不當之處,,敬請指正! --------------------------------- 疾病診斷,,就是醫(yī)生根據(jù)當時的醫(yī)學認識水平,、病人表現(xiàn)出來的臨床癥候以及具有時代性的檢查結果,所給出的解釋和歸納,。其中最主要的特點是“時間性”和“發(fā)展性”,,隨著技術的發(fā)展和對病人隨訪后病理生理變化的認識,疾病診斷的內(nèi)涵會不斷變化,。 很多神經(jīng)科疾病的診斷最初來源于臨床觀察,醫(yī)生把具有共性的臨床癥候進行總結,,產(chǎn)生一個診斷實體,,隨后通過病理學研究進一步升華,,將診斷內(nèi)涵擴充至臨床+病理,,這就形成了多數(shù)疾病所謂的經(jīng)典診斷。 但不管如何,,臨床和病理都是疾病病理生理在不同維度的“映射”,,從某種角度來說是一種“殊途同歸”的表象,其背后會有具體的不同原因,。 經(jīng)典的疾病診斷實體,,諸如重癥肌無力,、帕金森病、Alzheimer病和面肩肱型肌營養(yǎng)不良等,,均是先賢們根據(jù)一定共性的臨床和或病理特質(zhì)給予的命名和解釋(臨床特質(zhì)和病理特質(zhì)本身就在不斷互補并融合至今),。 然而,隨著分子生物學技術和各種組學技術的飛速發(fā)展,,醫(yī)生們在疾病的共性臨床和或病理特質(zhì)(經(jīng)典診斷)背后陸續(xù)發(fā)現(xiàn),,病因和致病機制有很大的異質(zhì)性(基于各種組學的精準診斷),經(jīng)典診斷的內(nèi)涵正在不斷被更新和擴充,,由于速度太快,,造成了臨床醫(yī)生在實踐中對診斷理解“脫節(jié)”的困境。 試想一下,,當醫(yī)生們發(fā)現(xiàn),,他們曾經(jīng)認為很熟悉的經(jīng)典疾病擁有了陌生的病因,難免會有一種挫敗感,,更加覺得學無止境,,一聲嘆息。而專家們根據(jù)新發(fā)現(xiàn)的病因反過來不斷修正和擴充疾病臨床和或病理特質(zhì)的譜系,,使得某些疾病的臨床和或病理特質(zhì)的描述大大擴充最初的內(nèi)涵,這無疑是認識論上的巨大進步,,但在短期內(nèi)也的確增加了臨床醫(yī)生的困擾,。 對于臨床上常見的帕金森病,,經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為運動遲緩、靜止性震顫和肌強直,,病理特點為神經(jīng)元內(nèi)有路易小體,其中有a-突觸核蛋白,。然而,,在臨床上有可能會碰到明顯帕金森癥卻伴有周圍神經(jīng)病或肌張力障礙的患者,,與傳統(tǒng)帕金森病的特征有諸多不符,。最后通過基因測序,診斷為PRKN基因缺陷所致的遺傳性帕金森病,,這類患者在臨床上還可以有腱反射活躍,,而病理上卻沒有路易小體,。此時,,若對照經(jīng)典帕金森病的臨床和病理內(nèi)涵,是否有一種“畫風跑偏”的感覺,,其診斷歸類無疑就有困難。雖然目前將PRKN基因缺陷的phenotype歸為帕金森?。ㄟz傳性)的范疇,,但是以修正了既往的帕金森病診斷內(nèi)涵為代價的。這就是為何疾病的phenotype越來越多,,譜系越來越廣的原因之一。 對于Alzheimer病,,經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為記憶障礙,后期會出現(xiàn)失語,、失用和失認,,病理特點為海馬和皮層的神經(jīng)元丟失,,神經(jīng)元內(nèi)有磷酸化Tau蛋白聚集形成的神經(jīng)纖維纏結以及胞外的淀粉樣斑塊,。在過去的100多年中,,本病的診斷內(nèi)涵在臨床層面和病理層面已經(jīng)有過變化,,譬如很早以前將其稱為“老年癡呆”,,但隨后發(fā)現(xiàn)年輕人也可以發(fā)生,,尤其在遺傳性Alzheimer病之中,PSEN1基因缺陷所致AD平均發(fā)病年齡為24-78歲,,APP相關者為30-75歲,,PSEN2相關者則為44-80歲,。從基因角度而言,,不同基因缺陷產(chǎn)生了基本類似的臨床和病理表型,。而對于散發(fā)性Alzheimer病,,會出現(xiàn)一些很偏的“畫風”,,在基于病理確診的基礎之上,,有報道AD患者可出現(xiàn)皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、額葉變異型,、后部皮質(zhì)萎縮以及Logopenic進行性失語等,。AD本身就演繹了一種復雜的現(xiàn)象:散發(fā)AD可以有臨床異質(zhì)性,而遺傳性AD則可有臨床同質(zhì)性,。 前面兩類疾病是橫跨“散發(fā)”和“遺傳”的,,而最能反映臨床或病理診斷與精準(分子)診斷脫節(jié)的是很多單基因遺傳病。以遺傳性肌病為例,,以往的經(jīng)典診斷大多是描述性診斷,,或從臨床層面(譬如面肩肱型肌營養(yǎng)不良、肢帶型肌營養(yǎng)不良,、假肥大型肌營養(yǎng)不良等),,或從病理層面(譬如中央核肌病、中央軸空病,、包涵體肌病等),,當我們今天翻閱以上肌病的資料時,每一種描述性診斷的肌病下面都有一個很長的list,,少則幾種責任基因,,多則數(shù)十種責任基因。即使是臨床上看一眼就能診斷的面肩肱型肌營養(yǎng)不良,,近期也已擴充到2型,,1型與4q35號染色體上的D4Z4重復序列的缺失有關,,2型則是一種雙基因病,主要與18號染色體上的SMCHD1基因缺陷有關,。基本一致的表型,,責任基因卻完全不相同,。 對于免疫介導性疾病,也存在臨床診斷與精準免疫學診斷脫節(jié)的問題,,譬如重癥肌無力,,其經(jīng)典診斷所界定的臨床特征為骨骼肌易疲勞無力,病情波動,晨輕暮重,,疲勞后加重,對膽堿酯酶抑制劑有效,,血清乙酰膽堿受體抗體陽性,。但目前已知除了AchR抗體之外,還有MuSK抗體,、LRP4抗體和Agrin抗體,,MuSK抗體介導的臨床表型與AchR抗體介導的有一定區(qū)別,后兩種抗體相關的MG還在進一步研究之中,。根據(jù)神經(jīng)肌肉接頭處與AchR相關的蛋白分布,,理論上仍有可能發(fā)現(xiàn)新的MG相關抗體。 從上述分析來看,,以往的經(jīng)典診斷更像是一種臨床綜合征,,在組學水平可能有諸多不同的病因(精準診斷)。然而,,如果直接從組學水平定義診斷(譬如單基因遺傳?。謺驗橥怙@性,、環(huán)境因素以及其他復雜因素等,,造成臨床綜合征的異質(zhì)性,呈現(xiàn)“同病異因,,同因異病”的辯證特質(zhì),。因此,逐漸完善一種更合理的能兼顧“臨床”和“組學”的診斷體系才是最終目標,。 總之,,我們正面臨著“經(jīng)典診斷”和“精準診斷”兩條道路的逐漸過渡和融合,這是大勢所趨,。在此過程之中,,我們須盡量將自己的知識體系進行與時俱進的更新,才能亂中求真,。
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來自: 木子宛聆 > 《神內(nèi)科》