中文名稱：甲狀旁腺激素

CAS：NO. 226256-56-0

中文別名：西那卡塞; N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺

英文名稱：Cinacalcet

英文別名：N-((1R)-1-(1-Naphthyl)ethyl)-3-(3-(trifluoromethyl)phenyl)propan-1-amine

分子式：C22H22F3N

分子量：357.41

在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)首先合成PTH的第一前身物質(zhì),稱為前甲狀旁腺激素原，含115個氨基酸,以后這一前身物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)裂解成為含90個氨基酸的第二前身物質(zhì)──甲狀旁腺激素原,，后者進(jìn)而在細(xì)胞內(nèi)裂解成為含84個氨基酸的多肽,，即PTH。PTH貯存于細(xì)胞內(nèi),在血鈣降低的情況下釋放到血液中,。PTH分子中不含胱氨酸,，堿性氨基酸的含量比較豐富。各種哺乳動物,，如牛,、豬、狗,、鼠,，以及禽類如雞等的 PTH與人類的 PTH在結(jié)構(gòu)上十分相似。在魚類的垂體中也發(fā)現(xiàn)有PTH樣物質(zhì),。

PTH通過活化維生素d3間接使腸道吸收的Ca2+增加,。PTH 有增強腎內(nèi)羥化酶活性的作用，在該酶催化下可使25-羥化d3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-雙羥d3,后者的生物活性比d3高3～5倍,，可使腸道細(xì)胞的Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)機能增強,，因而促進(jìn)腸道對Ca2+的吸收。 　PTH的分泌主要受血漿Ca2+濃度的調(diào)節(jié),。血漿Ca2+濃度升高,PTH的分泌即受到抑制,；血漿Ca2+濃度降低,則刺激PTH的分泌。低血鈣不僅促進(jìn)PTH的合成和分泌,；還刺激甲狀旁腺組織的增生,。人的正常血鈣濃度為9～11毫克/100毫升,。當(dāng)血漿Ca2+濃度處于正常范圍內(nèi)時,甲狀旁腺持續(xù)分泌一定量的PTH, 當(dāng)血漿Ca2+濃度接近11毫克/100毫升時，PTH的分泌幾乎停止,。除血Ca2+濃度外,，血磷和血鎂濃度也影響PTH的分泌。 　如果 PTH的分泌過于旺盛,，骨形成與骨消蝕的平衡遭到破壞,，被增強的破骨活性占優(yōu)勢，長期下去會引起骨鈣質(zhì)的消蝕而易于骨折或骨畸形,，并因血鈣量過高而導(dǎo)致一系列惡果,，如軟骨與血管的鈣化、神經(jīng)損傷,、腎結(jié)石等,。若 PTH的分泌不足，腎臟的磷酸鹽排泄量減低,，磷酸鈣沉積于骨,。血鈣的濃度下降過甚，則導(dǎo)致肌肉神經(jīng)接合處的收縮,、松弛反應(yīng)消失,、肌肉痙攣及手足抽搐。臨床所見甲狀旁腺功能減退癥,，多數(shù)由于甲狀腺手術(shù)時損傷甲狀旁腺而影響 PTH的分泌,，以致出現(xiàn)血鈣過低等癥狀。

調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣代謝的另一重要激素是降鈣素,，它是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種肽類激素,。降鈣素可以降低血鈣水平,。降鈣素與 PTH作用的靶組織相同,，但其作用正好相反。從表面看,，這兩種激素起拮抗作用,，但實質(zhì)上是相輔相成的，也正是這兩種激素的共同作用,，維持著血鈣水平的相對恒定,。調(diào)節(jié)降鈣素分泌的主要生理因素也是血漿Ca2+濃度。當(dāng)血漿Ca2+濃度高于9毫克/100毫升水平時,，降鈣素的分泌隨血鈣濃度增加而增加,。當(dāng)血鈣濃度降至 9毫克/100毫升水平以下時，血中降鈣素水平不可測出,?？梢姡谘}的生理濃度范圍內(nèi)，血鈣水平同時受到 PTH和降鈣素的雙重調(diào)節(jié),，因而使調(diào)節(jié)更為精細(xì),。

1925年首先從甲狀旁腺分離出高活性的提取物，被確認(rèn)為甲狀旁腺激素具有調(diào)節(jié)血鈣的作用,。甲狀旁腺激素由甲狀旁腺的主細(xì)胞合成和分泌,。血循環(huán)中的甲狀旁腺激素至少有三種形式﹕完整的甲狀旁腺激素。

甲狀旁腺激素片段：具有生物活性,，循環(huán)半衰期2～4分鐘,，大部分在肝臟清除，少部分經(jīng)腎臟濾過清除,。

羧基端甲狀旁腺激素片段：無生物活性,，正常人血中此片段濃度最高，循環(huán)半衰期30～40分鐘﹐主要由腎臟清除,，因此慢性腎功能衰竭時此片段濃度明顯升高,。

氨基端甲狀旁腺激素片段，有生物活性,，血中濃度較低,，半衰期亦短。

完整的甲狀旁腺激素可在甲狀旁腺主細(xì)胞內(nèi)裂解成片段后分泌入血,，也可先分泌至周圍血后再裂解為諸片段,。甲狀旁腺激素多鏈在第34～37個氨基酸的位置斷裂后，氨基端依然具有完整的甲狀旁腺激素的全部生物活性,。

體內(nèi)鈣代謝雖然受多種激素的影響,，但是調(diào)節(jié)細(xì)胞外液中鈣離子濃度的兩種主要激素是 PTH和甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的降鈣素。體內(nèi)的鈣約99%以羥磷灰石骨晶的形式沉積于骨骼,余下的1%以鈣離子形式分布于軟骨,、血漿及細(xì)胞內(nèi)外液中,。鈣離子對肌肉收縮、神經(jīng)傳導(dǎo),、血液[1]凝固,、激素分泌、酶促反應(yīng),、細(xì)胞膜的完整性,，以及細(xì)胞內(nèi)微管微絲的運動等起重要作用?？梢?，血鈣水平維持相對恒定具有重要的生理意義。PTH 促使血漿鈣離子濃度升高,，其作用的主要靶器官是骨和腎臟,。它動員骨鈣入血,促進(jìn)腎小管對鈣離子(Ca2+)的重吸收和磷酸鹽的排泄,使血鈣濃度增加和血磷濃度下降,。此外，PTH還間接促進(jìn)腸道對Ca2+的吸收,。 　

PTH 動員骨鈣的作用有兩個時相：快速時相發(fā)生在PTH作用的 2～3小時后,，主要是通過骨細(xì)胞的作用，即骨細(xì)胞的胞漿突起向周圍釋放堿性磷酸酶和蛋白水解酶,，使骨小管壁上的鈣鹽和骨基質(zhì)加速溶解,，更多的磷酸鈣從骨組織轉(zhuǎn)運入血;延緩時相一般發(fā)生在PTH作用12～24小時后，主要是破骨細(xì)胞的數(shù)量增加,細(xì)胞中RNA和蛋白質(zhì)合成過程增強,，溶酶體酶類,，包括膠原水解酶和其他水解酶加速合成。在這些酶類的作用下,，溶骨作用大為加快,，大量鈣鹽由骨組織轉(zhuǎn)運入血和細(xì)胞外液。

正常人血漿中 PTH的濃度約為1毫微克/毫升,。PTH在循環(huán)血液中的半衰期約為20分鐘,，主要在腎臟內(nèi)滅活。

體內(nèi)鈣代謝雖然受多種激素的影響,，但是調(diào)節(jié)細(xì)胞外液中鈣離子濃度的兩種主要激素是 PTH和甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的降鈣素,。體內(nèi)的鈣約99%以羥磷灰石骨晶的形式沉積于骨骼,余下的1%以鈣離子形式分布于軟骨、血漿及細(xì)胞內(nèi)外液中,。鈣離子對肌肉收縮,、神經(jīng)傳導(dǎo)、血液凝固,、激素分泌,、酶促反應(yīng)、細(xì)胞膜的完整性,，以及細(xì)胞內(nèi)微管微絲的運動等起重要作用,。可見,，血鈣水平維持相對恒定具有重要的生理意義,。PTH 促使血漿鈣離子濃度升高，其作用的主要靶器官是骨和腎臟,。它動員骨鈣入血,促進(jìn)腎小管對鈣離子(Ca2+)的重吸收和磷酸鹽的排泄,使血鈣濃度增加和血磷濃度下降。此外,，PTH還間接促進(jìn)腸道對Ca2+的吸收,。 　PTH 動員骨鈣的作用有兩個時相：快速時相發(fā)生在PTH作用的 2～3小時后，主要是通過骨細(xì)胞的作用,，即骨細(xì)胞的胞漿突起向周圍釋放堿性磷酸酶和蛋白水解酶,，使骨小管壁上的鈣鹽和骨基質(zhì)加速溶解,，更多的磷酸鈣從骨組織轉(zhuǎn)運入血;延緩時相一般發(fā)生在PTH作用12～24小時后，主要是破骨細(xì)胞的數(shù)量增加,細(xì)胞中RNA和蛋白質(zhì)合成過程增強,，溶酶體酶類,，包括膠原水解酶和其他水解酶加速合成。在這些酶類的作用下,，溶骨作用大為加快,，大量鈣鹽由骨組織轉(zhuǎn)運入血和細(xì)胞外液。

PTH對腎臟的直接作用是促進(jìn)腎小管對Ca2+的重吸收,，因而減少Ca2+從尿中排泄,。這一作用出現(xiàn)較快,大鼠在摘除甲狀旁腺的最初三小時,尿鈣排出量即明顯增多。PTH促進(jìn)尿中磷酸鹽排泄的作用十分迅速,。給摘除甲狀旁腺的大鼠靜脈注射PTH8分鐘后尿中磷酸鹽排出量即增多,。

PTH通過活化維生素d3間接使腸道吸收的Ca2+增加。PTH 有增強腎內(nèi)羥化酶活性的作用,，在該酶催化下可使25-羥化d3轉(zhuǎn)變?yōu)?,25-雙羥d3,后者的生物活性比d3高3～5倍,，可使腸道細(xì)胞的Ca2+轉(zhuǎn)運系統(tǒng)機能增強，因而促進(jìn)腸道對Ca2+的吸收,。 　PTH的分泌主要受血漿Ca2+濃度的調(diào)節(jié),。血漿Ca2+濃度升高,PTH的分泌即受到抑制；血漿Ca2+濃度降低,則刺激PTH的分泌,。低血鈣不僅促進(jìn)PTH的合成和分泌,；還刺激甲狀旁腺組織的增生。人的正常血鈣濃度為9～11毫克/100毫升,。當(dāng)血漿Ca2+濃度處于正常范圍內(nèi)時,甲狀旁腺持續(xù)分泌一定量的PTH, 當(dāng)血漿Ca2+濃度接近11毫克/100毫升時,，PTH的分泌幾乎停止。除血Ca2+濃度外,，血磷和血鎂濃度也影響PTH的分泌,。 　如果 PTH的分泌過于旺盛，骨形成與骨消蝕的平衡遭到破壞,，被增強的破骨活性占優(yōu)勢,，長期下去會引起骨鈣質(zhì)的消蝕而易于骨折或骨畸形，并因血鈣量過高而導(dǎo)致一系列惡果,，如軟骨與血管的鈣化,、神經(jīng)損傷、腎結(jié)石等,。若 PTH的分泌不足,，腎臟的磷酸鹽排泄量減低，磷酸鈣沉積于骨,。血鈣的濃度下降過甚,，則導(dǎo)致肌肉神經(jīng)接合處的收縮,、松弛反應(yīng)消失、肌肉痙攣及手足抽搐,。臨床所見甲狀旁腺功能減退癥,，多數(shù)由于甲狀腺手術(shù)時損傷甲狀旁腺而影響 PTH的分泌，以致出現(xiàn)血鈣過低等癥狀,。

調(diào)節(jié)體內(nèi)鈣代謝的另一重要激素是降鈣素,，它是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞分泌的一種肽類激素。降鈣素可以降低血鈣水平,。降鈣素與 PTH作用的靶組織相同,，但其作用正好相反。從表面看,，這兩種激素起拮抗作用,，但實質(zhì)上是相輔相成的，也正是這兩種激素的共同作用,，維持著血鈣水平的相對恒定,。調(diào)節(jié)降鈣素分泌的主要生理因素也是血漿Ca2+濃度。當(dāng)血漿Ca2+濃度高于9毫克/100毫升水平時,，降鈣素的分泌隨血鈣濃度增加而增加,。當(dāng)血鈣濃度降至 9毫克/100毫升水平以下時，血中降鈣素水平不可測出,?？梢姡谘}的生理濃度范圍內(nèi),，血鈣水平同時受到 PTH和降鈣素的雙重調(diào)節(jié),，因而使調(diào)節(jié)更為精細(xì)。