段建春醫(yī)生：大家好,！非常榮幸在這里和大家探討驅(qū)動基因突變型晚期NSCLC靶向治療耐藥后的治療策略,，我是來自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的段建春,，今天的訪談中我們還有幸邀請到了斯坦福大學(xué)腫瘤中心Heather A. Wakelee教授和中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張力教授，和我們一起分享TKI耐藥后他們的臨床處理經(jīng)驗,。我們知道患者在剛接受靶向治療,，如EGFR－TKI時效果都非常顯著，然而,，一段時間后,，會不可避免地出現(xiàn)耐藥。近幾年,，我們也做了很多研究和嘗試試圖克服TKI耐藥,。今天，我們首先想請Heather A. Wakelee教授為我們介紹一下在美國,，臨床醫(yī)生通常如何處理TKI耐藥的患者,？

Heather A. Wakelee教授： 對于EGFR突變型肺癌，過去10年間,，我們進(jìn)行了很多臨床試驗試圖延緩或預(yù)防患者耐藥,，但是非常失望，結(jié)果多數(shù)都是陰性的,。然而近期日本的隨機(jī),、II期臨床研究JO25567，結(jié)果顯示一線應(yīng)用厄洛替尼聯(lián)合貝伐單抗可以顯著延長患者的PFS,。在歐洲,，有一個類似的非隨機(jī)臨床研究正在探索這一治療策略,。在美國,，也有這樣的臨床試驗正在入組，不僅聯(lián)合貝伐單抗,，還可以聯(lián)合Necitumumab,，多項研究都在嘗試VEGF單抗聯(lián)合EGFR－TKI，雖然這一方案目前還不是標(biāo)準(zhǔn)方案,，但我想目前歐洲和美國的這些嘗試,，可以讓我們更多地了解這一治療策略是否確實有效。

目前在美國,，我們已經(jīng)有了三代EGFR－TKI Osimertinib（AZD9291）,，這一藥物的上市，使得EGFR-TKI耐藥患者能有更多的治療選擇,。對于T790M陽性的EGFR－TKI獲得性耐藥患者,，Osimertinib有效率可達(dá)60%，對于T790M陰性的EGFR－TKI耐藥患者,，Osimertinib同樣有療,，這些結(jié)果非常鼓舞人心,。此外還有很多新一代的TKI正在研發(fā)，我想這些藥物在全球其他地區(qū)也將很快上市,。

值得一提的是,，對于EGFR突變型晚期NSCLC患者，化療也同樣重要,，雖然我們現(xiàn)在不推薦患者一線使用化療,，但在一線TKI治療失敗后或更多線的治療中，化療必不可少?，F(xiàn)在,，我們對第三代EGFR-TKI的耐藥機(jī)制也有了一定研究，這將有助于今后更為有效的藥物研發(fā)和患者治療策略的選擇,。

對于ALK重排型晚期NSCLC患者,，更多新一代的ALK-TKI已經(jīng)上市。然而,，與EGFR獲得性耐藥機(jī)制不同（T790M突變約占獲得性耐藥的50%）,，我們在ALK-TKI耐藥患者中并未發(fā)現(xiàn)主要的耐藥突變。無論哪種耐藥類型,，當(dāng)?shù)谝淮鶤LK－TKI治療失敗后,，我們可以選擇第二代或第三代ALK抑制劑。

此外,，隨著對耐藥機(jī)制的了解,，我們看到了“靶向治療輪回”的現(xiàn)象，當(dāng)?shù)谝淮鶤LK-TKI克唑替尼治療耐藥后,，可以使用新一代ALK-TKI,，然而當(dāng)?shù)诙虻谌鶤LK-TKI治療耐藥后，我們又可以重新使用第一代的克唑替尼,。目前在美國,，已經(jīng)有三個ALK－TKI上市（Crizotinib，Ceritinib和Alectinib）,，同時還有很多新的TKI正處于研發(fā)階段?，F(xiàn)在，我們正在探索TKI之間如何排兵布陣以最大化患者療效獲益,，將來關(guān)于TKI耐藥后的處理將變得更為復(fù)雜,。

段建春醫(yī)生：謝謝Heather A. Wakelee教授的精彩回答，盡管目前已經(jīng)研發(fā)出很多新型TKI類藥物克服TKI耐藥,，但在中國,，很多新藥還未上市，接下來想請張力教授為我們介紹一下，在這種情況下針對TKI耐藥患者,，我們有哪些可用的治療手段,？

張力教授：其實關(guān)于TKI治療耐藥的患者，中國目前的治療策略與歐洲和美國是大致相近的,。對于EGFR突變型晚期NSCLC,，我們也有一些正在進(jìn)行的臨床試驗，如易瑞沙聯(lián)合貝伐單抗,，特羅凱聯(lián)合貝伐單抗,，這些治療方案可能可以延緩或預(yù)防EGFR－TKI的耐藥。對于T790M陽性的第一代EGFR－TKI獲得性耐藥患者,，實際上,，我們剛剛完成AZD9291臨床試驗的入組。此外,，我們還有國產(chǎn)第三代EGFR-TKI艾維替尼,，目前這一藥物的臨床試驗還在入組，所以,，如果患者經(jīng)第一代EGFR-TKI治療失敗,，并且是T790M陽性，可以加入這一臨床試驗,。因此,，對第一代EGFR－TKI耐藥的患者，我們不僅有AZD9291,，還有國產(chǎn)創(chuàng)新藥,。對于ALK重排型患者，也有新一代的抑制劑Alectinib正在進(jìn)行臨床試驗,。

此外,，我非常贊同Heather A. Wakelee教授剛剛談到的，對于驅(qū)動基因陽性的患者,，即便我們現(xiàn)在有了靶向治療,，化療仍然是這類患者治療過程中不可或缺的治療方式,。即便患者接受了三線的EGFR－TKI或二線的ALK－TKI治療,，仍然能從化療中獲益。在此,，我們提醒我的同行們,，對于驅(qū)動基因突變型患者，不要忽視了化療,。

段建春醫(yī)生：感謝張力教授非常貼切明了的回答,。剛剛兩位教授都提到了化療，我們也知道驅(qū)動基因突變型患者多數(shù)都是腺癌,，那么對這部分患者,，您們通常會推薦何種化療方案呢,？

Heather A. Wakelee教授：我接診的EGFR突變或ALK重排抑或其他驅(qū)動基因突變型的患者，絕大多數(shù)都是腺癌,，我通常會采用以培美曲塞為基礎(chǔ)的化療方案,。在美國，我們多數(shù)會選擇培美曲塞聯(lián)合卡鉑,，偶爾聯(lián)合順鉑,；4周期含鉑雙藥化療后，我們通常會推薦患者接受繼續(xù)維持治療,。有時候,，我們也會使用貝伐單抗，但這會造成患者很重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),，這一點與中國類似,。如果患者已經(jīng)使用過培美曲塞或紫杉醇，我們會選擇多西他賽,，也可以考慮使用多西他賽聯(lián)合貝伐單抗,，盡管我們不常用這種方案，但這也是一種治療選擇,。此外,，美國目前還上市了兩個免疫抑制劑，Nivolumab和pembrolizumab,，但對于驅(qū)動基因突變型患者,，免疫治療的療效稍低，因此在臨床實踐中,，驅(qū)動基因突變型患者的二三線治療中,，我通常不會推薦患者使用免疫治療，除非是在臨床試驗中,。

張力教授：這是一個非常好的問題,。在中國，培美曲塞已經(jīng)獲批了肺腺癌的適應(yīng)癥,，但目前全國各地區(qū)醫(yī)保情況不同,，有些地區(qū)培美曲塞納入醫(yī)保，那么對于EGFR突變的患者,，會在一線或二線治療中使用培美曲塞,；而對于培美曲塞沒有納入醫(yī)保的地區(qū)，醫(yī)生們通常會選擇吉西他濱/順鉑方案,。在中國,，病人一線通常不太愿意使用紫杉醇，主要是考慮副反應(yīng)。二線治療中多西他賽單藥仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案,。另外,，去年我國批準(zhǔn)貝伐單抗上市，貝伐單抗通常和紫杉醇/卡鉑聯(lián)合,，這一點與美國不大相同,。總的來說,，一線化療更多會采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑的治療方案,。對于免疫治療，我贊同您剛剛的觀點,，與驅(qū)動基因突變陰性的患者相比,，免疫治療在驅(qū)動基因突變型患者中的療效會稍差一些，因此我們目前正在進(jìn)行的相關(guān)臨床試驗不納入驅(qū)動基因突變型患者,。

段建春醫(yī)生：感謝兩位教授的回答,。如果驅(qū)動基因突變型患者在二線治療中接受化療，你們通常會推薦多少個周期,？

Heather A. Wakelee教授：對于接受化療的患者,，無論是驅(qū)動基因突變陽性抑或驅(qū)動基因突變陰性患者，目前在美國我們都會推薦維持治療,。因此,，在二線治療中，通常仍會推薦患者持續(xù)治療治療直至疾病進(jìn)展,，一線化療中也一樣,，誘導(dǎo)治療后繼續(xù)維持治療直至疾病進(jìn)展。如果選擇培美曲塞做繼續(xù)維持治療,，這是很容易做到的,，而且也相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)支持。另外,，盡管吉西他濱繼續(xù)維持治療的證據(jù)沒有那么強(qiáng),，我也會考慮用吉西他濱做繼續(xù)維持治療。而紫杉醇繼續(xù)維持治療可能比較難,，因為患者對紫杉醇的耐受會稍差,，相比而言可能會選擇白蛋白紫杉醇，其長期耐受性更好,。如果患者經(jīng)濟(jì)狀況可以,，我會推薦多西他賽繼續(xù)維持治療，通常我會選擇多西他賽每周方案,，毒副作用更小，患者能長期耐受。

張力教授：我同意Heather A. Wakelee教授的做法,，通?；颊呓邮?-6周期含鉑雙藥化療后，會推薦培美曲塞繼續(xù)維持治療,。盡管我們會面臨了醫(yī)保報銷的問題,。但目前我們有力比泰慈善贈藥項目，患者接受4周期力比泰治療后,，可免費獲得力比泰單藥做繼續(xù)維持治療,，直至疾病進(jìn)展。另外,，非常重要的一點,，也是我想提醒我的同行們需要注意的是，如果患者接受化療后,，腫瘤沒有縮小,，而是疾病穩(wěn)定（SD），我們該不該換藥,？我想作為專注肺癌的腫瘤科醫(yī)生,，我們要時刻謹(jǐn)記，如果患者接受化療后沒有進(jìn)展,，就說明患者已經(jīng)從化療中獲益了,，只有當(dāng)腫瘤真的進(jìn)展了，我們才能換藥,。

Heather A. Wakelee教授：我絕對贊同您的觀點,。我經(jīng)常會和我的患者說，如果您的腫瘤沒有增大,，就是非常好的消息,。有時候患者會因為腫瘤沒有縮小而沮喪，我會鼓勵他們,，其實腫瘤大小能維持穩(wěn)定就說明我們的治療是有效的,，這時候我們需要的就是維持原來的治療模式。

段建春醫(yī)生：感謝兩位教授,。我想我們今天就TKI耐藥的話題進(jìn)行了很好的探討,。最后，想請兩位教授分別用一句話表達(dá)對同行的建議,。

Heather A. Wakelee教授：對于EGFR突變型或ALK重排型患者,，我們雖然已經(jīng)有了第一、二代TKI分別用于一線和二線治療,，但別忘了化療,，化療是患者整個治療過程中不可或缺的治療方式,。

張力教授：我們治療的是患者，而不僅僅是腫瘤本身,。