結(jié)直腸癌是全世界惡性腫瘤的發(fā)病率中排名第三,，每年可導(dǎo)致超過600 000名患者死亡。結(jié)直腸癌的發(fā)生,，主要有三種機(jī)制：染色體的不穩(wěn)定性(CIN),、微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性 (MSI)以及CPG島甲基化表型(CIMP)。在所有結(jié)直腸癌的致病機(jī)理中,，其中微衛(wèi)星的不穩(wěn)定的發(fā)生率為15%,。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定性結(jié)直腸癌的形成機(jī)理

微衛(wèi)星的不穩(wěn)定性主要是由兩方面原因?qū)е拢海?）DNA的錯配修復(fù)系統(tǒng)發(fā)生了問題。由于在MMR基因上出現(xiàn)了胚系突變(MLH1, MSH2, MSH6, or PMS2),，導(dǎo)致MMR缺乏(dMMR),，這種情況稱為林奇綜合癥；（2）在散發(fā)病例中,，更常見的是MLH1表觀遺傳的失活,，這種失活常常和CPG島甲基化表型同時存在。擁有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的結(jié)直腸癌散發(fā)病例中,，約有50%的患者會出現(xiàn)BRAFV600E的突變,。一系列研究及大宗的回顧性分析指出，dMMR表型的患者預(yù)后相對更好,。

既往結(jié)直腸癌輔助化療所進(jìn)行的方案嘗試

自1990年起,，以5-Fu為基礎(chǔ)的輔助化療方案被用于降低III期結(jié)直腸癌的術(shù)后復(fù)發(fā)。從某種層面來說,，dMMR表型的出現(xiàn),，可以用作患者能從5FU輔助化療方案獲益的預(yù)測分子標(biāo)記。在近期的三個隨機(jī)對照研究中指出,，奧沙利鉑和5FU或者卡培他濱聯(lián)合,，可以延長III期結(jié)直腸癌患者的無病生存期 (DFS)。

細(xì)胞實驗證實,，具有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的腫瘤細(xì)胞,，盡管對 5-FU耐藥，但對奧沙利鉑很敏感,。然而,，臨床研究在評估預(yù)后及預(yù)測MMR表型對于 III期結(jié)直腸癌的作用時，發(fā)現(xiàn)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療方案效果并不理想,。

但是該方案在II期結(jié)直腸癌的輔助治療中,，卻出現(xiàn)相反的情況。一系列II期結(jié)直腸癌復(fù)發(fā)的高風(fēng)險因素已經(jīng)為人所了解,。盡管尚無前瞻性的驗證性研究,，但研究者發(fā)現(xiàn)，以氟尿嘧啶單藥或聯(lián)合奧沙利鉑的輔助化療方案可能適用于具有較多高風(fēng)險復(fù)發(fā)因素的II期結(jié)直腸癌患者。由于具有dMMR的腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險較低,，所以部分臨床專家認(rèn)為具有dMMR的II期結(jié)直腸癌患者不用進(jìn)行輔助化療,。然而，這一結(jié)論尚無臨床研究進(jìn)行驗證,。

在這項多中心的研究中,，研究者將氟尿嘧啶單藥或聯(lián)合奧沙利鉑與只進(jìn)行手術(shù)的dMMR結(jié)直腸癌患者進(jìn)行無病生存期 (DFS)的對比。同時,，研究者還分別分析了II期和III期結(jié)直腸癌的情況及dMMR的分子機(jī)制,。

AGEO研究分析的方法

在本研究中，納入的患者為在2000-2011年已行結(jié)直腸癌根治術(shù)的II 或 III期患者,。預(yù)后因素分析利用 Cox模型,，置信度為95％的置信區(qū)間。

AGEO研究的結(jié)果

在納入的433例dMMR的結(jié)直腸癌患者中,，II期為56.8%,，III期的為43.2%。平均隨訪時間為47個月,。其中單純手術(shù)組委263例,，手術(shù)加氟尿嘧啶及奧沙利鉑組為119例，手術(shù)加氟尿嘧啶組為51例,。其中II期患者接受輔助治療的比例為16.7%,， III期患者為 69.0%。與單純手術(shù)組相比,，以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助治療可以延長患者的無病生存期(DFS)(HR = 0.35, 95% CI = 0.19 to 0.65, P < 0.001),，而以氟尿嘧啶單藥作為輔助治療的患者，其結(jié)果與此相反(HR = 0.73, 95% CI = 0.36 to 1.49, P = 0.38),。然而,，在亞組分析中，我們發(fā)現(xiàn)以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助治療,，只能讓 III期結(jié)直腸癌患者獲益 (HR = 0.41, 95% CI = 0.19 to 0.87, P = 0.02),。

AGEO研究的思考

本研究是第一例將氟尿嘧啶單獨或聯(lián)合奧沙利鉑作為輔助化療方案與單純手術(shù)進(jìn)行療效對比的回顧性研究，針對的是 II 和 III期 dMMR 結(jié)直腸癌的病人,。在本研究中,，發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶聯(lián)合奧沙利鉑作為輔助化療方案,，能顯著延長III期結(jié)直腸癌患者的無病生存期（DFS）,。

一些其它的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，對于III 期dMMR結(jié)直腸癌的患者,，將奧沙利鉑加入5FU中,，可以恢復(fù)輔助治療的療效。然而這些研究，受到dMMR結(jié)直腸癌患者樣本量及其它因素的限制,。兩項匯總分析（NSABP-C07 和 NSABP-C08）提示,，患者能從5FU聯(lián)合奧沙利鉑方案中獲益，與其自身的MMR狀況無關(guān)(n = 207),。

在回顧性的研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)患者dMMR 結(jié)直腸癌的病人，并不能從氟尿嘧啶單藥輔助化療的方案中得到生存獲益,。在1990年發(fā)起的一項1027例 II 和 III期結(jié)直腸癌患者的研究中,，有研究者發(fā)現(xiàn)，dMMR表型,，可以作為患者使用5FU后難以從中獲益的預(yù)測指標(biāo),。

針對 II期dMMR結(jié)直腸癌的患者，一些專家并不推薦在治療中加入輔助化療,。這是由于此表型本來就具有良好預(yù)后,，同時對5FU本身又具備耐藥性。值得注意的是,，目前尚無針對高復(fù)發(fā)風(fēng)險的 II期dMMR結(jié)直腸癌是否能從輔助化療中獲益的數(shù)據(jù),。研究者發(fā)現(xiàn)，與單純手術(shù)組相比,，高復(fù)發(fā)風(fēng)險的II期dMMR結(jié)直腸癌,，應(yīng)該能從奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案中獲益。由于本研究病例數(shù)的限制,，期待更多的研究予以證實,。

類似研究

除AGEO研究外，在MOSAIC研究及其它研究中,，也得到相似的結(jié)果,。對于III期及部分選擇后的II期患者，在輔助治療中應(yīng)將氟尿嘧啶與奧沙利鉑進(jìn)行聯(lián)合,。

臨床前研究證實,，奧沙利鉑可能改變dMMR結(jié)直腸癌患者對于氟尿嘧啶的耐藥性。然而,，由于MSI-H的病例數(shù)較少（在II 和 III 期患者中僅占12%）,，使得評價以奧沙利鉑為基礎(chǔ)輔助化療方案的療效異常困難。

Tougeron教授及其同事就此問題進(jìn)行了進(jìn)一步研究,，并發(fā)表了相關(guān)論文,。他們將從法國11家醫(yī)院搜集來的約443例不穩(wěn)定微衛(wèi)星性（MSI）高表達(dá)的結(jié)直腸癌患者，分為單純手術(shù)組,、單純氟尿嘧啶組,、 FOLFOX (5FU, leucovorin, and oxaliplatin)組進(jìn)行歷時12年的回顧性研究,。在該研究中，研究者發(fā)現(xiàn)比起單純手術(shù)的患者,，具有dMMR的結(jié)直腸癌患者（特別是 III期患者）能從奧沙利鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案中明顯獲益,。在FOLFOX組同樣也可能看到獲益，F(xiàn)OLFOX降低了大約近60%的復(fù)發(fā)及死亡幾率 (hazard ratio [HR] = 0.41),。與之前的研究結(jié)果較為一致的是單純的氟尿嘧啶組并不能給患者帶來獲益,。116例僅進(jìn)行手術(shù)切除的II期dMMR的結(jié)直腸癌患者，3年的無病生存率為76％,，比起研究者的預(yù)估要低,。這可能與該亞組的病例數(shù)相對較少有關(guān)。

Tougeron教授研究的缺陷主要是以下幾個方面：1. 作為回顧性研究,，選擇偏倚難以避免,；2. 研究是通過醫(yī)生觀察和CT隨訪的，其對無病生存期的判斷非常重要,，然而卻沒有詳細(xì)的提及,，可能會導(dǎo)致檢出偏倚，比起沒接受輔助治療的患者,，接受輔助治療的患者,，后續(xù)會有更多的隨訪和影像學(xué)觀察，更容易在早期就觀察到患者復(fù)發(fā),。這會導(dǎo)致評價結(jié)果出現(xiàn)差異,；3. 輔助化療組的平均年齡為64歲，而沒有接受輔助化療的患者,，其平均年齡為79歲,，年齡相對更大，更容易產(chǎn)生藥物交叉作用,。由于無復(fù)發(fā)生存主要依據(jù)的是復(fù)發(fā)和死亡的情況,，年齡的差異可能導(dǎo)致單純手術(shù)組的無病生存期更短。

在不遠(yuǎn)的將來,，dMMR結(jié)直腸癌患者的治療將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的變革,。在一些預(yù)實驗中，免疫檢測點PD-1/PD-L1抑制劑直接抑制,，在 IV期 dMMR結(jié)直腸癌患者中顯示出了較好的療效,，治療有效率為55%。如果這些結(jié)論得到證實,，MMR水平將可以作為所有期別結(jié)直腸癌的預(yù)測標(biāo)記物,，在II期dMMR結(jié)直腸癌患者中，作為輔助治療的手段,，免疫治療比起化療也許將更具優(yōu)勢,。

由于樣本量的限制，無法評估在 II 期 dMMR結(jié)直腸癌患者中FOLFOX 方案到底療效如何,，但是,，仍舊有一個這樣的趨勢，比起單獨的氟尿嘧啶,，選擇FOLFOX 方案應(yīng)該更明智,。 dMMR為結(jié)直腸癌的治療提供了一種新的更有效的治療方式。比起以往的輔助治療方案,，奧沙利鉑能更好的利用該種基因缺陷,，去讓患者獲得更多獲益。

參考文獻(xiàn)：

1.David Tougeron, Guillaume Mouillet, Isabelle Trouilloud, et al.Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in Colon Cancer With Microsatellite Instability: A Large Multicenter AGEO Study. JNCI J Natl Cancer Inst (2016) 108(7): djv438 

2.Howard S. Hochster and Daniel J. Sargent. One Good DNA Damage Deserves Another: Oxaliplatin in MSI-High Colon Cancer. 

加入良醫(yī)匯學(xué)術(shù)討論群吧,！

請?zhí)砑右韵氯我蝗褐鳎?/span>

claire8767,，king1121533，q51776,，forshine_5

發(fā)送ASCO＋您感興趣的瘤種

（肺癌,、乳腺癌、胃癌,、腸癌,、肝膽胰腫瘤等）

血液淋巴腫瘤和姑息討論區(qū)限時開放

直接掃二維碼加入哦！

（本群僅為學(xué)術(shù)討論群,，只接受專業(yè)醫(yī)生）