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該文章來自NEJM期刊薈萃（NEJM Journal Watch）
The 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium 2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì) 評(píng)論作者：William J. Gradishar, MD 最新研究的要點(diǎn)。 2021年圣安東尼奧乳腺癌研討會(huì)（SABCS；12月7～10日）演講者報(bào)道了乳腺癌研究的最新發(fā)現(xiàn),?！?em>NEJM期刊薈萃：腫瘤學(xué)和血液學(xué)》（NEJM Journal Watch Oncology and Hematology）主編William Gradishar博士總結(jié)并分析了部分關(guān)鍵研究。摘要可在SABCS網(wǎng)站或點(diǎn)擊下面的鏈接閱讀,。新型口服SERD改善內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的結(jié)局根據(jù)工業(yè)界資助的3期EMERALD試驗(yàn)（摘要GS2-02）結(jié)果,，在內(nèi)分泌治療后疾病進(jìn)展的雌激素受體陽性、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中,，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，elacestrant單藥治療可將死亡和疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)降低30%。elacestrant是在研的口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）,。此項(xiàng)國際性開放標(biāo)簽試驗(yàn)納入了477例接受一線或二線內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療,，以及最多一線化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的絕經(jīng)后患者。研究者將患者隨機(jī)分配接受elacestrant（每日400 mg）或標(biāo)準(zhǔn)治療（氟維司群或芳香化酶抑制劑）,。12個(gè)月時(shí),，在所有患者（22% vs. 9%）和ESR1突變患者（27% vs. 8%）中，elacestrant組中經(jīng)過盲法獨(dú)立審核的無進(jìn)展生存率（PFS）均顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組,。elacestrant組的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較高（不良事件多為1～2級(jí)惡心,、嘔吐和疲勞）（25% vs. 9%）。本試驗(yàn)未發(fā)生與治療相關(guān)的死亡,。作者得出結(jié)論,，對(duì)于該患者人群，“elacestrant有望成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療”,。由本刊撰稿人Cara Adler, MS總結(jié)評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR 口服SERD令人激動(dòng),，這是我們20年來首次研發(fā)出的新內(nèi)分泌藥物。此類藥物似乎對(duì)既往接受內(nèi)分泌治療后發(fā)生ESR突變的患者有抗癌活性,?？诜ERD可能會(huì)與CDK4/6抑制劑聯(lián)合用藥，目標(biāo)是與現(xiàn)有內(nèi)分泌療法相比,，進(jìn)一步延長PFS,。在關(guān)于口服SERD的幾項(xiàng)大規(guī)模試驗(yàn)中，EMERALD試驗(yàn)帥先發(fā)布了結(jié)果,。 二甲雙胍輔助治療未改善早期ER/PgR陽性或ER/PgR陰性乳腺癌的結(jié)局根據(jù)國際性3期MA.32試驗(yàn)（摘要GS1-08）的結(jié)果,，對(duì)于雌激素受體和（或）孕激素受體（ER/PgR）陽性或ER/PgR陰性早期乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用二甲雙胍未帶來生存優(yōu)勢(shì),。約3,650例年齡＜75歲,、無糖尿病且在確診后12個(gè)月內(nèi)的患者被隨機(jī)分配接受5年口服二甲雙胍（每日兩次，每次850 mg）或安慰劑治療,。大多數(shù)患者還接受了放療,、化療或激素靶向治療,。患者的中位隨訪期為96個(gè)月,。在對(duì)ER/PgR陽性和ER/PgR陰性乳腺癌患者進(jìn)行的主要分析中,，二甲雙胍組和安慰劑組的無侵襲性疾病生存期無顯著差異。兩組的其他結(jié)局（包括總生存期,、無乳腺癌間期,、無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存期和乳腺癌特異性生存期）也無差異。二甲雙胍組和安慰劑組的3級(jí)或更高級(jí)別毒性發(fā)生率相似（21.7%和18.7%）,。一項(xiàng)探索性分析提示,，表達(dá)ATM相關(guān)rs11212617單核苷酸多態(tài)性C等位基因的HER2陽性乳腺癌患者接受二甲雙胍治療有生存獲益。作者得出結(jié)論,，二甲雙胍輔助治療未改善ER/PgR陽性或ER/PgR陰性乳腺癌患者的結(jié)局,。由本刊撰稿人Cara Adler, MS總結(jié)評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR 盡管臨床前和臨床數(shù)據(jù)提示二甲雙胍有可能影響對(duì)乳腺癌有重要意義的信號(hào)通路，但此項(xiàng)臨床試驗(yàn)的結(jié)果為陰性,。這并不是說二甲雙胍對(duì)乳腺癌患者沒用,。它可用作降糖藥，還可減輕某些癌癥療法（例如alpelisib）的副作用,。臨床研究的陰性結(jié)果有時(shí)與陽性結(jié)果同樣有意義,，因?yàn)殛幮越Y(jié)果向臨床醫(yī)師證明應(yīng)避免使用某些無益的藥物。 詳細(xì)闡明輔助化療對(duì)絕經(jīng)前乳腺癌患者的益處根據(jù)SWOG S1007 RxPONDER研究（摘要GS2-07）的隨訪和子分析結(jié)果,，在激素受體陽性,、HER2陰性、淋巴結(jié)陽性且復(fù)發(fā)評(píng)分≤25分的絕經(jīng)前乳腺癌患者中,，輔助化療與無侵襲性疾病生存率（iDFS）提高相關(guān),。請(qǐng)閱讀我們?cè)凇缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的本試驗(yàn)論文（NEJM JW Onc Hematol Dec 16 2021 and N Engl J Med 2021 Dec 16）。在最初研究中,，約5,000例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者被隨機(jī)分配接受內(nèi)分泌治療（ET）聯(lián)合化療或單純ET。中位5年隨訪時(shí),，絕經(jīng)前女性接受ET聯(lián)合化療后,，無侵襲性疾病生存率有5.2%的絕對(duì)獲益（ET+CT組94.2% vs. ET組89.0%）。絕經(jīng)后女性無獲益,。SABCS發(fā)布的最新數(shù)據(jù)涵蓋了中位6年隨訪,，結(jié)果表明在接受化療的絕經(jīng)前女性中，iDFS絕對(duì)獲益增加至5.9%,。絕經(jīng)前女性接受化療后,，無遠(yuǎn)處疾病生存率有3.3%的絕對(duì)獲益。接受化療的情況下,，在復(fù)發(fā)評(píng)分0～13分的絕經(jīng)前女性中,，無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期有2.3%的絕對(duì)改善，14～25分女性有2.8%的改善。在接受和未接受卵巢功能抑制的患者之間,，無侵襲性疾病生存率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,。評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR RxPONDER試驗(yàn)曾修改設(shè)計(jì)，將腋窩微轉(zhuǎn)移的患者排除,，但在修改設(shè)計(jì)之前,，206例發(fā)生腋窩微轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)前女性已被納入試驗(yàn)；探索性分析提示,，這些患者接受化療后,，5年iDFS有7.3%的絕對(duì)改善。此外,，單純內(nèi)分泌治療組近60%的患者和化學(xué)內(nèi)分泌治療組80%的患者在治療開始后24個(gè)月內(nèi)不再有規(guī)律月經(jīng),，且兩組的iDFS均有相關(guān)改善。根據(jù)這些數(shù)據(jù),，我們?nèi)詿o法確定最佳內(nèi)分泌治療聯(lián)合卵巢功能抑制可否取代化療,。 DATO-DXD對(duì)晚期三陰性乳腺癌表現(xiàn)出前景根據(jù)工業(yè)界資助的1期TROPION-PanTumor01研究（GS1-05）的最新初步結(jié)果，對(duì)于既往接受過治療的三陰性乳腺癌（TNBC）患者,，抗體藥物偶聯(lián)物datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）表現(xiàn)出“有前景的”抗腫瘤活性和“可控的”安全性,。此項(xiàng)分析包括43例接受標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者?；颊呓邮芰薉ato-DXd靜脈給藥,，劑量為每3周6 mg/kg，中位持續(xù)時(shí)間為2.8個(gè)月,。在中位3.9個(gè)月隨訪時(shí),，根據(jù)盲法獨(dú)立集中審核的結(jié)果，38例可評(píng)價(jià)患者中有15例（39%）達(dá)到客觀緩解,；全部是部分緩解,。疾病控制率為84%。35%的患者發(fā)生了3級(jí)和更高級(jí)別的治療相關(guān)不良事件,，最常見的是口炎,、疲勞和嘔吐，5例患者發(fā)生了嚴(yán)重不良事件,。試驗(yàn)中未發(fā)生與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺病,、3級(jí)和更高級(jí)別腹瀉以及死亡。不良事件導(dǎo)致9例患者降低劑量,，3例患者中斷用藥,。由本刊撰稿人Cara Adler, MS總結(jié)評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR Dato-DXd是又一種對(duì)TNBC有抗腫瘤活性的抗體藥物偶聯(lián)物。僅僅三四年前,，轉(zhuǎn)移性TNBC患者可選擇的治療方案還只有化療,，而現(xiàn)在可改善患者結(jié)局的治療方案已越來越多,。未來面臨的挑戰(zhàn)是免疫治療、PARP抑制劑,、抗體藥物偶聯(lián)物（例如sacituzumab govitecan和Dato-DXd）以及標(biāo)準(zhǔn)化療的最佳排序方式,。 ER突變患者早期從芳香化酶抑制劑轉(zhuǎn)為氟維司群可延長無進(jìn)展生存期根據(jù)工業(yè)界資助的一項(xiàng)3期試驗(yàn)（摘要GS3-05）的結(jié)果，對(duì)于在芳香化酶抑制劑（AI）聯(lián)合哌柏西利一線治療期間,，雌激素受體基因出現(xiàn)耐藥相關(guān)突變的雌激素受體α陽性,、HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，轉(zhuǎn)為氟維司群聯(lián)合哌柏西利治療可使無進(jìn)展生存期翻倍,。在PADA-1試驗(yàn)中,，超過1,000例患者接受了AI-哌柏西利一線治療，并接受了每2個(gè)月一次的ESR1突變篩查,。約170例出現(xiàn)ESR1突變且未發(fā)生疾病進(jìn)展的患者被隨機(jī)分組,，一組繼續(xù)接受AI-哌柏西利治療，另外一組轉(zhuǎn)為氟維司群-哌柏西利治療,。在中位26個(gè)月隨訪期間,，轉(zhuǎn)為氟維司群-哌柏西利的患者的中位無進(jìn)展生存期為11.9個(gè)月，而繼續(xù)接受AI-哌柏西利治療的患者的中位無進(jìn)展生存期為5.7個(gè)月,。繼續(xù)接受AI-哌柏西利治療期間發(fā)生疾病進(jìn)展的患者可跨組接受氟維司群-哌柏西利治療,。在這一人群中，中位15個(gè)月隨訪期間的中位無進(jìn)展生存期只有3.5個(gè)月,，這表明接受AI-哌柏西利治療的患者在疾病進(jìn)展后接受氟維司群治療的獲益有限,。評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR PADA-1研究引人關(guān)注，因?yàn)樗崾九R床醫(yī)師可通過某些工具盡早識(shí)別出注定會(huì)早期復(fù)發(fā)的患者,。有待確定的是,，在臨床證據(jù)表明疾病進(jìn)展之前，基于分子標(biāo)志物的變化對(duì)全身性療法做出更改可否使患者結(jié)局發(fā)生有臨床意義的改變,。 帕博利珠單抗方案的益處在三陰性乳腺癌患者的各亞組中得到驗(yàn)證根據(jù)工業(yè)界資助的3期KEYNOTE-522研究（摘要GS1-01）的最新分析結(jié)果,，對(duì)于未經(jīng)過治療的非轉(zhuǎn)移性、三陰性乳腺癌患者,，帕博利珠單抗聯(lián)合化療新輔助治療和后續(xù)帕博利珠單抗輔助治療的益處見于多個(gè)亞組,。近1,200例患者被隨機(jī)分配接受帕博利珠單抗（每3周200 mg）或安慰劑治療，兩組均接受4個(gè)周期的紫杉醇+卡鉑治療,，并且之后接受4個(gè)周期的多柔比星或表柔比星+環(huán)磷酰胺治療。參與者隨后接受確定性手術(shù),，術(shù)后接受9個(gè)周期的帕博利珠單抗或安慰劑治療,。在主要分析中，在中位39個(gè)月隨訪期間,，帕博利珠單抗組的無事件生存率顯著提高（風(fēng)險(xiǎn)比,，0.63）,。如今，上述益處在以不同方式定義無事件生存期的子分析中得到驗(yàn)證,，也在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的女性（風(fēng)險(xiǎn)比,，0.65）和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的女性（風(fēng)險(xiǎn)比，0.58）,，以及絕經(jīng)前女性（風(fēng)險(xiǎn)比,，0.62）和絕經(jīng)后女性（風(fēng)險(xiǎn)比，0.64）中得到驗(yàn)證,。益處也見于總體疾病各分期,、HER2各表達(dá)水平和乳酸脫氫酶各水平的患者，但并非全部達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性,。評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR 總體而言,，這些結(jié)果再次證實(shí)，帕博利珠單抗使這一轉(zhuǎn)移性TNBC患者人群以及特定TNBC患者亞組的無事件生存率提高,。在轉(zhuǎn)移性TNBC患者的治療中,，第一步應(yīng)該是確定其是否適合接受帕博利珠單抗（CPS＞10）治療。 黑種人是腋窩淋巴結(jié)清掃后發(fā)生淋巴水腫的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素根據(jù)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究（摘要GS4-01）結(jié)果,，無論其他危險(xiǎn)因素如何,，患乳腺癌并接受腋窩淋巴結(jié)清掃的黑種人女性發(fā)生淋巴水腫的可能性達(dá)到白種人女性的4倍。接受腋窩淋巴結(jié)清掃的約270例女性乳腺癌患者在基線時(shí)接受了手臂體積和體質(zhì)指數(shù)（BMI）評(píng)估,，并在術(shù)后接受了至少一次評(píng)估,。淋巴水腫的定義為手臂體積相對(duì)于基線變化≥10%。該隊(duì)列包括62%的白種人,、21%的黑種人,、11%的亞裔和6%的西班牙語裔女性。與其他人群相比,，黑種人女性年齡較大,，基線BMI較高，淋巴結(jié)陽性的可能性較高,。18個(gè)月時(shí),，黑種人的淋巴水腫發(fā)生率為31%，西班牙語裔為20%,，白種人為12%,，亞裔為11%。在多變量分析中,，黑種人是淋巴水腫的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素,，與白種人女性之間的比值比為4.4。其他獨(dú)立預(yù)測(cè)因素包括新輔助治療,、年齡較大,、清掃的淋巴結(jié)數(shù)量較多以及距離手術(shù)已過去較長時(shí)間,。黑種人女性發(fā)生的淋巴水腫也較為嚴(yán)重。由本刊編輯Cara Adler, MS總結(jié)評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR 患者的長期生活質(zhì)量因各種臨床和人口統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)不同而異,。淋巴水腫是患者擔(dān)心的副作用之一,，并且常被忽視。如今,，紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心的此項(xiàng)大規(guī)模登記系統(tǒng)研究的數(shù)據(jù)表明,，與白種人患者相比，黑種人患者發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升,，西班牙語裔患者發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)也呈上升趨勢(shì),。此外，接受新輔助治療的患者發(fā)生淋巴水腫的風(fēng)險(xiǎn)似乎增加了數(shù)倍,。醫(yī)師應(yīng)該為患者提供相關(guān)咨詢,，向其說明淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)增加的情況和減輕其嚴(yán)重程度的措施。 對(duì)于HR陽性早期乳腺癌,，依西美坦與他莫昔芬相比帶來持久生存獲益根據(jù)對(duì)TEXT和SOFT試驗(yàn)（GS2-05）中約4,700名參與者的最新分析,，對(duì)于激素受體陽性的絕經(jīng)前早期乳腺癌患者，12年時(shí),，依西美坦+卵巢功能抑制（OFS）輔助治療的療效優(yōu)于他莫昔芬+OFS,。在TEXT試驗(yàn)中，患者在術(shù)后12周內(nèi)被隨機(jī)分組,，兩組分別接受5年依西美坦+OFS或他莫昔芬+OFS治療,；化療為可選方案。在SOFT試驗(yàn)中,，患者在術(shù)后12周內(nèi)或化療完成后8個(gè)月內(nèi)被隨機(jī)分組,，分組方式與TEXT試驗(yàn)相似。經(jīng)過中位9年隨訪,，依西美坦+OFS組的無病生存率和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期均優(yōu)于他莫昔芬+OFS組,。在最新分析中，依西美坦組的12年無病生存率仍高于他莫昔芬組（80.5% vs. 75.9%）,。次要結(jié)局（包括12年無浸潤性乳腺癌間期和無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期）也是依西美坦組優(yōu)于他莫昔芬組,。兩組的總生存率均較高，且無顯著差異（分別為90.1%和89.1%）,。依西美坦+OFS的益處在HER2陰性乳腺癌患者和有高危疾病特征的患者中更為一致,。評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR 對(duì)于有高危特征的患者，尤其是有必要接受輔助化療的患者,，芳香化酶抑制劑聯(lián)合OFS的最佳內(nèi)分泌治療可使患者結(jié)局出現(xiàn)有臨床意義的改善,。由于預(yù)計(jì)患者仍有可能出現(xiàn)后期復(fù)發(fā)，因此這些患者將再接受5年隨訪。此外,，臨床醫(yī)師需要與患者討論與OFS相關(guān)的潛在毒性，包括更年期癥狀和骨折風(fēng)險(xiǎn),。 對(duì)于接受卵巢抑制的某些絕經(jīng)前乳腺癌患者,，芳香化酶抑制劑的益處超過他莫昔芬。一項(xiàng)薈萃分析顯示（摘要GS2-04）,，在絕經(jīng)前的早期雌激素受體陽性乳腺癌患者中,，與卵巢抑制聯(lián)合使用時(shí)，芳香化酶抑制劑（AI）可以比他莫昔芬更有效地降低乳腺癌復(fù)發(fā)率,，但無法更有效地降低死亡率,。研究者分析了4項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的患者數(shù)據(jù)，這些試驗(yàn)包括約7,000例接受3或5年卵巢抑制/消融術(shù)以及AI或他莫昔芬治療的女性患者,?；颊呓邮芰思s8～10年隨訪。在匯總分析中,，AI組和他莫昔芬組的乳腺癌死亡率無差異,。AI組的年復(fù)發(fā)率顯著較低（相對(duì)危險(xiǎn)度，0.79）,，AI組中5年復(fù)發(fā)的絕對(duì)危險(xiǎn)度為6.9%,，而他莫昔芬組為10.1%。AI組的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)也較低（危險(xiǎn)比,，0.83）,。AI組在復(fù)發(fā)方面的獲益在前4年最為顯著，之后趨平或消失,。復(fù)發(fā)率降低情況與年齡,、體質(zhì)指數(shù)、腫瘤大小,、腫瘤分級(jí),、組織學(xué)亞型和化療均無關(guān)。AI組的骨折發(fā)生率較高（5.0% vs. 3.8%）,。在N4+乳腺癌患者中,，AI未顯示出超過他莫昔芬的益處，作者稱這一結(jié)果“令人驚訝”,，因?yàn)榕c絕經(jīng)后女性的結(jié)果相反,。由本刊撰稿人Cara Adler, MS總結(jié)無論轉(zhuǎn)移灶部位或數(shù)量如何，瑞博西利+來曲唑均可提高HR陽性/HER2陰性晚期乳腺癌患者的生存率根據(jù)一項(xiàng)工業(yè)界資助的3期試驗(yàn)（摘要GS2-01）的探索性分析結(jié)果,，在絕經(jīng)后的激素受體（HR）陽性,、HER2陰性晚期乳腺癌患者中，無論轉(zhuǎn)移灶部位或數(shù)量如何,，瑞博西利+來曲唑一線治療均可帶來生存獲益,。在MONALEESA-2試驗(yàn)中,，HR陽性、HER2陰性,、局部區(qū)域復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌女性患者被隨機(jī)分配接受瑞博西利+來曲唑或安慰劑+來曲唑一線治療,。在之前發(fā)表的主要分析中，瑞博西利組的中位總生存期顯著超過安慰劑組（63.9個(gè)月 vs. 51.4個(gè)月）,。在對(duì)約670例參與者進(jìn)行的新的探索性分析中,，瑞博西利超過安慰劑的益處似乎在所有亞組中持續(xù)存在，包括基線時(shí)有或無單純骨轉(zhuǎn)移,、肝受累,、肝或肺受累或者≥3個(gè)轉(zhuǎn)移部位的患者。研究者認(rèn)為可以根據(jù)這些結(jié)果提出假設(shè),，因?yàn)榇隧?xiàng)分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)功效不足,。評(píng)論——DR. WILLIAM GRADISHAR CDK4/6抑制劑的用藥已經(jīng)明確，它們應(yīng)該作為轉(zhuǎn)移性乳腺癌的首選治療方案（聯(lián)合芳香化酶抑制劑或氟維司群）,。這一聯(lián)合治療方案可改善大多數(shù)患者的臨床結(jié)局,，該方案并非最佳選擇的患者應(yīng)該很少。
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