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兒童肺炎支原體腦炎 肺炎支原體（MP）小兒呼吸道感染的主要病原之一,，可以引起幾乎全部人體器官的損傷。肺炎支原體腦炎（mycoplasma pneumoniae encephalitis,，MPIE）是MP所引起的神經(jīng)系統(tǒng)疾病中最常見(jiàn)的疾病類型，發(fā)病人群主要以兒童為主,。 一,、 MPIE發(fā)病機(jī)制 關(guān)于MP感染引起腦炎的發(fā)病機(jī)制現(xiàn)在仍然沒(méi)有定論，目前推測(cè)有以下三種發(fā)病機(jī)制：（1）直接侵襲：MP細(xì)胞膜所包含的脂蛋白,，能和細(xì)菌脂多糖一樣誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子,，所以當(dāng)MP通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)腦,，可在感染部位誘導(dǎo)產(chǎn)生細(xì)胞因子，導(dǎo)致局部炎癥損傷,。（2）免疫損傷：MP的細(xì)胞質(zhì)（糖脂類和糖蛋白類）與人體多種器官（尤其是腦）存在部分共同抗原，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生自身免疫反應(yīng),，有病例報(bào)道證實(shí)，在MP腦炎患者體內(nèi),，發(fā)現(xiàn)有半乳糖腦苷脂抗體,、神經(jīng)節(jié)苷脂抗體等,，并且，在MP感染而沒(méi)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的患者中,，抗半乳糖腦苷脂抗體陽(yáng)性率為25％,，而在存在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者中，陽(yáng)性率則高達(dá)100％,。有報(bào)道指出腦脊液中出現(xiàn)MP抗體的病例較CSF中出現(xiàn)MP-DNA的病例有更加嚴(yán)重的損傷,，由此可見(jiàn)免疫損傷較直接侵襲可能有更強(qiáng)的破壞力，但由于病例數(shù)較少,，還需進(jìn)一步研究,。需要指出的是,，這些自身免疫抗體同樣會(huì)出現(xiàn)在血液中,，而肺炎支原體感染會(huì)使得血腦屏障減弱,，使得血液中產(chǎn)生的抗體也能通過(guò)血腦屏障,，進(jìn)而導(dǎo)致腦炎,。（3）神經(jīng)毒素：雖然在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)MP可以釋放神經(jīng)毒素導(dǎo)致?lián)p傷,，但迄今為止還未在MP感染者體內(nèi)檢測(cè)到神經(jīng)毒素113]。所以此機(jī)制存在較大爭(zhēng)議,，還有待進(jìn)一步證實(shí)。需要指出的是,，MP感染所致的直接侵襲和免疫損傷并不是互相排斥的,，而是既可以分別存在于不同的病例，也可以在同一個(gè)病例中共同存在,。 在兒童或嬰幼兒中,，以直接侵襲為主要發(fā)病機(jī)制,，這是因?yàn)楫?dāng)MP通過(guò)飛沫傳播感染人體后，定植于呼吸道纖毛上皮,，通過(guò)產(chǎn)生過(guò)剩的活性氧引起呼吸道的直接損傷,，并通過(guò)Toll樣受體（toll-like receptor,，TLR）引起天然免疫應(yīng)答,，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種細(xì)胞因子，共同引起呼吸道的炎癥免疫反應(yīng),，而這種炎癥反應(yīng)在呼吸道建立了一道防線,，防止MP向肺外組織播散,。當(dāng)機(jī)體免疫功能較弱時(shí)，上述免疫應(yīng)答無(wú)法有效建立,，甚至不足以發(fā)展為肺炎，MP就通過(guò)受損的呼吸道上皮細(xì)胞進(jìn)入到血液循環(huán),，從而被運(yùn)送的相應(yīng)組織引起一個(gè)直接的損傷,。兒童和嬰幼兒是免疫功能相對(duì)較弱人群，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟,，血-腦屏障功能不完善，這導(dǎo)致一方面較難阻止MP進(jìn)人血液循環(huán),，另一方面也較難形成足夠的能引起腦炎的免疫反應(yīng),，所以，發(fā)生在兒童及嬰幼兒的MPIE多以直接侵襲為主,。
二,、MPIE的臨床表現(xiàn) 大多數(shù)患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)較急,，在發(fā)熱,、上呼吸道感染癥狀出現(xiàn)后數(shù)天內(nèi)即出現(xiàn),，甚至以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)癥狀,。也有在發(fā)熱,、上呼吸道感染癥狀出現(xiàn)后幾周或幾個(gè)月后才出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,。MPIE的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括嗜睡、意識(shí)障礙,、抽搐、腦膜刺激征,，少數(shù)患者可有幻覺(jué),、昏迷等。在神經(jīng)系統(tǒng)以外癥狀中,，發(fā)熱是MPIE的最常見(jiàn)的,，約發(fā)生在70％以上患者，胃腸道癥狀和上呼吸道感染癥狀約占45％,，還有部分約14％的患者可出現(xiàn)皮疹,。輕型與重型的MPIE臨床表現(xiàn)可以有較大差異。輕型的MPIE可僅有發(fā)熱,、咳嗽、嘔吐等癥狀,，并在患兒發(fā)病20天左右完全康復(fù),，無(wú)任何后遺癥。而急性重型MPIE可在發(fā)病早期突然出現(xiàn)神經(jīng)功能惡化,，甚至在1周內(nèi)死亡,。 目前認(rèn)為MPIE的發(fā)病時(shí)間和MP的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān),，所以有學(xué)者提出，應(yīng)該將MPIE分為兩類：早發(fā)型腦炎（發(fā)熱后7d內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）和遲發(fā)型腦炎（發(fā)熱后7d以后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）,。 早發(fā)型腦炎的發(fā)病機(jī)制主要是直接侵襲，即MP到達(dá)病變部位誘導(dǎo)細(xì)胞因子導(dǎo)致直接的組織損傷,；而遲發(fā)型腦炎則主要以免疫損傷為主要發(fā)病機(jī)制,，即因?yàn)镸P感染引起自身免疫調(diào)節(jié)失控導(dǎo)致組織損傷,。而以往的研究發(fā)現(xiàn)早發(fā)型腦炎的患者CSF中檢測(cè)出MPDNA的概率要遠(yuǎn)高于遲發(fā)型腦炎患者,，這也符合對(duì)兩種腦炎發(fā)病機(jī)制的推論,。 三、MPIE的診斷 MPIE的診斷是處理MPIE的難點(diǎn),，目前尚沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),。診斷MPIE需要解決兩個(gè)方面的內(nèi)容：（1）確定感染MP,；（2）確定MP為腦炎的致病原,。目前檢測(cè)MP感染的手段基本上有CSF的PCR和培養(yǎng),、血清的特異性IgM和IgG抗體,、咽拭子PCR,，這些檢測(cè)方法各自都存在著不同的缺陷，難以作為理想的檢測(cè)手段,。 CSF的PCR和培養(yǎng)可以作為MPIE的金標(biāo)準(zhǔn)而存在，即發(fā)現(xiàn)CSF的PCR或培養(yǎng)陽(yáng)性,，即可診斷MPIE,，但其陽(yáng)性率極低,。有研究統(tǒng)計(jì),，MP感染的腦炎患者,，CSF的PCR陽(yáng)性率只有2％,，而且由于MPIE可以通過(guò)免疫損傷間接引起腦炎，所以CSF的PCR陰性并不能排除MPIE的診斷,。 血清學(xué)的特異性抗體診斷是臨床常用的檢測(cè)方法,，但存在著假陽(yáng)性的情況，且存在滯后性,，MP-IgM在MP感染后7～10d出現(xiàn),；而MP-IgG在感染后2～3周產(chǎn)生，無(wú)法與既往感染MP相鑒別,。咽拭子PCR檢測(cè)方便,、快捷，但在MP感染可以在痊愈患者的呼吸道定植,，這使得檢測(cè)的意義降低。 即使確定了MP感染,，由于MP是很常見(jiàn)的病原體，在人群中感染率高,，且MPIE的臨床癥狀與其他病原體感染,，尤其是病毒性腦炎幾乎無(wú)明顯區(qū)別，確定MP為腦炎的致病病原體也是很困難的,。 因此有國(guó)外學(xué)者提出采用三級(jí)分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行MPIE的診斷。 （1）高度懷疑：以下兩條任選一條：①CSF培養(yǎng)或PCR陽(yáng)性,，伴或不伴血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性,；②咽拭子培養(yǎng)或PCR陽(yáng)性，伴有血清學(xué)陽(yáng)性,。 （2）懷疑：血清學(xué)陽(yáng)性,，咽拭子和CSF的培養(yǎng)及PCR陰性，或者是咽試子培養(yǎng)或PCR陽(yáng)性,，但血清學(xué)檢測(cè)陰性,，且無(wú)其他確切感染病原體,。 （3）不排除：血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性，咽拭子及CSF培養(yǎng)及PCR陰性,，且有確定的至少一個(gè)感染病原體,。 CSF檢查表現(xiàn)多樣，可呈正?；虍惓?，與病毒性腦炎相似，無(wú)特征性改變,。有研究顯示干擾素-γ,、腫瘤壞死因子-α僅在MPIE中沒(méi)有增高，而在細(xì)菌性腦炎及病毒性腦炎時(shí)都有不同程度的增高,。,，但國(guó)內(nèi)也有研究指出干擾素-γ在MPIE的患者中有升高，因此干擾素-γ的診斷意義還需要進(jìn)一步的研究,。 影像學(xué)表現(xiàn)多樣,，腦水腫、軟腦膜增強(qiáng),、彌散性信號(hào)增強(qiáng),、占位性病變，但是沒(méi)有特異性改變,。CT檢查的陽(yáng)性率較低,，只有約18％，MR的陽(yáng)性率相對(duì)較高,，約50％,。腦電圖檢查可見(jiàn)彌漫性δ節(jié)律、局灶或單側(cè)大腦慢波,、局灶性棘慢波發(fā)放等,。腦電圖的異常伴有影像學(xué)的改變。 四,、MPIE的治療 對(duì)于肺炎支原體肺炎的治療常規(guī)選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物,，但是對(duì)于MPIE的治療，由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物通過(guò)血腦屏障的能力較弱,，所以是否仍把大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為首選藥物存在爭(zhēng)議,。但也有學(xué)者認(rèn)為，MP感染導(dǎo)致腦炎時(shí)MP并不一定需要出現(xiàn)在發(fā)病部位,，而當(dāng)呼吸道內(nèi)的MP被消滅時(shí),，由MP感染引起的自身免疫反應(yīng)也會(huì)減弱消失，所以，治療MP感染導(dǎo)致腦炎的藥物是否具有很強(qiáng)的通過(guò)血腦屏障的能力可能并沒(méi)有很大的意義,。但MP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥性正在升高,，在數(shù)個(gè)病例中應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療MPIE療效不佳時(shí)，選用其他抗生素療效明顯,。如喹諾酮類,、四環(huán)素類等，在兒童和成人應(yīng)用均取得較好的治療效果,，并且沒(méi)有明顯的不良反應(yīng),。提示對(duì)嚴(yán)重的兒童MPIE，在大環(huán)內(nèi)酯類藥物未取得明顯療效的情況下,，可以嘗試其他抗生素,，即使此抗生素不是兒科常用的抗生素。 免疫抑制療法（如應(yīng)用糖皮質(zhì)激素）也是治療MPIE的方法之一,，但目前關(guān)于應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的指證還無(wú)確切定論,。另有報(bào)道，應(yīng)用靜脈丙種球蛋白是治療MPIE的有效方法,，但也局限于個(gè)別病例,，尚無(wú)明確的指南推薦。 五,、預(yù)后 約一半MPIE的患者需要ICU治療,，有18％～64％的患者留有長(zhǎng)期的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，包括癲癇,、智力障礙,、肢體運(yùn)動(dòng)障礙等。病死率及嚴(yán)重傷害率比其他類型腦炎（如化膿性腦炎,、病毒性腦炎,、結(jié)核性腦炎等）高出7倍。在感染急性期發(fā)生抽搐的病例有著更高的繼發(fā)癲癇比例,，是提示預(yù)后的重要指標(biāo),。 MP腦炎由于較高的致死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥率，越來(lái)越得到重視,。但是關(guān)于MP感染引起神經(jīng)系統(tǒng)受累的發(fā)病機(jī)制仍然有很多的不明確之處,，以往大多數(shù)在實(shí)驗(yàn)室及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都不能在根本上模擬MP感染在人體上的反應(yīng)。MP腦炎的診斷也缺乏理想的手段,，難以準(zhǔn)確而及時(shí)地做出明確的診斷,。而由于發(fā)病機(jī)制和診斷的局限性，使得MP腦炎的治療缺乏明確的指導(dǎo)意見(jiàn),，更沒(méi)有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，所以需要對(duì)MP腦炎進(jìn)行更深入的研究。
資料來(lái)源： 楊加尉（綜述）劉雪雁（審校）．兒童肺炎支原體腦炎研究進(jìn)展．國(guó)際兒科學(xué)雜志．2015,，42（1）：87-93． 感謝關(guān)注兒科助手微信公眾平臺(tái),！ |
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