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中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 王金萬 結(jié)直腸癌發(fā)病率約占所有腫瘤的10%~15%,，占西方國家癌癥死亡的第二位，在我國居第五位,。近年來,，化療逐漸成為結(jié)直腸癌綜合治療中的重要組成部分,，以及防治遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的主要手段。 大腸癌的化療已有諸多規(guī)范可循,，但實(shí)際臨床工作中尚有一些具體問題值得進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)或思考,。本文探討了實(shí)際臨床工作中經(jīng)常遇到的五個(gè)問題。 1 低劑量和高劑量亞葉酸鈣（LV）聯(lián)合氟脲嘧啶（5-FU）的療效有無差異,？高劑量是否一定比低劑量好,？ LV作為生化調(diào)節(jié)劑能增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤作用，自上世紀(jì)80年代中期開始應(yīng)用于臨床,。無論是高劑量還是低劑量聯(lián)合5-FU均較5-FU單藥提高有效率,，并延長患者總生存。Mayo和De Gramont兩個(gè)經(jīng)典的方案中LV采用了不同的劑量: 分別為20 mg/m2（低劑量LD-LV）和200 mg/m2（高劑量HD-LV）,。在一些早年的5-FU每周方案的臨床研究中,，LV的劑量高達(dá)500 mg/m2。 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 一些臨床前研究表明,，LV達(dá)到較高的濃度（20 umol/L）時(shí)才能發(fā)揮其對5-FU的最佳生化調(diào)節(jié)作用,，但也有一些不同的研究結(jié)果顯示，當(dāng)LV的濃度達(dá)到1 umol/L后,，進(jìn)一步提高濃度并不能增強(qiáng)其對5-FU的調(diào)節(jié)作用,。雖然LV的最適臨床劑量目前仍未確定，但隨機(jī)對照的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,，5-FU單藥化療時(shí)采用HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV,，且可能增加不良反應(yīng)。 三項(xiàng)隨機(jī)對照研究在5-FU劑量相同的情況下考察了HD-LV或LD-LV的療效和安全性,。 德國的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究比較了5-FU每周方案（500 mg/m2）聯(lián)合高劑量（500 mg/m2）或低劑量（20 mg/m2）LV的療效（291例）,。結(jié)果表明，HD-LV和LD-LV組的療效相當(dāng),，客觀有效率分別為21.6% 和17.5%,，PFS分別為29.3周和30周，中位總生存分別為55.1周和54周,。HD-LV組Ⅲ/Ⅳ度腹瀉的發(fā)生率顯著高于LD-LV組（27% vs. 16%）,，Ⅰ/Ⅱ度腹瀉的發(fā)生率也顯著增加（32.4% vs. 16.1%）。兩組的其他不良反應(yīng)（包括惡心,、黏膜炎,、貧血、白細(xì)胞減少和結(jié)膜炎）無顯著差異,。 Yachou等的一項(xiàng)小樣本（83例）的隨機(jī)對照研究比較了5-FU Mayo方案（連用5天）中LV高劑量（200 mg/m2）和 低劑量（20 mg/m2）的療效。結(jié)果顯示,，HD-LV組的客觀有效率雖然高于LD-LV組（16.2% vs 8.3%,，P=0.48）,， 但兩組的OS無顯著差異（323天 vs. 346天）。 Labianca等的研究（422例）也表明,，Mayo方案中,，高劑量左旋LV（100 mg/m2）和低劑量左旋LV（10 mg/m2）的療效無差異，客觀有效率分別為9.3%和10.7%,，中位生存時(shí)間均為11個(gè)月,。不良反應(yīng)發(fā)生率兩組相似。 上述研究中的化療方案均為5-FU單藥,，迄今尚無隨機(jī)對照研究來比較5-FU與奧沙利鉑或伊立替康聯(lián)合時(shí),，LV的劑量是否會對療效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響。但可以推測的是,，LV劑量的高低不會顯著影響聯(lián)合方案（如FOLFOX方案或FOLFIRI方案）的療效,，但LD-LV在不良反應(yīng)上可能更具優(yōu)勢。Stephen等開展的一個(gè)小樣本的非對照Ⅱ期研究結(jié)果支持這一推測,。該研究采用含LD-LV（20 mg/m2）的FOLFOX 6 方案治療了40例晚期結(jié)直腸癌患者,，其客觀有效率（49%）和中位生存時(shí)間（14.2個(gè)月）與歷史對照相近，但一些不良反應(yīng)較歷史對照減輕,，Ⅲ度腹瀉,、黏膜炎、嘔吐和疲乏發(fā)生率分別僅為5%,、5%,、3%和0%。 QUASAR協(xié)作組開展的研究則證明了5-FU單藥作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療時(shí),，高劑量（175 mg）和低劑量（25 mg）左旋LV的療效相同,，患者3年無復(fù)發(fā)生存率分別為70.1%和71.0%。 結(jié)論 綜上所述,，無論在術(shù)后輔助治療還是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌腫的治療中,，HD-LV的療效并不優(yōu)于LD-LV。因此,，在臨床實(shí)踐中,，可以采用LD-LV，不僅降低醫(yī)療費(fèi)用,，還可減少不良反應(yīng),。 2 中國人對大腸癌術(shù)后輔助治療能耐受多少個(gè)周期？ NCCN指南中推薦FOLFOX方案和FLOX 方案作為Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,。XELOX方案是晚期結(jié)直腸癌另一個(gè)常用的含奧沙利鉑的方案,，雖然考察其在術(shù)后輔助治療中作用的臨床試驗(yàn)尚未報(bào)告最終生存結(jié)果，但在我國,，目前已將其應(yīng)用于結(jié)直腸癌的術(shù)后輔助治療中,。 NCCN指南推薦術(shù)后輔助化療的時(shí)間為6個(gè)月,，即FOLFOX4方案12個(gè)周期，F(xiàn)LOX方案3個(gè)周期,。我國結(jié)直腸癌術(shù)后常用的方案為FOLFOX4方案和XELOX方案,。如按半年計(jì)算，XELOX方案需化療8個(gè)周期,。 FOLFOX4方案和XELOX方案均含奧沙利鉑,，主要的不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)、骨髓抑制,、神經(jīng)毒性和手足皮膚反應(yīng)等,。外周神經(jīng)毒性是奧沙利鉑的劑量限制性毒性之一。當(dāng)奧沙利鉑的累積劑量超過800 mg/m2時(shí),，10%的患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的外周神經(jīng)毒性,。 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) MOSAIC試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFOX4方案組只有74.7%的患者完成了計(jì)劃的12個(gè)周期化療,。奧沙利鉑中位累積劑量為820.8 mg,，即相當(dāng)于FOLFOX4方案9.6個(gè)周期，相對劑量強(qiáng)度為80.5%,。Ⅲ度神經(jīng)毒性的發(fā)生率12.4%,，其中92%的患者在1年內(nèi)減輕或恢復(fù)。 No.16968試驗(yàn)比較了 XELOX方案和5-FU/LV（bolus,，Mayo方案）用于Ⅱ/Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的療效和安全性,，共入組1886例患者，計(jì)劃XELOX方案（3周）的周期數(shù)為 8個(gè)（24周）,。目前已公布了安全性結(jié)果,。只有69%的患者完成了計(jì)劃的8個(gè)周期化療,，奧沙利鉑的中位累積劑量904.8 mg/m2,，相對劑量強(qiáng)度為87%,。約1/3患者奧沙利鉑需要減量，9%的患者需提前停用奧沙利鉑,?？傮w上，22%的患者因不良反應(yīng)提前終止治療,，導(dǎo)致提前終止治療的毒性反應(yīng)主要是消化道反應(yīng)（8%）,、血液學(xué)毒性（4%）和神經(jīng)毒性（3%）。Ⅲ/Ⅳ度外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率為11%,。 國內(nèi)尚缺乏大腸癌術(shù)后輔助化療的前瞻性研究,。楊林等報(bào)告的一項(xiàng)回顧性研究中，分析了中國的結(jié)直腸癌患者術(shù)后接受FOLFOX4雙周方案和XELOX 3周方案的耐受性。結(jié)果顯示,，F(xiàn)OLFOX4方案和XELOX方案的中位治療周期數(shù)分別為8和6個(gè),，奧沙利鉑的累積劑量分別為680 mg和780 mg,。從這一結(jié)果看,，我國大腸癌患者術(shù)后輔助化療奧沙利鉑的耐受劑量可能略低于西方國家。不良反應(yīng)也是提前終止治療的主要原因,。 結(jié)論 雖然FOLFOX4方案和XELOX方案的總體不良反應(yīng)較溫和,，但上述研究表明，并非所有的患者均能按計(jì)劃完成12或8個(gè)周期的化療,。因此,，臨床醫(yī)生應(yīng)事先了解患者對這兩個(gè)方案的耐受性規(guī)律，在實(shí)際治療過程中根據(jù)患者的耐受情況及時(shí)調(diào)整藥物劑量和方案,。 3 FOLFOX方案或FOLFIRI方案治療過程中進(jìn)展,，二線治療中再含5-FU是否有用？ 如果在一個(gè)方案的治療過程中或治療后短期內(nèi)后出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展,，往往提示腫瘤對這個(gè)方案中的藥物均產(chǎn)生了耐藥,，因此，后續(xù)方案最好選擇其他藥物,。但回顧晚期大腸癌化療的臨床研究和實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn),，一線FOLFOX方案或FOLFIRI方案失敗后，二線治療時(shí)往往繼續(xù)保留氟脲嘧啶,。這樣做有哪些科學(xué)依據(jù),？ 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 首先，臨床前研究結(jié)果表明,，氟脲嘧啶與奧沙利鉑和伊立替康之間對大腸癌細(xì)胞有協(xié)同抗腫瘤作用,。奧沙利鉑能減少5-FU分解成雙氫氟脲嘧啶，降低細(xì)胞內(nèi)TS酶的活性,，因而可增強(qiáng)5-FU的抗腫瘤活性,。氟脲嘧啶與伊立替康之間的協(xié)同抗腫瘤作用受兩者給藥時(shí)序的影響，先予5-FU后給伊立替康,，兩者的協(xié)同作用最強(qiáng),。 其次，臨床研究中,，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶,。但對于一線奧沙利鉑 5-FU方案失敗后，二線應(yīng)用伊立替康時(shí)是否應(yīng)繼續(xù)保留5-FU卻缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持,。 Rothenberg 等的研究入組463例一線IFL方案（伊立替康 5-FU/LV）失敗的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,，隨機(jī)分組接受FOLFOX方案，奧沙利鉑單藥或de Gramont方案（5-FU/LV，持續(xù)靜脈輸注,，雙周重復(fù)）治療,。結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFOX方案組的客觀有效率顯著高于其他兩組,，分別為9.9%,、1.3%和0%，TTP分別為4.6個(gè)月,、1.5個(gè)月和2.7個(gè)月,。Kemeny等的研究入組了214例序貫接受氟脲嘧啶和伊立替康均失敗的晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組給予FOLFOX4方案或持續(xù)靜脈輸注5-FU/LV方案治療,，兩組客觀有效率分別為13%和2%,，TTP分別為4.8個(gè)月和2.4個(gè)月。這兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明,，對伊立替康和5-FU治療均失敗的結(jié)直腸癌患者,，繼續(xù)保留氟脲嘧啶并與奧沙利鉑聯(lián)合可發(fā)揮兩者的協(xié)同抗腫瘤作用，獲得“1 1>2”的效果,。 V308隨機(jī)試驗(yàn)的其中一組患者在FOLFIRI方案治療失敗后接受FOLFOX6方案治療（69例）,，結(jié)果顯示，ORR為4%,，PFS為2.5個(gè)月,。EPIC試驗(yàn)中含奧沙利鉑的化療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分組,，其中一組接受伊立替康單藥化療,，ORR為4.2%，PFS為2.6個(gè)月,。從這兩項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中的部分結(jié)果進(jìn)行間接比較的結(jié)果顯示,，在含奧沙利鉑的化療失敗后，二線治療時(shí)伊立替康單藥與伊立替康 5-FU的療效似乎無顯著差異,。 結(jié)論 臨床研究中,，一些隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果支持在伊立替康聯(lián)合氟脲嘧啶的方案失敗后二線化療方案中繼續(xù)保留氟脲嘧啶。但迄今尚無隨機(jī)對照試驗(yàn)直接比較一線奧沙利鉑 氟脲嘧啶方案失敗后,，二線應(yīng)用伊立替康時(shí)繼續(xù)保留氟脲嘧啶是否增加療效,。 4 如何操作晚期大腸癌化療“Stop and Go”策略？ “STOP and GO”（“打打停?！保┮呀?jīng)成為晚期大腸癌化療的標(biāo)準(zhǔn)治療策略,。與連續(xù)治療相比，采用這種策略可以在不犧牲療效的前提下,，更好地控制奧沙利鉑帶來的與累積劑量相關(guān)的神經(jīng)毒性,、減少其他不良反應(yīng),，并減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。在臨床實(shí)際操作中,，多少周期后“STOP”,？“STOP”多長時(shí)間？采用何種方案“GO”,？原方案還是更改方案,？這些都是臨床工作者必須思考的問題。OPTIMOX1/OPTIMOX2和GISCAD的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和結(jié)果給我們提供了一些有益的啟示,。 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 在OPTIMOX1試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中,，研究組FOLFOX7方案化療6個(gè)周期，然后改5-FU/LV（雙周方案）維持12個(gè)周期,，再繼續(xù)用FOLFOX7方案6個(gè)周期。但實(shí)際上只有40.1%的患者按照方案要求重新使用了奧沙利鉑,。未能重新使用FOLFOX7方案的原因包括：化療毒性未恢復(fù)（18.4%）,，神經(jīng)毒性未恢復(fù)至≤1級（11%）；腫瘤進(jìn)展（18.5%）,；無特殊原因（17.5%）,，這些患者中大多數(shù)改用含伊立替康的方案繼續(xù)治療，這體現(xiàn)了研究中心臨床醫(yī)生的用藥習(xí)慣以及對維持治療后重新使用奧沙利鉑的療效缺乏信心,。而回顧性分析表明,，不同研究中心患者的生存時(shí)間與該中心重新使用奧沙利鉑的比例呈正相關(guān)。與重新使用奧沙利鉑比例為0的中心相比,，如果一個(gè)中心50%以上的患者重新使用奧沙利鉑,，那么該中心患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)下降35%。 OPITMOX1試驗(yàn)的結(jié)果給我們以下提示：“STOP”后在合適的時(shí)候重新使用奧沙利鉑可能進(jìn)一步延長患者的生存時(shí)間,；“STOP”前應(yīng)盡量避免產(chǎn)生嚴(yán)重的外周神經(jīng)毒性,，以免患者因神經(jīng)毒性不能及時(shí)恢復(fù)而影響“GO”的啟動?；谶@一點(diǎn)考慮,，由于FOLFOX7方案中奧沙利鉑的劑量為130 mg/m2，6周期即已達(dá)到了奧沙利鉑的最大耐受劑量（MTD）,，神經(jīng)毒性發(fā)生率高,。因此，采用奧沙利鉑劑量更低的FOLFOX4方案或改良的FOLFOX6方案更為合適,。 OPTIMOX2試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步提示,，在維持治療進(jìn)展后重新使用奧沙利鉑有效，患者又可再次獲得一定時(shí)間的PFS,，而不必急于改用二線方案,。OPTIMOX2試驗(yàn)的設(shè)計(jì)中，A組FOLFOX7方案 6個(gè)周期后改5-FU/LV方案維持（99例），直至腫瘤進(jìn)展至基線水平,，再重新使用FOLFOX6方案,；B組則在6周期后完全停用化療，進(jìn)展至基線水平后重新使用FOLFOX7方案（103例）,。結(jié)果顯示,，A組的中位PFS（9個(gè)月vs. 7個(gè)月，P=0.01）和中位生存期（26個(gè)月vs. 19個(gè)月）均優(yōu)于B組,。而兩組在腫瘤進(jìn)展至基線水平后重新使用奧沙利鉑化療患者的客觀有效率分別為21%和25%,。與OPTIMOX1試驗(yàn)不同的是， OPTIMOX2試驗(yàn)中患者在腫瘤進(jìn)展至基線水平后才重新開始奧沙利鉑治療,。 而對于FOLFIRI方案應(yīng)如何采取“STOP and GO”策略,？2006年ASCO會議上意大利學(xué)者報(bào)告的GISCAD研究給出了提示。該研究比較了FOLFIRI方案間斷應(yīng)用（化療2個(gè)月,，休2個(gè)月）與持續(xù)應(yīng)用的療效和耐受性,。研究共入組336例患者。結(jié)果顯示,，兩組的客觀有效率分別為29%和35%,，PFS為8.8個(gè)月和7.3個(gè)月，OS為16.9個(gè)月和17.6個(gè)月,。兩組Ⅲ/Ⅳ度腹瀉和中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率無顯著差異,。 結(jié)論 結(jié)合上述研究結(jié)果以及實(shí)際臨床經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用FOLFOX4方案在決定“STOP”時(shí)可以參考以下兩點(diǎn)：（1）腫瘤不再繼續(xù)縮??；（2）在出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)毒性之前停藥。按FOLFOX4方案計(jì)算一般為6~9個(gè)周期,。維持治療可至腫瘤進(jìn)展,，甚至進(jìn)展至基線水平后再考慮“GO”?！癎O”時(shí)不必急于更改方案,，可以重新使用奧沙利鉑以再次獲得無進(jìn)展生存。對于FOLFIRI方案可以采用完全“STOP”,，然后再“GO”的治療策略,，這對減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和提高生活質(zhì)量大有裨益。 5 可手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移患者新輔助化療幾個(gè)周期比較合適,？ 大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療可分為兩類：無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移,，術(shù)前新輔助化療可使10%~20%的患者轉(zhuǎn)化為可手術(shù)切除；對于可手術(shù)切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移,，術(shù)前新輔助化療可使3年無復(fù)發(fā)生存率提高9.2%,。 循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 研究表明,，術(shù)前新輔助化療療程越長，術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率越高,。Karoui等報(bào)告,，術(shù)前輔助化療周期數(shù)超過6個(gè)的患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為54%，而<6個(gè)周期的患者發(fā)生率為19%,。Aloia 等的研究發(fā)現(xiàn),，術(shù)前化療周期數(shù)超過12個(gè)周期的患者術(shù)后住院時(shí)間延長。 新輔助化療可引起嚴(yán)重的肝損害,。奧沙利鉑主要引起肝竇狀隙擴(kuò)張,。Nakano等的研究表明，與化療周期數(shù)<6個(gè)的患者相比,，術(shù)前奧沙利鉑雙周方案化療周期數(shù)≥6個(gè)的患者發(fā)生竇狀隙擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加（RR=3.19）,。而有肝竇狀隙擴(kuò)張的患者術(shù)后Ⅲ/Ⅳ度并發(fā)癥的發(fā)生率顯著高于無擴(kuò)張者（40% vs. 6.3%，P=0.026）,，且住院時(shí)間延長（17.0±1.8 vs. 10.9 ±0.9天,，P=0.006）。伊立替康可引起脂肪性肝炎,。Jean-Nicolas等的研究中，發(fā)生脂肪性肝炎的患者術(shù)后出現(xiàn)肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加,，術(shù)后90天內(nèi)的死亡率可高達(dá)14.7%,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無脂肪性肝炎的1.6%。因此,，一般建議大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前新輔助化療周期數(shù)不超過6個(gè)（雙周方案）,，時(shí)間不超過3個(gè)月。 需要強(qiáng)調(diào)的是,，大腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)前化療的目的不是追求完全緩解（CR）,，而是在縮小腫瘤提高切除率的前提下，盡可能保證所有病灶的完全可切除性,。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移全身化療的CR率很低,，一般不超過5%，但一些患者可出現(xiàn)部分肝轉(zhuǎn)移灶的消失,。Benoist等的研究表明,，臨床影像學(xué)檢查完全消失的肝轉(zhuǎn)移灶病例中，只有17%獲得病理CR,，30.3%在術(shù)中可見肉眼殘存,，因CR后無法定位切除的病灶中，1年內(nèi)73%的患者原位復(fù)發(fā),。 研究提示,，為了達(dá)到根治的目的,，對于每一個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶均應(yīng)盡可能爭取手術(shù)切除。而對于化療后達(dá)CR的病灶,，術(shù)中往往很難定位以致于無法手術(shù)切除,，患者也可能因此失去根治機(jī)會。因此,，對于原本可手術(shù)切除大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的新輔助化療,，不應(yīng)拘泥于化療的周期數(shù)，化療中應(yīng)及時(shí)評估,，根據(jù)病灶的縮小情況確定合適的手術(shù)時(shí)機(jī),，切忌使原本可切除的病灶最終變成無法手術(shù)切除。而對于無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移的全身化療,，一旦達(dá)到了可手術(shù)切除的目的,，應(yīng)盡早手術(shù)。 結(jié)論 術(shù)前新輔助化療究竟做多少個(gè)周期合適,，應(yīng)根據(jù)患者的狀況,、化療后病灶的縮小程度、化療藥物對肝臟的損害以及化療對術(shù)后并發(fā)癥的影響來決定,。 |
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