜合考慮該患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,、化療藥物的毒副作用、患者的年齡等多種因素,，該患者選OX 方案（奧沙利鉑＋卡培他濱）,，可視為合理。

2﹒卡培他濱相關手足綜合征

卡培他濱是5‐FU 的前體,，經(jīng)小腸吸收后,，通過三重酶活化反應轉(zhuǎn)化為5‐FU。由于腫瘤內(nèi)TP 酶活性明顯高于正常組織,，卡培他濱優(yōu)先在腫瘤組織中生成5‐FU,，尤其化療不敏感的缺氧區(qū)活性更高，因此該藥對腫瘤細胞有選擇性作用,，在最大治療劑量時仍能耐受良好,。其常見副作用為手足綜合征、腹瀉,、白細胞減少,、乏力及口腔炎。

手足綜合征（手掌‐足底感覺遲鈍或化療引起肢端紅斑）（圖3‐1）是一種皮膚毒性反應（中位出現(xiàn)時間為79天,，范圍從11～360天）,，嚴重程度為1～3 度。1度手足綜合征定義為手和（或）足的麻木,、感覺遲鈍／感覺異常,、麻刺感、無痛性腫脹或紅斑和（或）不影響正?；顒拥牟贿m,；2 度手足綜合征定義為手和（或）足的疼痛性紅斑和腫脹和（或）影響患者日常生活的不適；3 度手足綜合征定義為手和（或）足濕性脫屑,、潰瘍,、水皰或嚴重的疼痛和（或）使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適,。如果出現(xiàn)2 或3 度手足綜合征應中斷使用卡培他濱,，直至恢復正常或嚴重程度降至1 度,。發(fā)生過3 度手足綜合征后,，以后再使用卡培他濱劑量應減低。

對于卡培他濱相關性手足綜合征的原因,，一種觀點認為由于皮膚的胸苷磷酸化酶高表達和二氫嘧啶脫氫酶低表達,，這可能導致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積,，造成手足綜合征發(fā)生率的增加；另一種觀點認為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)排出,，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多,，在這些部位進行的卡培他濱的排泄可能是造成手足綜合征的原因；也有觀點考慮是一種炎性反應,，可能和環(huán)氧化酶過表達有關,。另外有假設認為是5‐FU 的特殊代謝產(chǎn)物而并非5‐FU 本身導致了這一毒性，這也解釋了為什么卡培他濱易引起手足綜合征而氟尿嘧啶,、替吉奧等卻不常見,。為預防卡培他濱的手足綜合征，可同時口服維生素B630mg po tid,。

3﹒深靜脈血栓的治療

腫瘤患者的靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）發(fā)病率較普通人群高出5倍，是腫瘤患者繼腫瘤以外的第二位主要死亡原因,。此患者胃癌術(shù)后1個月后再行下腔靜脈濾器置放術(shù),，說明惡性腫瘤與血栓形成關系密切。血栓形成是目前癌癥患者最常見的并發(fā)癥,，下肢深靜脈血栓又是最常見的栓塞并發(fā)癥,。惡性腫瘤引起血栓形成的機制有多方面，發(fā)病機制較為復雜,，與血流減慢和血液高凝狀態(tài),、血管壁內(nèi)皮細胞損傷等因素有關。惡性腫瘤本身不同時期高凝狀態(tài)的變化可能對血栓形成起到了關鍵作用,。因此,，動態(tài)持續(xù)觀察患者凝血和纖溶系統(tǒng)分子標志物水平的改變，對血栓形成高?；颊呒霸邕M行藥物性干預,，對于延長患者生存期、降低死亡率有重要意義,。

華法林為口服香豆素類抗凝藥,，廣泛應用于防治血栓栓塞性疾病和心臟瓣膜置換術(shù)后抗凝，其有S‐華法林和R‐華法林兩種異構(gòu)體,，主要在肝臟經(jīng)細胞色素P450 酶（CYP）系統(tǒng)代謝,。其中S‐華法林經(jīng)同工酶CYP2C9 代謝，而R‐華法林除經(jīng)CYP3A4 和CYP1A2 代謝以外,，尚有非酶介導途徑代謝,。華法林治療劑量根據(jù)PT 或I NR 來調(diào)節(jié)，其抗凝作用受多種藥物及飲食等因素影響。此患者用的是XELOX 方案,，其中奧沙利鉑的代謝被認為是非CYP 酶降解的結(jié)果,，目前亦尚無證據(jù)表明CYP 介導其生物轉(zhuǎn)化過程?？ㄅ嗨麨I盡管上市前藥物體外研究未發(fā)現(xiàn)卡培他濱及其代謝產(chǎn)物對CYP 活性具有抑制作用,，但臨床上屢見長期規(guī)律服用華法林患者在卡培他濱化療期間發(fā)生嚴重出血事件，迄今為止已有卡培他濱與華法林因藥物相互作用致臨床明顯出血的病例報道,。卡培他濱與華法林之間藥物相互作用機制尚未明確,，目前認為可能與卡培他濱抑制CYP2C9酶活性有關,。Camidge 等評價卡培他濱對華法林的藥動學和藥效學影響，發(fā)現(xiàn)合用卡培他濱后S‐華法林的曲線下面積較化療前增加57%,，消除半衰期延長51%,，而對R‐華法林的藥動學影響甚微。提示卡培他濱可能抑制CYP2C9 活性,，從而減少S‐華法林代謝,，導致其抗凝活性增加。因此,，長期服用華法林的患者在用卡培他濱化療前后及用卡培他濱時應當檢查或監(jiān)測PT（凝血酶原時間）和I NR（國際標準化比值）,。

【藥學監(jiān)護項目】

1﹒血常規(guī)

卡培他濱可引起3 或4 度中性粒細胞減少、血小板減少或血紅蛋白降低,。因此,，出院后口服卡培他濱的同時務必每周至少復查1次血常規(guī)。

2﹒凝血監(jiān)測

患者因患雙下肢深靜脈血栓而長期口服華法林,，華法林抗凝作用又受多種藥物及飲食等因素影響,。囑咐患者不要隨意添加藥物，以及不要改變飲食習慣,。出院之后,，每周1次監(jiān)測I NR。如果I NR 值在合適的范圍,，就維持目前劑量,；如果超出范圍，就需要調(diào)整劑量,。一般情況下,，華法林的增減在1／4片。

3﹒神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應

奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應,。奧沙利鉑的神經(jīng)毒性主要表現(xiàn)為四肢外周神經(jīng)感覺障礙和麻木,，急性咽喉感覺障礙導致呼吸、吞咽困難，遇冷后癥狀加重,。臨床藥師應提醒第1次接受奧沙利鉑治療患者用藥期間應避免冷刺激,，不得進食冰冷食物或用冷水漱口，手足盡量減少接觸冷水,，注意保暖,。

4﹒手足綜合征

注意患者是否出現(xiàn)手足麻木、感覺遲鈍,、無痛感或疼痛感,，皮膚腫脹或紅斑，脫屑,、皸裂,、硬結(jié)樣水皰等不良反應，同時囑咐患者避免手足的頻繁摩擦和過度受壓,，并避免進行較重的體力勞動和激烈的運動,。注意穿寬松、舒適的鞋子,，加強足部皮膚護理,。

5﹒口腔炎

檢查患者口腔黏膜情況，早發(fā)現(xiàn)口腔炎及口腔潰瘍,，盡早給予核黃素磷酸鈉等藥物進行處理,。發(fā)現(xiàn)口腔炎的患者要注意是否合并真菌感染，若有可疑真菌感染,，即予咽拭子培養(yǎng),，給予抗真菌藥物。

6﹒給藥說明

（1）卡培他濱需分早晚2次,，飯后半小時吞服,，連用2周，間歇1周,，3周為1療程,。為預防卡培他濱引起的手足綜合征，要同時口服維生素B630mg tid,。

（2）卡培他濱可增強華法林的抗凝作用,。為避免因華法林的抗凝作用增強而導致嚴重出血事件的發(fā)生，在院外繼續(xù)服用卡培他濱,，并使用華法林的患者,，需要密切監(jiān)測PT 和I NR。

（3）奧沙利鉑應溶于5%葡萄糖溶液250～500ml 中（以便達到0.2mg／ml以上的濃度）,，持續(xù)靜脈滴注2～6小時,。不能用鹽溶液配制和稀釋,。輸完奧沙利鉑后，需沖洗輸液管,。

（4）用濃氯化鈉糾正低鈉血癥時滴注速度應緩慢,，快速滴注而糾正過快，可引起腦橋的脫髓鞘病變,，表現(xiàn)為數(shù)天后發(fā)生行為異常,、意識障礙等現(xiàn)象。濃氯化鈉處理的同時應增加飲食或補液中鈉的補充,。

思考題

長期服用華法林的患者應注意哪些事項,？

華法林為口服抗凝藥，可以通過抑制凝血因子的活化,，抑制血栓形成,，限制血栓的擴大和延展。不僅抑制在陳舊性血栓的基礎上形成新的血栓,，同時抑制血栓脫落和栓塞的發(fā)生，有利于已形成血栓的清除,。因此,，華法林被廣泛應用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后、房顫,、腦卒中再發(fā),、深靜脈血栓的長期抗凝治療和預防。長期服用華法林患者,，需要注意以下事項：

（1）正確服用華法林：需要每天在同一時間服藥,，忘記服藥之后4小時內(nèi)應當補上，超過4小時勿補服,，第2天繼續(xù)正常用藥,，不能因為忘記服藥而在第2天加倍用藥。

（2）定期檢查凝血功能：口服華法林必須根據(jù)國際標準化比值（I NR）調(diào)整劑量,，以達到合適的抗凝水平,，保證用藥的安全和有效。開始監(jiān)測抗凝指標的間隔為每周1次,，平穩(wěn)后改為每2周1次,，而后1個月1次，逐漸加長時間間隔,，但間隔最好不要超過3個月,。

（3）了解華法林的不良反應：華法林最常見的并發(fā)癥是出血和血栓。劑量過量易致出血,，劑量不足易致血栓,，只有定期監(jiān)測，及時調(diào)節(jié)劑量，才可以降低此類風險的發(fā)生,。

（4）保持飲食結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定：西藍花,、海藻、動物肝臟等食物可以降低華法林抗凝作用,；葡萄柚,、芒果、龜苓膏可以增強華法林的抗凝作用,。所以,，不經(jīng)常食用的水果和蔬菜要小心。

（5）注意其他藥物對華法林的影響：地西泮,、苯巴比妥,、西洋參等藥物可以降低華法林抗凝作用；乙酰氨基酚,、西咪替丁,、克拉霉素等藥物可以增強華法林的抗凝作用。所以不能隨意增減其他藥物,。

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