絕經(jīng)前早期乳腺癌相關(guān)研究：聯(lián)合OFS顯著提高臨床獲益,，保護(hù)患者卵巢功能

SOFT研究

該研究旨在評(píng)估絕經(jīng)前激素受體（HR）陽(yáng)性早期乳腺癌患者輔助治療中,，他莫昔芬（TAM）聯(lián)合卵巢功能抑制（OFS）和芳香化酶抑制劑（AI）依西美坦聯(lián)合OFS的療效。研究共納入3047例HR+早期乳腺癌患者,，53%患者既往接受化療達(dá)并在化療結(jié)束后仍為絕經(jīng)前（末次化療后8個(gè)月內(nèi)保持絕經(jīng)前狀態(tài)）,；47%為未經(jīng)化療的絕經(jīng)前患者，入組時(shí)在術(shù)后12周以內(nèi),?；颊唠S機(jī)分為3組：TAM單藥治療組；TAM+OFS組,；依西美坦（E）+OFS組,。研究的主要終點(diǎn)為無(wú)病生存期（DFS），中位隨訪時(shí)間為5.6年,。結(jié)果顯示,，與TAM單藥治療組相比，TAM+OFS組5年DFS無(wú)顯著差異,，乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低（HR=0.81,，P=0.09），而E+OFS組乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低（HR=0.64, 95%CI:0.49-0.83）,，且5年生存率＞90%,。亞組分析結(jié)果顯示，AI+OFS在既往化療患者以及小于35歲患者中明顯獲益（圖1）,。

基于此,，2016年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦，OFS聯(lián)合TAM或AI均作為絕經(jīng)前輔助內(nèi)分泌治療的標(biāo)準(zhǔn)治療（1類(lèi)推薦）,。

圖1

PROMISE-GIM6 研究

2015年發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）的PROMISE-GIM6研究顯示,，在化療期間使用促黃體激素釋放激素類(lèi)似物（LHRHa）暫時(shí)性抑制卵巢功能，在化療結(jié)束1年時(shí)卵巢早衰（早絕經(jīng)）率優(yōu)于單用化療組（圖2）,，可使早期絕經(jīng)前乳腺癌患者早發(fā)性卵巢功能衰竭的發(fā)生率降低17%（8.9%對(duì)25.9%,，P＜0.001）。中位隨訪7.3年后,，化療聯(lián)合LHRHa組對(duì)比單用化療組的月經(jīng)恢復(fù)率有更高的長(zhǎng)期可能性,。

圖2

POMES研究

POEMS是一項(xiàng)對(duì)早期乳腺癌化療聯(lián)合LHRHa給藥是否會(huì)降低卵巢早衰進(jìn)行評(píng)估的III期隨機(jī)臨床研究。主要研究終點(diǎn)為接受化療或化療+戈舍瑞林的絕經(jīng)前HR陰性乳腺癌患者化療結(jié)束2年時(shí)卵巢早衰率，次要研究終點(diǎn)為1年,、2年的卵巢功能紊亂率和懷孕率,。研究結(jié)果顯示，對(duì)于HR陰性的乳腺癌患者,，化療結(jié)束2年時(shí)的卵巢早衰率在化療+戈舍瑞林為8%,，顯著低于單純化療組的22%（P=0.02），體現(xiàn)出對(duì)卵巢明顯的保護(hù)作用（圖3）,。此外,，實(shí)現(xiàn)懷孕的比例也在化療+戈舍瑞林組更高，且觀察到更長(zhǎng)的DFS和總生存（OS）獲益,。

圖3

絕經(jīng)后早期乳腺癌相關(guān)研究：明確AI間療效對(duì)比,，探索DCIS輔助內(nèi)分泌治療

FACE研究

FACE研究是一項(xiàng)IIIb期、前瞻性,、隨機(jī)對(duì)照的多中心試驗(yàn),，研究主要針對(duì)絕經(jīng)后HR+且淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者，頭對(duì)頭比較兩種AI來(lái)曲唑和阿那曲唑初始輔助治療的療效和安全性,，并對(duì)具有不同臨床特征的亞組人群及療效相關(guān)因素進(jìn)行全方位的探索,。

FACE研究的主要研究終點(diǎn)是5年DFS，次要終點(diǎn)是5年OS和安全性,。結(jié)果顯示,，來(lái)曲唑組的5年DFS為84.9%，阿那曲唑組為82.9%,，絕對(duì)差值是2%,，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有差別。同樣,，來(lái)曲唑和阿那曲唑兩組的OS也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,，兩個(gè)治療組的5年OS接近90%，分別是89.9%和89.2%（圖4）,。

圖4

總之,，F(xiàn)ACE研究未能證實(shí)來(lái)曲唑?qū)Ρ劝⒛乔蛟诮^經(jīng)后HR和淋巴結(jié)陽(yáng)性的早期乳腺癌輔助治療中的優(yōu)效性,推翻了來(lái)曲唑較阿那曲唑延長(zhǎng)OS的假設(shè)。

NSABP B-35研究和IBIS-II研究

IBIS-Ⅱ研究和NSABP B-35研究均是在接受過(guò)切除術(shù)的絕經(jīng)后原位導(dǎo)管癌（DCIS）患者中,，比較阿那曲唑和TAM在乳腺癌復(fù)發(fā)方面的預(yù)防作用,。NSABP B-35研究結(jié)果顯示阿那曲唑組和TAM患者10年生存率分別為93.5%和89.2%，阿那曲唑組的乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比TAM組低27%,。IBIS-Ⅱ研究雖然數(shù)值上看到阿那曲唑組有更低的復(fù)發(fā)率，但優(yōu)效未達(dá)到,，這可能主要由于實(shí)際發(fā)生的總事件率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于預(yù)期,，阿那曲唑組較小的獲益可能需要更長(zhǎng)的隨訪或更大的樣本量觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異。因此,，2016年NCCN指南中推薦AI用于DCIS治療,，尤其是＜60歲患者,。

總之，絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性早期乳腺癌選擇AI的需綜合考慮療效和病人的耐受性,。并不是雌激素水平抑制最強(qiáng)的療效就越好,相反會(huì)增加相關(guān)的不良反應(yīng),，阿那曲唑顯著降低早期乳腺癌兩大復(fù)發(fā)高峰，且心腦血管安全性好,；在實(shí)際治療選擇時(shí),，需要考慮患者的耐受性和性價(jià)比。