自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis,，AE)泛指一大類(lèi)由自身免疫反應(yīng)引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。急性或亞急性起病,，臨床表現(xiàn)以癲癇發(fā)作,、認(rèn)知障礙及精神癥狀為特點(diǎn)^[1]。AE中的自身抗原包括細(xì)胞內(nèi)抗原和細(xì)胞表面或突觸抗原,。神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)抗原是細(xì)胞核或胞質(zhì)蛋白,，如Hu、Ma,、Ri等,，針對(duì)此抗原的抗體一般與惡性腫瘤，如小細(xì)胞肺癌,、睪丸腫瘤等相關(guān),，此類(lèi)患者多預(yù)后不良。自2007年Dalmau等^[2]提出自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎”的概念以來(lái),，陸續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其他細(xì)胞膜抗原抗體,，例如，α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑丙酸受體(AMPAR)、γ-氨基丁酸B型受體(GABABR)及其他自身抗原,，如富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活基因1(LGI1)和接觸蛋白相關(guān)樣蛋白-2(Caspr2)等,。AE的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，對(duì)免疫治療的反應(yīng)不同,，某些類(lèi)型在接受免疫治療后,，臨床癥狀及影像學(xué)異常可以得到迅速緩解,，某些類(lèi)型的癥狀在及時(shí)手術(shù)治療后能得到很好地改善,，因此，盡早正確診斷和及時(shí)治療AE十分重要,。

我們對(duì)2012年9月至2016年8月于北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科和老年病科住院治療的13例AE患者的臨床癥狀,、血液及腦脊液(cerebrospinalfluid，CSF)的免疫學(xué)檢查,、腦電圖(electroencephalogram,，EEG)、MRI結(jié)果及治療預(yù)后等進(jìn)行比較和分析,，探討AE患者的臨床表現(xiàn)及臨床轉(zhuǎn)歸,，報(bào)告如下。

對(duì)象與方法

一,、一般資料

本組13例,，男8例，女5例,；發(fā)病年齡15~66歲，平均(37±16)歲,；從發(fā)病到天壇醫(yī)院就診時(shí)間為6d至5個(gè)月,，中位時(shí)間20(11，25)d,?；颊叻衔墨I(xiàn)[1]的AE診斷路徑指南：所有患者急性或亞急性發(fā)病，臨床表現(xiàn)為精神行為障礙,、記憶障礙或癲癇發(fā)作及以下3方面中的1個(gè)或多個(gè)異常：(1)頭顱MRI(T2或FLAIR成像)表現(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉受累,；(2)CSF炎性異常：細(xì)胞數(shù)增多、蛋白增高,；(3)檢測(cè)到與AE相關(guān)的抗體,。

二、方法

抽取患者的血液及CSF,，進(jìn)行腫瘤,、免疫學(xué)相關(guān)檢查；常規(guī)進(jìn)行頭顱MRI檢查，部分患者接受EEG及全身PET(正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù))檢查,，排除其他可能的病因,；分析起病形式、臨床癥狀,、病情演變,、治療經(jīng)過(guò)及預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

結(jié)果

一,、臨床表現(xiàn)

13例患者表現(xiàn)出海馬及內(nèi)側(cè)顳葉的臨床癥狀,，包括近期記憶力下降、精神行為異常和癲癇發(fā)作,；3例LGI1蛋白抗體陽(yáng)性腦炎患者出現(xiàn)面部及四肢不自主抖動(dòng),；4例患者出現(xiàn)低鈉低氯血癥；2例患者出現(xiàn)中樞性通氣不足,，進(jìn)行了氣管切開(kāi)和呼吸機(jī)輔助通氣(表1),。

二、癲癇發(fā)作及EEG

所有患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作,，其中12例為單純部分性發(fā)作,，7例為復(fù)雜部分性發(fā)作，10例為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作(GTCS),。

13例中10例接受EEG檢查,，3例表現(xiàn)為額顳區(qū)局灶性慢波，2例表現(xiàn)為彌漫性慢波,，3例表現(xiàn)為局灶性或者彌漫性癲癇樣放電,，1例表現(xiàn)為部分性發(fā)作(不對(duì)稱(chēng)強(qiáng)直發(fā)作)，1例表現(xiàn)為自主神經(jīng)性發(fā)作,。

三,、神經(jīng)影像學(xué)變化

頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)8例異常，其中4例在T2/FLAIR相發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬高信號(hào)(2例為雙側(cè)海馬旁回同時(shí)受累),，1例為左側(cè)海馬及左側(cè)海馬旁回病變,，1例為左側(cè)海馬及左側(cè)杏仁體病變，2例為右側(cè)海馬病變,，見(jiàn)圖1A和1C,。

2例接受氟脫氧葡萄糖(FDG)-PET檢查，其中1例發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳葉內(nèi)側(cè)FDG代謝異常增高,。

圖1頭顱MRI

注：1A和1C：治療前FLAIR序列高信號(hào)(箭頭所示),；1B和1D：治療后高信號(hào)明顯縮小(箭頭所示)；A和B為同一病例,，C和D為同一病例

四,、實(shí)驗(yàn)室檢查

2例患者檢測(cè)到針對(duì)細(xì)胞內(nèi)抗原的抗Hu抗體,，其中1例血抗Hu抗體陽(yáng)性患者經(jīng)胸部CT及增強(qiáng)掃描后確診為肺部腫瘤。11例檢測(cè)到針對(duì)細(xì)胞膜抗原的抗體,，其中7例為抗NMDAR抗體,，4例為L(zhǎng)GI1抗體。3例抗NMDAR抗體陽(yáng)性的女性患者發(fā)現(xiàn)畸胎瘤,，1例存在卵巢占位,，因病情危重未能進(jìn)行進(jìn)一步檢查，不能排除畸胎瘤的可能,。

10例CSF白細(xì)胞數(shù)升高(>5×10⁶/L),，3例蛋白水平升高(>450mg/L)，3例CSF寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性,。

表1:13例自身免疫性腦炎患者的臨床特點(diǎn)

注：?jiǎn)渭儾糠中园l(fā)作：SPS,；復(fù)雜部分性發(fā)作：CPS；全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作：GTCS,；腦脊液寡克隆區(qū)帶：OB

五,、免疫治療及療效

4例接受糖皮質(zhì)激素(簡(jiǎn)稱(chēng)激素)治療，9例接受激素聯(lián)合丙種球蛋白治療,。接受免疫治療的13例患者中12例癥狀有不同程度改善,，影像學(xué)病灶縮小(圖1B和1D)；1例無(wú)效,。

討論

AE是一種在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)亞急性進(jìn)展的神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病,，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，對(duì)免疫治療的反應(yīng)不同,，某些類(lèi)型在接受免疫治療后臨床癥狀及影像學(xué)異?？梢缘玫窖杆倬徑狻Ｄ壳耙呀?jīng)有專(zhuān)家推薦,，當(dāng)排除其他診斷(尤其是排除了感染性腦炎的可能性后),，應(yīng)該立即開(kāi)始免疫相關(guān)治療^[3]，因此,，AE的早期正確診斷和及時(shí)治療十分重要。本研究的13例AE患者中,，大多數(shù)表現(xiàn)為發(fā)作頻率高,、難以控制的癲癇，在免疫治療后得到顯著改善,。

抗細(xì)胞內(nèi)抗原抗體相關(guān)AE常見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌,，通常發(fā)生于吸煙者和年齡>40歲的人群。腦組織中T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯,，其治療包括抗腫瘤治療及免疫治療,，前者效果較明顯,，但是整體預(yù)后通常較差^[4]。本研究中2例抗Hu抗體陽(yáng)性AE患者為男性,，年齡分別為66歲和56歲,，均有40年的吸煙史。1例血液中抗Hu抗體陽(yáng)性患者經(jīng)胸部CT平掃和增強(qiáng)掃描確診為肺部腫瘤,，另1例抗Hu抗體表達(dá)于血液和腦脊液的患者經(jīng)系統(tǒng)全身檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤,，這2例患者意識(shí)模糊、記憶障礙,、癲癇發(fā)作和精神異常,，與Lladó等^[5]的報(bào)道一致，即不論是否伴發(fā)腫瘤,，抗Hu抗體陽(yáng)性AE的臨床表現(xiàn)并無(wú)差異,。有研究發(fā)現(xiàn)，有的患者表現(xiàn)出明顯的情緒障礙,，如焦慮,，可伴隨非特異的人格改變^[6]，但本研究的2例患者未表現(xiàn)明顯的人格改變,。目前認(rèn)為抗神經(jīng)腫瘤抗體相關(guān)AE最理想的治療是包括腫瘤根除和針對(duì)T細(xì)胞反應(yīng)的免疫治療的聯(lián)合治療,。本研究中，患者接受免疫治療后癥狀改善,，但是沒(méi)有接受徹底的治療即出院,，出院時(shí)仍有意識(shí)朦朧。

自2007年明確抗NMDAR腦炎的診斷以來(lái),，其已成為臨床最常見(jiàn)的新型AE之一。NMDAR腦炎患者通常表現(xiàn)為精神癥狀,，也可有明顯的言語(yǔ)障礙和近記憶缺失，但常因精神癥狀和語(yǔ)言障礙而干擾對(duì)病程和病情的評(píng)價(jià),。有報(bào)道稱(chēng)抗NMDAR腦炎患者表現(xiàn)為單純的精神癥狀^[7]，本研究7例患者非單純精神受累,，均伴癲癇發(fā)作,。本研究中抗NMDAR腦炎患者,，女4例,，男3例，年齡15~33歲,。4例女性患者3例有卵巢畸胎瘤,，1例存在卵巢占位,，因病情危重未能進(jìn)行進(jìn)一步檢查，但是不能排除卵巢畸胎瘤的可能,，女性抗NMDAR腦炎患者卵巢畸胎瘤的發(fā)生率較高。有研究顯示,，在抗NMDAR腦炎患者中,，80%的CSF淋巴細(xì)胞數(shù)輕度增多，蛋白數(shù)正?；蜉p度升高,，并出現(xiàn)特異性寡克隆區(qū)帶,。在本研究中，所有患者白細(xì)胞呈輕-中度升高,，2例蛋白水平輕度升高,，2例寡克隆區(qū)帶陽(yáng)性。7例頭顱MRI檢查中5例未發(fā)現(xiàn)異常,，與文獻(xiàn)報(bào)道^[8]一致,。大多數(shù)抗NMDAR腦炎患者的臨床癥狀比較嚴(yán)重,，部分患者迅速出現(xiàn)意識(shí)障礙,、癲癇發(fā)作，以GTCS常見(jiàn),，需入住重癥監(jiān)護(hù)室,，本研究中6例患者均出現(xiàn)了GTCS,，其中4例病情重,，很快出現(xiàn)意識(shí)障礙,，癲癇頻繁發(fā)作,，2例行氣管切開(kāi),。Irani等^[9]報(bào)道,，抗NMDAR腦炎患者早期接受免疫治療有助于臨床癥狀及神經(jīng)影像學(xué)異常的改善,，并能降低AE的復(fù)發(fā)率,。本研究中,，3例男性患者接受激素聯(lián)合丙種球蛋白治療后，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯改善,；3例女性患者接受激素聯(lián)合免疫球蛋白治療后癥狀有所緩解，手術(shù)切除畸胎瘤后明顯好轉(zhuǎn),，1例女性患者癥狀未見(jiàn)改善，病情迅速加重,，出現(xiàn)癲癇大發(fā)作后呼吸功能減退,，行氣管切開(kāi)。因此,，抗NMDAR腦炎女性患者應(yīng)早期盡快明確診斷,，發(fā)現(xiàn)腫瘤及時(shí)手術(shù),，對(duì)改善預(yù)后十分重要,。

LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE除了具有典型的AE臨床表現(xiàn)外,，有的患者在病程中還可表現(xiàn)出快速進(jìn)展的可治愈性癡呆、低鈉血癥及短暫性肌陣攣性癲癇^[10]。本研究的LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE患者中，男3例，女1例，男性發(fā)病年齡分別為42,、44和58歲,，與Vincent等^[11]發(fā)現(xiàn)LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE以男性多見(jiàn),，發(fā)病年齡大于40歲的結(jié)論一致,。LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE以?xún)?nèi)分泌系統(tǒng)功能異常多見(jiàn),，相對(duì)特異的臨床特點(diǎn)可能是難治性低鈉血癥,。本研究中3例患者出現(xiàn)了低鈉低氯血癥，另外1例表現(xiàn)為多汗,；3例男性患者出現(xiàn)了LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE比較特異的癲癇表現(xiàn)形式,，即口面肢體的肌陣攣發(fā)作,，而女性患者則表現(xiàn)為愣神,、幻覺(jué)及幻聽(tīng)等,。2例患者分別接受激素或激素聯(lián)合丙種球蛋白治療后，癲癇發(fā)作及精神癥狀得到改善,，在出院1年后再次出現(xiàn)肢體的不自主抽動(dòng),，入院接受激素治療后癥狀即得到控制，與Irani等^[12]報(bào)道的面臂肌張力障礙發(fā)作可以復(fù)發(fā)于激素減量后,，再次激素治療仍然能夠改善肌陣攣發(fā)作的結(jié)論一致,，提示疾病早期抗體滴度還沒(méi)有降低的情況下，激素治療能夠改善肌陣攣癥狀,。以往研究顯示,，CSF中抗體滴度能更合理地反應(yīng)臨床轉(zhuǎn)歸，有待于進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí),。

綜上所述,，免疫學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)的各種抗體有助于臨床醫(yī)生對(duì)AE進(jìn)行正確診斷，為及時(shí)制定合理的治療方案提供依據(jù),。對(duì)抗Hu抗體及抗NMDAR陽(yáng)性的AE患者應(yīng)積極進(jìn)行腫瘤排查,。抗NMDAR腦炎的女性患者以卵巢畸胎瘤的發(fā)生率較高,，在免疫治療的同時(shí)及早切除腫瘤,，預(yù)后比較理想。LGI1蛋白抗體陽(yáng)性AE患者有復(fù)發(fā)的可能,，抗體滴度的變化能否評(píng)估臨床預(yù)后及免疫治療的時(shí)長(zhǎng)等問(wèn)題有待進(jìn)一步研究,。

參考文獻(xiàn)（略）