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作者：Qiaoqiao 近日,，國內(nèi)首款CDK4/6抑制劑哌柏西利（中文商品名愛博新,，英文名Ibrance）獲CFDA批準(zhǔn)上市，適應(yīng)癥為：激素受體（HR）陽性,、人表皮生長因子受體（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,；與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用，作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療,。
CDK4/6是細(xì)胞周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,，能夠觸發(fā)細(xì)胞周期從生長期（G1期）向DNA復(fù)制期（S1期）轉(zhuǎn)變。而在雌激素受體陽性（ER ）乳腺癌中,，CDK4/6的過度活躍非常頻繁,，因此CDK4/6就可作為ER信號的關(guān)鍵下游靶標(biāo)而發(fā)揮作用。
近年來隨著研究范圍的不斷拓展,，分子靶向藥物能在標(biāo)準(zhǔn)的化療基礎(chǔ)上或者在化療后進(jìn)一步的提高療效,，因此越來越受到重視,，患者可以根據(jù)不同的分類找到對應(yīng)的靶點(diǎn)和靶向藥物，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療,。
那么乳腺癌的靶向藥都有哪些,？又該如何選擇呢？通過搜集相關(guān)資料,，轉(zhuǎn)網(wǎng)整理了經(jīng)FDA批準(zhǔn)的乳腺癌靶向藥共計(jì)16種,，其中已在國內(nèi)上市的有11種。
Her-2靶向藥  1,、曲妥珠單抗（TrastuZumab,，Herceptin，赫賽?。?/strong> 適應(yīng)癥：HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 目前,，標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案是：輔助曲妥珠單抗1年，常用方案是：AC-TH(AC序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗)或TCH（多西紫杉醇加卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗）,。 2,、帕妥珠單抗，pertuzumab (Perjeta)（賀疾妥） 適應(yīng)癥：HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 是第一個(gè)被稱作“HER二聚化抑制劑”的單克隆抗體,。通過結(jié)合HER2,，阻滯了HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長,。 3,、ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla) 適應(yīng)癥：晚期乳腺癌。 是一種嵌合藥物,，是單克隆抗體藥物trastuzumab 和 小分子抑制劑emtansine 連接在一起合成的新型藥品,。不過該藥十分昂貴，現(xiàn)已暫停使用,。 4,、拉帕替尼，lapatinib (Tykerb)（泰立沙） 適用于ErbB-2過度表達(dá)的,既往接受過包括蒽環(huán)類,紫杉醇,曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌. 5,、來那替尼（neratinib,，Nerlynx） 適應(yīng)癥：HER2陽性早期乳腺癌 一種靶向HER2的酪氨酸激酶抑制劑，首個(gè)經(jīng)FDA批準(zhǔn)的“強(qiáng)化輔助治療”用藥,，用于已接受過曲妥珠單抗(赫賽汀)輔助治療的HER2陽性早期乳腺癌患者,。不過該藥副作用為腹瀉，建議患者在接受來那替尼治療前56天應(yīng)開始給予洛哌丁胺治療,，以預(yù)防或減緩腹瀉,。
CDK4/6抑制劑 此類藥物主要通過選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（CDK4/6），恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖,。 1,、帕博西尼palbociclib (Ibrance)（愛博新） 適應(yīng)癥：晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌 即上文所說的新上市藥物，適用于激素受體（HR）陽性,、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌,，應(yīng)與芳香化酶抑制劑聯(lián)合使用作為絕經(jīng)后女性患者的初始內(nèi)分泌治療。聯(lián)合其他抗癌治療如內(nèi)分泌治療,、化療,、靶向治療，可能會(huì)對各種癌癥有效,，例如黑色素瘤和食管癌患者中CDK4數(shù)量極高,。 2、Kisqali（ribociclib,，前稱LEE011）（瑞博西尼） 適應(yīng)癥：晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2017年被美國FDA批準(zhǔn)與芳香酶抑制劑聯(lián)用治療晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌,。它是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的抑制劑，可以抑制腫瘤細(xì)胞中 細(xì)胞周期蛋白D1,，CDK4/6的活性,，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖。 3,、abemaciclib（VERZENIO?,，禮來）（暫無統(tǒng)一中文翻譯，部分學(xué)者翻譯為：?，斘髁郑?/strong> 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌 2017年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市,，獲批與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用于絕經(jīng)后激素受體（HR）陽性HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。
PARP抑制劑 奧拉帕尼（olaparib） 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌 早前用于治療卵巢癌,，先被FDA批準(zhǔn)用于確診或懷疑BRCA突變的患者,；伴有人類表皮生長因子受體2（HER2）陰性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；前期在新輔助治療,，輔助治療或轉(zhuǎn)移癌治療方案中使用過化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。 PI3K/AKT/mTor通路抑制劑 依維莫司（Afinitor）（飛尼妥） 適應(yīng)癥：晚期乳腺癌 于2012年被FDA批準(zhǔn)與依西美坦Exemestane聯(lián)合治療激素受體陽性,，HER2基因陰性晚期乳腺癌患者,。攜帶mTOR陽性以及激素受體陽性，HER2基因陰性的乳腺癌患者可以考慮依維莫司,。
ER靶向藥 1,、他莫昔芬Nolvadex(Tamoxifen Tablets)（諾瓦得士） 適應(yīng)癥：晚期乳腺癌和卵巢癌 是一種雌二醇競爭性拮抗劑，能與乳腺細(xì)胞的雌激素受體結(jié)合,，不刺激轉(zhuǎn)錄或作用微弱,，適用于雌性激素受體ER陰性或者陽性的乳腺癌患者（早期和晚期），也適用于男性乳腺癌患者，同時(shí)還可以用來作為乳腺癌高危人群（如BRCA基因突變）的預(yù)防,，另外,，年齡較大、皮膚,、淋巴結(jié)和軟組織轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者也推薦使用,。
2、托瑞米芬ToremifeneCitrateTablets（法樂通） 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌 可以產(chǎn)生抗雌激素作用,，治療絕經(jīng)期女性乳腺癌與雌激素依賴性腫瘤或未知腫瘤,。
3、氟維司群FulvestrantInjection（芙仕得） 適應(yīng)癥：激素受體陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌 一種選擇性雌激素受體降解劑,，可通過誘導(dǎo)雌激素受體降解而阻斷雌激素受體功能,。與palbociclib聯(lián)用，治療激素受體陽性,，HER2基因陰性的晚期乳腺癌,。注意：有腎衰竭或者懷孕的女性患者，請勿使用此藥,。
芳香化酶抑制劑 由于絕經(jīng)后婦女體內(nèi)的雌激素主要依賴于芳香化酶將腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素,，來曲唑?yàn)榉枷慊敢种苿ㄟ^抑制芳香化酶的合成,，從而減少了雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,，降低了體內(nèi)雌激素的水平。所以對激素依賴性乳腺癌有一定的治療作用,。 1,、阿那曲唑anastrozole（瑞寧得） 適應(yīng)癥：絕經(jīng)后晚期乳腺癌 可降低血漿雌激素水平，產(chǎn)生抑制乳腺腫瘤生長的作用,，適用于經(jīng)他莫昔芬及其它抗雌激素療法仍不能控制的絕經(jīng)后婦女的晚期乳腺癌,。對雌激素受體陰性的病人，若其對他莫昔芬呈現(xiàn)陽性的臨床反應(yīng),，可考慮使用阿那曲唑,。
2、依西美坦Aromasin (Exemestane Tablets)（阿諾斯） 適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌及早期乳腺癌輔助治療 適用于他莫昔芬治療后病情進(jìn)展的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者,。
3,、來曲唑（弗隆） 適用于絕經(jīng)后晚期乳腺癌（雌激素受體,、孕激素受體陽性者或受體狀況不明者）,；抗雌激素治療失敗后的二線治療；局部晚期或擴(kuò)散的絕經(jīng)后乳腺癌的一線治療,；接受過他莫昔芬標(biāo)準(zhǔn)輔助療法5年的絕經(jīng)后乳腺癌患者的延伸性輔助治療以及激素陽性的乳腺癌早期患者的術(shù)后輔助治療,。 具體靶向藥情況見下表： 乳腺癌靶向藥一覽表 靶向藥 靶點(diǎn) 美國上市 國內(nèi)上市 他莫昔芬Nolvadex ER 1991 是 阿那曲唑anastrozole 芳香酶 1995 是 依西美坦Aromasin 芳香酶 1997 是 曲妥珠單抗TrastuZumab Her2(Neu,ErbB2) 1998 是 氟維司群FulvestrantInjection ER 2002 是 來曲唑（Femara) 芳香酶 2005 是 托瑞米芬(Fareston) ER 2005 是 拉帕替尼lapatinib Her2(Neu,ErbB2) 2007 是 依維莫司 Afinitor mTor 2009 是 哌柏西利palbociclib CDK4/6 2015 是 帕妥珠單抗pertuzumab Her2(Neu,ErbB2) 2012 是 ado-trastuzumab emtansine(T-DM1) Her2(Neu,ErbB2) 2013 — ?，斘髁謅bemaciclib CDK4/6 2017 — 來那替尼 neratinib EGFR/HER2 2017 — 瑞博西尼ribociclib CDK4/6 2017 — 奧拉帕尼（olaparib） PARP 2018 — 從上表可以看出，乳腺癌靶向藥大部分已于國內(nèi)上市,，只有少部分還未上市,，不過據(jù)最新消息稱： 今年1月，羅氏公司已經(jīng)向CFDA提交了帕妥珠單抗的上市申請,，并且已經(jīng)獲得CFDA優(yōu)先審批的資格,，有望在2018年底獲批。 據(jù)國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《關(guān)于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》,，Olaparib已被納入48個(gè)境外已上市臨床急需新藥名單,。 隨著新藥政策的越來越給力，相信今后國內(nèi)患者都能夠及時(shí)用到每一種新藥,。 |
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