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2016年10月19日,，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（下文簡(jiǎn)稱“食藥監(jiān)總局”）發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)稱,，長(zhǎng)期、大量使用“新復(fù)方大青葉片”可能導(dǎo)致嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)及肝損傷,、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng),。 新復(fù)方大青葉片為中西藥復(fù)方制劑，用于傷風(fēng)感冒,、發(fā)熱頭痛,、鼻流清涕、骨節(jié)酸痛,。該藥是由復(fù)方大青葉提取物（含大青葉,、羌活、拳參、金銀花,、大黃）及撲熱息痛（對(duì)乙酰氨基酚）,、異戊巴比妥、咖啡因,、維生素C四種化學(xué)藥成分組成的中西藥復(fù)方制劑,。新復(fù)方大青葉片監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)及文獻(xiàn)報(bào)道分析顯示，新復(fù)方大青葉片長(zhǎng)期,、大量使用,，或與其他含同類(lèi)組分的藥物合并使用時(shí)，可能導(dǎo)致重癥藥疹等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng),，以及肝損傷,、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)，也有導(dǎo)致藥物依賴的個(gè)案報(bào)告,。食藥監(jiān)總局報(bào)告稱,，2014年1月1日至2015年11月9日，國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)共收到涉及新復(fù)方大青葉片的不良反應(yīng)報(bào)告236例,，其中嚴(yán)重報(bào)告11例,。1. 主要表現(xiàn)為過(guò)敏反應(yīng)，以皮膚過(guò)敏反應(yīng)為主,，也有重癥藥疹,、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的個(gè)案報(bào)告。典型病例：患者因“頭痛,、咽喉痛”，門(mén)診給予新復(fù)方大青葉片4片,，每日三次,。首次服藥約20分鐘后患者自覺(jué)嘴唇發(fā)麻，全身皮膚出現(xiàn)紅腫,、瘙癢癥狀,，繼而意識(shí)不清，急送醫(yī)院就診,。入院查體：血壓80/40mmHg,，呼吸106次/分，診斷為“過(guò)敏性休克”,。給予抗過(guò)敏及抗休克治療,，患者病情好轉(zhuǎn)，治愈出院,。2. 不合理用藥增加嚴(yán)重不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),。長(zhǎng)期或超劑量使用該藥時(shí)，其組方成分異戊巴比妥和對(duì)乙酰氨基酚可能存在肝毒性協(xié)同作用。個(gè)別病例長(zhǎng)期服用新復(fù)方大青葉片,，或合用多種與本品組分相同或類(lèi)似的藥品,，導(dǎo)致肝功能損傷、消化道出血等嚴(yán)重不良反應(yīng),。監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析顯示,，涉及合并用藥的不良反應(yīng)報(bào)告中嚴(yán)重報(bào)告占7.69%，明顯高于單獨(dú)用藥（1.65%）,。典型病例：患者因“自覺(jué)全身乏力,、胃脘不適、惡心,、食欲不振”,，自服新復(fù)方大青葉片、氨咖黃敏膠囊,、藿香正氣水,、健胃消食片，連續(xù)4天,。1周后發(fā)現(xiàn)皮膚及鞏膜黃染,，伴惡心，癥狀持續(xù)無(wú)緩解,，入院治療,。生化檢查示：ALT922U/L，AST427U/L,，TBIL167.7umol/L,，DBIL145.3umol/L。經(jīng)會(huì)診排除其他原因造成的急性肝功能損害,，診斷為藥物性肝損傷,。給予保肝、退黃等治療1月,，患者好轉(zhuǎn)出院,。3. 有長(zhǎng)期服用新復(fù)方大青葉片致藥物依賴的個(gè)案報(bào)告。新復(fù)方大青葉片含化藥成分異戊巴比妥,，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,，異戊巴比妥長(zhǎng)時(shí)間使用可發(fā)生藥物依賴，停藥后易發(fā)生停藥綜合征,。典型病例：患者連續(xù)用藥1年,，出現(xiàn)藥物依賴的征象?；颊咦愿蟹幬⒑钩龊笕硎孢m,、癥狀緩解,，每日晨起必須先服大青葉片。如不服藥即感畏寒,、怕風(fēng),、心慌、全身肌肉顫抖,、不能站立,，生活不能自理，服藥后尚能起床及進(jìn)行輕微的日?；顒?dòng),。 早在9月22日，食藥監(jiān)總局要求藥品生產(chǎn)企業(yè)修改說(shuō)明書(shū),，將新復(fù)方大青葉片的風(fēng)險(xiǎn)告知醫(yī)務(wù)人員和患者,，并主動(dòng)開(kāi)展上市后安全性研究，保障患者的用藥安全,。根據(jù)安全性評(píng)價(jià)技術(shù)報(bào)告結(jié)果,，食藥監(jiān)總局決定對(duì)新復(fù)方大青葉片說(shuō)明書(shū)的警示語(yǔ)、不良反應(yīng),、禁忌,、注意事項(xiàng)和特殊人群用藥項(xiàng)進(jìn)行修訂，要求該藥生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)修訂要求,，于2016年10月28日前報(bào)省級(jí)食品藥品監(jiān)管部門(mén)備案,。同時(shí)，食藥監(jiān)總局要求,，各家新復(fù)方大青葉片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開(kāi)展深入研究,，采取有效措施做好新復(fù)方大青葉片使用和安全性問(wèn)題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師合理用藥,。對(duì)于中西藥復(fù)方制劑,，其風(fēng)險(xiǎn)在于中藥和化學(xué)藥均涉及。對(duì)于新復(fù)方大青葉片而言,，提取物“大黃”會(huì)干擾膽紅素代謝途徑，導(dǎo)致黃疸,；能引起肝細(xì)胞退行性變化,、前列腺上皮肥大或增生。而其中化學(xué)藥成分,，則會(huì)出現(xiàn)藥物相互作用而導(dǎo)致的問(wèn)題（方舟子：《中藥毒副作用備覽》）,。食藥監(jiān)總局在《新復(fù)方大青葉片說(shuō)明書(shū)修訂要求》中提出，應(yīng)注意對(duì)乙酰氨基酚,、異戊巴比妥,、咖啡因,、維生素C四種化藥成分的藥物相互作用。
長(zhǎng)期飲酒或應(yīng)用其他肝酶誘導(dǎo)劑,，尤其是應(yīng)用巴比妥類(lèi)或其他抗痙藥的患者,，長(zhǎng)期或超量使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)增加,。
據(jù)醫(yī)藥百科網(wǎng)站Drugs.com信息,，巴比妥可能增加對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性，并降低其療效,。該機(jī)制可能與對(duì)乙酰氨基酚可加速細(xì)胞色素P450代謝相關(guān),，這就增加了肝毒性。在對(duì)乙酰氨基酚過(guò)量的情況下,，尤其需要關(guān)注這點(diǎn),。該網(wǎng)站建議長(zhǎng)期使用或高劑量對(duì)乙酰氨基酚的患者避免使用巴比妥藥物。 此外,，有的患者常常加量服用新復(fù)方大青葉片,，或者在服用新復(fù)方大青葉片的同時(shí)服用同種功效的西藥，導(dǎo)致用藥過(guò)量,，從而出現(xiàn)不良反應(yīng),。新復(fù)方大青葉片的處方組成為：復(fù)方大青葉提取物0.2克、撲熱息痛75毫克,、咖啡因7.5毫克,、 異戊巴比妥7.5毫克、維生素Ｃ10毫克（均為每片含藥量）,；通?？诜?～4片/次，2次/日,，即患者一次性服用的撲熱息痛量為225～300毫克,。單用撲熱息痛，成人常用量一次為300～600毫克,。如果在服用新復(fù)方大青葉片的同時(shí),，也服用撲熱息痛，那么就可能出現(xiàn)撲熱息痛過(guò)量反應(yīng),。更隱藏的風(fēng)險(xiǎn)在于中西藥復(fù)方制劑的分量問(wèn)題,。2015年12月2日，食藥監(jiān)總局通告：山東,、吉林和黑龍江的省食品藥品監(jiān)管局飛行檢查發(fā)現(xiàn),，6家企業(yè)生產(chǎn)的新復(fù)方大青葉片均存在未按處方規(guī)定投料，減量投料咖啡因,、異戊巴比妥兩種有效成分,，未按規(guī)定工藝組織生產(chǎn),，偽造批生產(chǎn)記錄等嚴(yán)重違反藥品管理法律法規(guī)的問(wèn)題。更有一些生產(chǎn)潛規(guī)則給中藥的質(zhì)量關(guān)蒙上了陰影,。據(jù)山東省濟(jì)南市食品藥品稽查支隊(duì)林超與郝永剛在2016年《中國(guó)食品藥品監(jiān)管》撰文稱,，中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)存在眾多“潛規(guī)則”：某家飲片生產(chǎn)企業(yè)藥品GMP認(rèn)證時(shí)僅申請(qǐng)1個(gè)品種，現(xiàn)場(chǎng)檢查卻發(fā)現(xiàn)其庫(kù)存品種遠(yuǎn)超認(rèn)證申請(qǐng)范圍,；炒藥機(jī)內(nèi)有蜘蛛網(wǎng)和大量塵土,。有些企業(yè)擅自改變提取工藝，如席卷全國(guó)的銀杏葉事件：企業(yè)在提取過(guò)程中加入鹽酸,，使提取物比率成倍增長(zhǎng),，企業(yè)降低了成本，但卻存在著“分解藥品有效成分,，影響藥品療效”的風(fēng)險(xiǎn),。附：新復(fù)方大青葉片說(shuō)明書(shū)修訂要求本品為中西藥復(fù)方制劑,，含化學(xué)藥品組分對(duì)乙酰氨基酚,、異戊巴比妥、咖啡因,、維生素C,，請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫(yī)師指導(dǎo)下用藥。嚴(yán)禁用于食品和飼料加工,。
二,、【不良反應(yīng)】項(xiàng)應(yīng)包括：1．皮膚及其附件：皮疹、瘙癢,、多汗,、紫癜，口唇及生殖器瘙癢,、紅腫及潰瘍等,，有重癥藥疹的文獻(xiàn)報(bào)道。2．消化系統(tǒng)：口干,、惡心,、嘔吐、腹痛,、腹瀉,、腹脹等，有消化道出血及肝生化指標(biāo)異常的個(gè)案報(bào)告,。3．精神神經(jīng)系統(tǒng)：嗜睡、失眠,、頭暈,、頭痛,、眩暈等。4．全身性反應(yīng)：乏力,、不適,、過(guò)敏樣反應(yīng)等，有過(guò)敏性休克的個(gè)案報(bào)告,。6．本品長(zhǎng)時(shí)間使用可發(fā)生藥物依賴，停藥后可發(fā)生停藥綜合癥,。
三,、【禁忌】項(xiàng)應(yīng)包括：1．對(duì)本品過(guò)敏者禁用，對(duì)異戊巴比妥,、對(duì)乙酰氨基酚,、咖啡因過(guò)敏者禁用。2．乙醇中毒,、胃潰瘍,，病毒性肝炎、肝硬化等肝病患者禁用,。3．嚴(yán)重肺功能不全,、哮喘史者禁用，腎功能不全者禁用,。4．血卟啉病史,、貧血者禁用，血糖未控制的糖尿病患者禁用,。5．抑郁癥患者不宜使用,。
四、【注意事項(xiàng)】應(yīng)包括：1．本品是中西藥復(fù)方制劑,，含化學(xué)藥品組分對(duì)乙酰氨基酚,、異戊巴比妥、咖啡因,、維生素C及中藥組分復(fù)方大青葉提取物,，尚無(wú)充分的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)本復(fù)方制劑可以減低或消除其組分的毒性和不良反應(yīng)，使用時(shí)應(yīng)注意參照對(duì)乙酰氨基酚,、異戊巴比妥,、維生素C藥品說(shuō)明書(shū)的用藥禁忌及注意事項(xiàng)等。2．應(yīng)盡量避免合并使用與含有本品相同或類(lèi)似組分的其他藥品,，以避免藥物過(guò)量或?qū)е露拘詤f(xié)同作用,。3．本品組分異戊巴比妥,、對(duì)乙酰氨基酚均可能導(dǎo)致引起罕見(jiàn)但致死性的皮膚不良反應(yīng)。使用含異戊巴比妥制劑的患者中約1%—3%可出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng),，多為皮疹及哮喘,，嚴(yán)重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎和多形性紅斑（或Stevens Johnson綜合癥），中毒性表皮壞死極為罕見(jiàn),。有報(bào)道,，極少數(shù)患者使用對(duì)乙酰氨基酚可能出現(xiàn)致命的嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)，例如剝脫性皮炎,、中毒性表皮壞死松解癥（TEN）,、Stevens Johnson綜合征（SJS）、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。ˋGEP）,。如用藥后出現(xiàn)瘙癢、皮疹,，尤其出現(xiàn)口腔,、眼、外生殖器紅斑,、糜爛等,，應(yīng)立即停藥或遵醫(yī)囑。4．應(yīng)避免長(zhǎng)期或超劑量用藥,。異戊巴比妥和對(duì)乙酰氨基酚可能存在肝毒性協(xié)同作用,，必要時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能。5．長(zhǎng)期使用含異戊巴比妥制劑可產(chǎn)生精神或軀體的藥物依賴性,，停藥時(shí)需逐漸減量,，以免引起戒斷癥狀。6．高空作業(yè),、駕駛員,、精細(xì)和危險(xiǎn)工種作業(yè)者慎用。8．本品含有對(duì)乙酰氨基酚,，故應(yīng)注意：（1）交叉過(guò)敏反應(yīng)：有報(bào)告稱因阿司匹林不耐受發(fā)生哮喘的患者中，少數(shù)（＜5%）服用對(duì)乙酰氨基酚后發(fā)生輕度支氣管痙攣性反應(yīng),。（2）避免與其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）合并使用,。（3）有高血壓和/或心力衰竭（如液體潴留和水腫），或血容量不足,、脫水病史的患者應(yīng)慎用,。（4）文獻(xiàn)報(bào)道腎功能不全患者長(zhǎng)期大量使用對(duì)乙酰氨基酚可發(fā)生血小板減少癥及肝臟損害，甚至出現(xiàn)黃疸；可使腎功能損害進(jìn)一步加重,，突然出現(xiàn)少尿,、氮質(zhì)血癥等腎功能衰竭的表現(xiàn)。（5）對(duì)診斷的干擾：①血糖測(cè)定,，應(yīng)用葡萄糖氧化酶/過(guò)氧化酶法測(cè)定時(shí)可得假性低值，而用己糖激酶/6-磷酸脫氫酶法測(cè)定時(shí)則無(wú)影響,。②血清尿酸測(cè)定,，應(yīng)用磷鎢酸法測(cè)定時(shí)可得假性高值。③尿5-羥吲哚醋酸（5-HIAA）測(cè)定,，應(yīng)用亞硝基萘酚試劑作定性過(guò)篩試驗(yàn)時(shí)可得假陽(yáng)性結(jié)果,，定量試驗(yàn)不受影響。（6）應(yīng)注意對(duì)乙酰氨基酚的藥物相互作用：①長(zhǎng)期飲酒或應(yīng)用其他肝酶誘導(dǎo)劑,，尤其是應(yīng)用巴比妥類(lèi)或其他抗痙藥的患者,，長(zhǎng)期或超量使用對(duì)乙酰氨基酚時(shí)，出現(xiàn)肝毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)增加,；②長(zhǎng)期大量與阿司匹林,、其他水楊酸鹽制劑或其他非甾體類(lèi)抗炎藥合用時(shí)（如每年累積用量達(dá)到1000克，應(yīng)用3年以上）,，可明顯增加腎毒性（包括腎乳頭壞死,、腎及膀胱癌瘤等）的危險(xiǎn)；③大量或長(zhǎng)期使用對(duì)乙酰氨基酚,，可減少凝血因子在肝內(nèi)的合成,，增強(qiáng)抗凝藥的作用，故抗凝藥的用量應(yīng)根據(jù)凝血酶原時(shí)間進(jìn)行調(diào)整,；④與氯霉素同服,，可增強(qiáng)后者的毒性；⑤與抗病毒藥齊多夫定合用時(shí),，可因互相降低與葡萄糖醛酸的結(jié)合作用,，使清除率降低、毒性增加,，因此應(yīng)避免同時(shí)應(yīng)用,。（1）交叉過(guò)敏反應(yīng)：對(duì)其他巴比妥類(lèi)藥物過(guò)敏者,，可能對(duì)本品過(guò)敏,。（2）可能引起情緒變化，以及認(rèn)知功能障礙,。（3）使用含異戊巴比妥制劑,，可出現(xiàn)罕見(jiàn)的巨幼紅細(xì)胞性貧血和骨軟化；長(zhǎng)期用藥時(shí)偶見(jiàn)葉酸缺乏和低鈣血癥；有出現(xiàn)肝炎和肝功能紊亂的報(bào)道,。（4）不宜長(zhǎng)期用藥,，連續(xù)使用達(dá)14天可出現(xiàn)快速耐藥性。（5）長(zhǎng)時(shí)間使用可發(fā)生藥物依賴,，停藥后易發(fā)生停藥綜合癥,。（6）下列情況應(yīng)慎用：低血壓、高血壓,、貧血,、甲狀腺功能低下、腎上腺功能減退,，心,、肝、腎功能損害,。（7）應(yīng)注意異戊巴比妥的藥物相互作用：①異戊巴比妥為肝酶誘導(dǎo)劑,，提高藥酶活性，不但加速自身代謝,，還可加速其他藥物代謝,。與乙酰氨基酚類(lèi)合用，會(huì)增加肝中毒的危險(xiǎn),。如飲酒,、全麻藥、中樞性抑制藥或單胺氧化酶抑制藥等與巴比妥類(lèi)藥合用時(shí),，可相互增強(qiáng)效能,。②與口服抗凝藥合用時(shí)，可降低后者療效,，應(yīng)定期測(cè)定凝血酶原時(shí)間,，并據(jù)此調(diào)整抗凝藥的用量。③與口服避孕藥合用可降低避孕藥的可靠性,，與雌激素合用降低雌激素的作用,。④與皮質(zhì)激素、洋地黃類(lèi)（包括地高辛）,、土霉素或三環(huán)抗抑郁藥合用時(shí),，可降低上述藥物的作用。⑤與環(huán)磷酰胺合用,，理論上可增加環(huán)磷酰胺烷基化代謝產(chǎn)物,，臨床意義尚未明確。⑥與奎尼丁合用可增加奎尼丁的代謝,，需調(diào)整后者用量,。⑦與鈣離子拮抗劑合用可引起血壓下降,。⑧與氟哌丁醇合用治療癲癇，可引起癲癇發(fā)作形式改變,，需調(diào)整用量,；與吩噻嗪類(lèi)和四環(huán)類(lèi)抗抑郁藥合用時(shí)可降低抽搐閾值，增加抑制作用,。⑨與布洛芬類(lèi)合用,，可減少或縮短半衰期而減少作用強(qiáng)度。⑩與其他中樞抑制藥合用,，應(yīng)注意藥物對(duì)中樞的協(xié)同抑制作用,。（1）咖啡因偶爾過(guò)量服用,，可引起惡心、頭痛或失眠,。長(zhǎng)期習(xí)慣性過(guò)量服用,，可出現(xiàn)頭痛、緊張,、激動(dòng)和焦慮,。（2）咖啡因過(guò)量可導(dǎo)致煩躁不安、驚擾,、耳鳴,、眼花并出現(xiàn)盲點(diǎn)或閃爍光、肌肉震顫,、心率增快,、早搏。成人致死量一般為10克,，其血藥濃度為60—160微克/毫升,，尿內(nèi)出現(xiàn)管型或紅細(xì)胞，有死于肝昏迷的報(bào)道,。（3）長(zhǎng)期大量服用咖啡因,，可出現(xiàn)藥物耐受性，也可導(dǎo)致精神依賴性,。（4）咖啡因能提高血漿內(nèi)腎素的活性,；能使血糖輕微升高。（5）應(yīng)注意咖啡因的藥物相互作用：①咖啡因大部分經(jīng)肝代謝,，通過(guò)肝臟微粒體細(xì)胞色素P450的同工酶CYP1A2代謝,，可與其他藥物和物質(zhì)發(fā)生相互作用，使其代謝清除增強(qiáng)或減弱,；②異煙肼和甲丙氨酯能使咖啡因增效,，使后者腦組織內(nèi)濃度提高55%，肝和腎內(nèi)濃度下降；③口服避孕藥可能降低咖啡因的清除率,。（1）若長(zhǎng)期過(guò)量服用維生素C，易引起以下不良反應(yīng)：①長(zhǎng)期服用一日2—3克,，可引起停藥后壞血?。虎陂L(zhǎng)期過(guò)量服用,，偶可引起尿酸鹽,、半胱氨酸或草酸鹽結(jié)石；③大量服用（每日用量1克以上）可引起惡心嘔吐,、胃痙攣,、腹瀉、頭痛,、皮膚紅亮,、尿頻（每日用量600毫克以上時(shí)）；④長(zhǎng)期過(guò)量服用突然停藥可能出現(xiàn)壞血病癥狀,。（2）本品可透過(guò)胎盤(pán)屏障,，可分泌入乳汁。孕婦過(guò)量服用時(shí),，可誘發(fā)新生兒患?jí)难 ?/section>（3）下列情況應(yīng)慎用：半胱氨酸尿癥,、痛風(fēng)、高草酸鹽尿癥,、草酸鹽沉積癥,、尿酸鹽性腎結(jié)石、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥,、血友病,、鐵粒幼細(xì)胞性貧血或地中海貧血、鐮形紅細(xì)胞貧血,。（4）大量服用將干擾以下診斷性試驗(yàn)：①大便隱血,；②血清乳酸脫氫酶和血清轉(zhuǎn)氨酶；③尿糖（硫酸銅法）,、葡萄糖（氧化酶法）,；④尿中草酸鹽、尿酸鹽和半胱氨酸,；⑤血清膽紅素,；⑥尿pH。（5）應(yīng)注意維生素C的藥物相互作用：①本品與肝素或華法令聯(lián)用,，可縮短凝血酶原時(shí)間,；②與左旋多巴合用,，可降低左旋多巴的藥效；③可破壞食物中維生素B12,，與食物中的銅,、鋅離子絡(luò)合阻礙其吸收，從而產(chǎn)生維生素B12或銅,、鋅缺乏癥,；④與水楊酸類(lèi)、巴比妥或撲米酮合用,，可增加維生素C的排泄,；⑤不宜與磺胺類(lèi)藥物合用；⑥長(zhǎng)期或過(guò)量使用維生素C時(shí),，能干擾雙硫侖（戒酒硫）對(duì)乙醇的作用,。12．嚴(yán)禁用于食品和飼料加工。
尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明兒童服用本品的安全性、有效性,，兒童不推薦使用。老年患者用藥應(yīng)減量或遵醫(yī)囑,。
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