抑郁焦慮等精神心理問題是心血管疾病常見的并存疾病，目前認為兩病共存會使患者預(yù)后惡化,，心血管急性事件風(fēng)險增加,。抗抑郁藥物的臨床選擇?；谒幬锉旧淼母弊饔煤妥饔脵C制,，而該類藥副作用常發(fā)生在心血管系統(tǒng)。多項臨床觀察顯示,，抗精神病藥物特別是抗抑郁藥多影響患者心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng),，有時會與治療心臟病的藥物發(fā)生反應(yīng)，增加臨床治療的不確定性,。據(jù)研究認為,，副反應(yīng)可能是由5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺失衡造成的,，無論是抑郁還是冠心病患者,，均可見上述神經(jīng)遞質(zhì)的變化。本文著重于目前關(guān)于抗精神藥物的心血管系統(tǒng)副作用的研究,，尤其當(dāng)前常用的新型抗抑郁藥物用于心血管疾病患者中的益處和風(fēng)險,。 

常用的抗精神藥物

腦內(nèi)多巴胺功能亢進學(xué)說是精神病學(xué)重要的理論基礎(chǔ)，抗精神病藥物也是通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體其作用,。目前主要藥物包括吩噻嗪類,、硫雜蒽類、丁酰苯類,、苯二氮卓類和新型抗精神病藥物等,，主要引起錐體外系反應(yīng)、自主神經(jīng)功能障礙等常見副反應(yīng),。錐體外系癥狀主要由于中樞多巴胺受體阻滯和乙酰膽堿功能活躍有關(guān),，自主神經(jīng)功能障礙則在于α受體被阻斷，血管平滑肌被抑制導(dǎo)致直立性低血壓和反射性心動過速,，可導(dǎo)致心電圖ST-T改變,、QT間期延長，嚴重時可有心源性猝死,。

常用的抗抑郁劑

目前臨床常用的抗抑郁藥包括單胺氧化酶抑制劑,、二環(huán)類、三環(huán)類,、四環(huán)類和5-羥色胺再攝取抑制劑等,。三環(huán)類和單胺氧化酶抑制劑被稱之經(jīng)典抗抑郁藥，因具有抗膽堿能作用,，對心血管不良作用,，臨床副反應(yīng)較多,。單胺氧化酶抑制劑代表藥物有嗎氯貝胺（Moclobemide）、氯吉林（Clorgyline）,；單環(huán)類抗抑郁藥有萘法唑酮,、文拉法新、米那普林等,；二環(huán)類藥物常用曲唑酮（Trazodene）,；三環(huán)類代表藥物有丙咪嗪、阿米替林和多慮平等,。

選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)常用制劑有氟西汀,、帕羅西汀、舍曲林,、氟伏沙明,、西酞普蘭、艾司西酞普蘭,。該類藥物臨床應(yīng)用優(yōu)勢明顯，在于其療效確切,、方便服用,、包括心血管副反應(yīng)在內(nèi)的副作用較少。與三環(huán)類藥物比較對5羥色胺和去甲腎上腺素的作用,，SSRIs 類藥物對5-羥色胺作用較強,，而對其他的神經(jīng)遞質(zhì)作用較少。如服用過量,，SSRIs 類藥物不像三環(huán)類藥物那樣容易引起不良事件尤其是心性事件,。在SSRIs 類藥物應(yīng)用的十多年來，僅有兩篇文獻報道應(yīng)用該類藥物過量后導(dǎo)致心性死亡,，分別是氟西汀和西酞普蘭,。雖然SSRIs 類藥的心血管副反應(yīng)較少，但不能完全避免,，尤其是在患者有冠心病的情況下,。

常用抗精神藥物的心血管系統(tǒng)副作用

5-羥色胺綜合征

5-羥色胺綜合征常表現(xiàn)在三個方面：首先是對于認知功能的影響，包括輕躁狂,、幻覺,、激越、頭暈和昏迷,，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)高反應(yīng)過后通常是低反應(yīng),；其次是對于自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響，患者表現(xiàn)為顫抖,、出汗,、發(fā)熱,、高血壓、心動過速,、惡心和腹瀉等,，即自主神經(jīng)系統(tǒng)的高反應(yīng)；第三是軀體效應(yīng),，包括肌痙攣,、反射亢進和震顫。此外還可見失眠,、瘙癢和蕁麻疹,。

5-羥色胺綜合征最常發(fā)生于患者服藥2次后，中樞的5-羥色胺水平升高后出現(xiàn),，但升高的原因各不相同,。藥物聯(lián)合應(yīng)用會導(dǎo)致該綜合征容易發(fā)生，如單胺氧化酶抑制劑（MAOIS）,、5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)和三環(huán)類抗抑郁藥(三環(huán)類藥物)合用,。由于SSRIs的廣泛應(yīng)用，因該綜合征到急診就診的患者明顯增多,。

當(dāng)臨床醫(yī)生用類罌粟堿治療胸痛或是其他疼痛時,，特定的藥物組合會使患者發(fā)生5-羥色胺綜合征的風(fēng)險增加，同時心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)也會更多,?？挂钟羲幬锇?span lang="EN-US">SSRIs、曲唑酮,、萘法唑酮,、丁螺環(huán)酮、氯丙咪嗪,、文拉法新和度洛西汀等均與5-羥色胺綜合征有關(guān),。與5-羥色胺綜合征有關(guān)的類罌粟堿藥物包括杜冷丁、芬太尼,、曲馬多和戊唑星,。當(dāng)服SSRIs的患者出現(xiàn)胸痛時，用嗎啡而不是杜冷丁止痛,。

新型抗抑郁藥的心血管副作用

5-羥色胺再攝取抑制劑

SSRIs在上個世紀(jì)八十年代后期出現(xiàn),，包括氟西汀、舍曲林,、帕羅西汀,、氟甲沙明、西酞普蘭,、艾司西酞普蘭等,，該類藥物發(fā)展迅速主要由于其有效,、安全和便于服用。與三環(huán)類藥物相比,，SSRIs5-羥色胺的再攝取作用更強,，對其他神經(jīng)遞質(zhì)的影響更小。如過量應(yīng)用,，SSRIs導(dǎo)致的死亡尤其是心性死亡較三環(huán)類藥物更少,。并且三環(huán)類藥物較SSRIs與心肌梗死的關(guān)聯(lián)性更強。

SSRIs用于臨床近十年來,，關(guān)于過量應(yīng)用導(dǎo)致心性死亡的報道共涉及兩種藥物——氟西汀和西酞普蘭,。值得注意的是，雖然SSRIs的心血管風(fēng)險很小,，但并不能完全避免,，尤其是患者有冠心病時。

SSRIs的心血管副作用包括心率減低,、少有體位性血壓變化,、對PR間期、QRS波和QT間期影響較少,。但畢竟有QTc延長,、I度房室傳導(dǎo)阻滯、體位性低血壓等少數(shù)報道,。SSRIs還可以引起血管收縮導(dǎo)致激發(fā)的心肌缺血，無論患者有無冠心病,。

舍曲林

除5-羥色胺再攝取的阻斷特點外,，舍曲林還有多巴胺再攝取抑制作用，和阿片受體的拮抗作用,。舍曲林并沒有明確的致心電圖變化作用,。血管作用也很少見，包括偶發(fā)的高血壓,、體位性低血壓和中風(fēng),。直接的心血管副反應(yīng)包括1%的非特異性胸痛和心悸，心絞痛和心肌梗死更為少見,。舍曲林對于冠心病合并抑郁的患者有效,。對于心率、血壓均無影響,。

對于冠心病合并抑郁癥患者的作用,，舍曲林被研究的最多。SADHART研究(Sertraline AntiDepressant Heart Attack Trial)顯示舍曲林對于上述患者有效而安全,，但與安慰劑相比其對死亡率的差別并未到達統(tǒng)計學(xué)意義,。ENRICHD 研究(ENhancing Recovery in Coronary Heart Disease)顯示舍曲林并不能改變心血管疾病的發(fā)病率和死亡率,，但認知和行為治療對于冠心病合并抑郁的患者有效。

關(guān)于舍曲林的抗血小板作用是雙刃劍,，它能是非冠心病和冠心病患者的出血風(fēng)險提高,，但對于冠心病患者應(yīng)用舍曲林治療抑郁，可進一步提高抗血小板藥物作用,，如阿司匹林,、氯比格雷，防止冠狀動脈粥樣硬化進展,，改善臨床預(yù)后,。

氟西汀

除阻斷5-羥色胺再攝取外，氟西汀還阻斷腎上腺素的再攝取和5HT2c受體的活性,。該藥可導(dǎo)致輕微心動過緩,。在連續(xù)過量服藥后（單服氟西汀1500mg），會出現(xiàn)竇性心動過速,、交界區(qū)心律,。雖有上述報道，但氟西汀的心血管副作用非常少見,。在15,，000，000治療病例中,，只有0.0003%的人發(fā)生可能的心血管副作用,，包括心電圖異常和血栓性靜脈炎。

最近更長半衰期的氟西汀出現(xiàn),，可以每周服用一次,，但其臨床應(yīng)用尚需觀察其心血管副反應(yīng)與日服的氟西汀有何區(qū)別。

西酞普蘭

西酞普蘭在1988年美國FDA批準(zhǔn)用于治療抑郁癥之前,，已經(jīng)在歐洲應(yīng)用了多年,。它包括S和R異構(gòu)體，比其它的SSRIs選擇性更高,。西酞普蘭可引起竇性心動過緩,、心動過速和體位性低血壓，發(fā)生率估計有1%,。其它的心腦血管副反應(yīng)包括高血壓,、心肌梗死和中風(fēng)等非常少見。短暫性缺血發(fā)作,、心房顫動,、束支阻滯等發(fā)生率少于1：1000。

艾司西酞普蘭

艾司西酞普蘭（S-西酞普蘭）是有治療活性的西酞普蘭異構(gòu)體,。由2002年FDA批準(zhǔn),，比一般的西酞普蘭選擇性抑制5-羥色胺再攝取更好,。艾司西酞普蘭的主要優(yōu)勢在于減少抗組胺活性，由于不存在R異構(gòu)體,，后者對S-西酞普蘭的干擾也就不存在了,。有研究認為艾司西酞普蘭較西酞普蘭對心血管的副作用更小，但尚需更多的資料證實,。

氟伏沙明

氟伏沙明也有明確的5-羥色胺再攝取抑制作用,，有明顯的鎮(zhèn)靜作用。氟伏沙明不引起明顯的心電圖改變,，偶有輕度ST-T改變（<1%）,、房室傳導(dǎo)阻滯（< 1‰）。高血壓,、低血壓,、暈厥和心動過速出現(xiàn)的幾率為1%。偶有關(guān)于中風(fēng),、冠心病,、血栓、心包炎,、靜脈炎和肺栓塞等報道,。有報道說過量服用氟伏沙明，僅有15/310發(fā)生竇性心動過緩,。但該藥物并未在心血管患者中充分研究,。

帕羅西汀

除5-羥色胺再攝取的阻斷特點外，帕羅西汀還有毒蕈堿樣/膽堿能阻滯作用,，以及部分的去甲腎上腺素再攝取抑制作用,。有臨床研究顯示，應(yīng)用帕羅西汀的患者12%會有心悸,。在其他研究顯示發(fā)生心動過速、高血壓和暈厥的比例為1%,。少見的副作用還有竇性心動過緩和低血壓,。血栓性靜脈炎和血管性頭痛更為少見。直接導(dǎo)致心血管副反應(yīng)的情況很少,，包括充血性心力衰竭,、心肌梗死和心絞痛。

5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑

文拉法新

文拉法新具有抑制5-羥色胺,、多巴胺和去甲腎上腺素三種神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的作用,，常規(guī)劑量只抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取，大劑量可減低多巴胺的再攝取,。而在低劑量,，該藥主要阻斷5-羥色胺再攝取,，如同SSRIs類藥物。

該藥導(dǎo)致的心律失常,，如I度竇房阻滯和房室傳導(dǎo)阻滯,、束支阻滯均很少見。而在大劑量時,，文拉法新常引起血壓升高,。如劑量大于300mg/天連續(xù)治療6周后，血壓平均升高7mmHg,。與安慰劑相比,，文拉法新平均提高心率4次/分。與藥物相關(guān)的其他心血管副反應(yīng)如低血壓,、外周血管疾病和血栓性靜脈炎很少見,。直接心血管作用，如心絞痛,，據(jù)報道<1%,。

度洛西汀

度洛西汀為相對均衡的SNRIs，治療抑郁癥效果明顯,。不引起明顯的立位血壓和心率的變化,。患者臥位時,，無論是收縮壓還是舒張壓具有輕度改變,，心率也會有小幅度波動。如突然停用度洛西汀除有心率的加快外,，還有睡眠紊亂,。并未發(fā)現(xiàn)臨床的心電變化。

選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑

瑞波西汀

瑞波西汀是在英國廣泛應(yīng)用的選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑,。在美國并未被批準(zhǔn)用于抑郁癥的治療,，因為在臨床試驗中它與安慰劑相比并未發(fā)現(xiàn)有優(yōu)勢。瑞波西汀以兩倍于推薦劑量服用時,，并不會影響QTc間期,，但會提高心率11次/分。

阿托西汀

阿托西汀是高選擇性的去甲腎上腺素再攝取抑制劑,，最近剛被批準(zhǔn)用于治療有注意力缺陷或是多動癥（ADHD）兒童,、青少年和成人。在成人中應(yīng)用,，該藥能小幅度提高平均收縮壓,；在兒童和青少年中應(yīng)用，能小幅度提高平均舒張壓。該藥對于各個年齡段的患者均能提高心率,。血壓和心率升高通常發(fā)生在用藥早期,，在停藥后即會穩(wěn)定。該藥不會導(dǎo)致QT間期延長,。應(yīng)用瑞波西汀治療組通常會較安慰劑組更容易發(fā)生胸悶,。因心血管事件導(dǎo)致的停藥不常見。由于該藥在臨床應(yīng)用時間不長,，其對心血管的不良作用尚需進一步觀察,。

其它的抗抑郁藥

曲唑酮

曲唑酮是突觸后的5HT2A拮抗劑，是具有抗組胺效應(yīng)的5-羥色胺再攝取抑制劑,。該藥沒有三環(huán)類藥物的“奎尼丁效應(yīng)”,，即導(dǎo)致QTc間期延長。該藥偶爾能引起室性逸波和室性心動過速,。體位性低血壓無論是否伴有暈厥均是常見的心血管副反應(yīng),。如該藥在進食時服用，副作用非常少見,。

萘法唑酮（nefazodone）

萘法唑酮在結(jié)構(gòu)上與曲唑酮相似,，但較曲唑酮抗組胺作用更弱，半衰期更長,。萘法唑酮具有更強的α1腎上腺素受體拮抗作用,。它通過阻斷5HT2A受體起作用。與曲唑酮相比,，萘法唑酮所導(dǎo)致的體位性低血壓和男性異常勃起更少見,，有報道為體位性低血壓2.8%，竇性心動過緩1.5%,。該藥相關(guān)的心室收縮功能異常少見,，房室傳導(dǎo)阻滯少于1/10000。高血壓和暈厥非常少見,。心絞痛和心力衰竭亦少見,。由于它具有細胞色素P450酶3A4阻斷作用，萘法唑酮能干擾叔哌丁醇的代謝,，產(chǎn)生抗組胺作用可引起心臟毒性,，應(yīng)避免聯(lián)合應(yīng)用。該藥禁忌與西沙比利,、阿司咪唑和匹莫齊特聯(lián)合應(yīng)用，主要原因為對3A4的抑制作用存在QT延長風(fēng)險,。應(yīng)用萘法唑酮時應(yīng)主要監(jiān)測地高辛濃度,，由于這兩類藥均會與蛋白結(jié)合。萘法唑酮并不影響華法林的藥物濃度。

米爾塔扎平（mirtazapine）

米爾塔扎平具有四環(huán)化學(xué)結(jié)構(gòu),，與三環(huán)類,、SSRIs和單胺氧化酶抑制劑均不相同。它是突觸前α1腎上腺素受體拮抗劑,，能升高中樞的去甲腎上腺素和5-羥色胺活性,，阻斷5HT2A受體能改善皮層的多巴胺傳遞。該藥并不引起心電異常,，心血管副反應(yīng)包括室性期前收縮和心動過緩少見,。藥物引起的心房顫動、心肌梗死,、心絞痛和左心功能衰竭均少見,。由于具有中度的外周血管α1腎上腺素受體拮抗作用，可有7%的體位性低血壓發(fā)生,。因此,，對于有心臟疾病的患者應(yīng)慎用，以免因體位性低血壓惡化病情,。該藥并不導(dǎo)致明顯的血壓升高,，但可提高心率，可能因為其輕度的抗膽堿能作用,。由于該藥是新型的抗抑郁藥,，對于共病冠心病的患者還缺乏充分研究。

心肌梗死伴發(fā)抑郁的干預(yù)研究 (Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial,，MIND-IT) 目前正在挪威進行,，比較米爾塔扎平、西酞普蘭和安慰劑對于心梗后并發(fā)抑郁患者的治療效果,。

丁螺環(huán)酮

丁螺環(huán)酮的化學(xué)特性與其他的抗抑郁藥均不同,，但結(jié)構(gòu)與amphetamines 有相似之處。它的抗抑郁作用與阻斷去甲腎上腺素和多巴胺再攝取有關(guān),。丁螺環(huán)酮也作為戒煙藥物應(yīng)用,，它在心血管患者中的應(yīng)用越來越受到關(guān)注。

與三環(huán)類藥物相比,，丁螺環(huán)酮的優(yōu)勢在于心血管副反應(yīng)少,，對心臟病患者幾乎不影響心肌收縮力、心臟傳導(dǎo),、和體位性低血壓,。有2%的患者在服用后有胸悶的主訴。直立性低血壓,、中風(fēng),、心動過速和靜脈炎非常少見，暈厥則更為罕見。該藥能對特定患者提高血壓,，不改變心率,。

丁螺環(huán)酮作為抗抑郁藥或是作為戒煙藥與經(jīng)皮的尼古丁阻斷貼劑聯(lián)合應(yīng)用時，高血壓的發(fā)生率達6.1%,。丁螺環(huán)酮有效性和安全性,，無論是作為抗抑郁藥和戒煙藥是其重要的臨床特點。

其他類別抗精神藥物心血管系統(tǒng)的副反應(yīng)

由于三環(huán)類藥物的抗膽堿與兒茶酚胺效應(yīng),可使心率平均增快10～15 次/分,有心絞痛或有心功能不全者慎用,。三環(huán)類藥物治療劑量具有奎尼丁樣抗心律失常作用,，過量可抑制心室傳導(dǎo)，臨床可有頭暈,、惡心及奎尼丁暈厥等,。心電圖顯示QRS 間期增寬，QT 間期延長,，引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速,。

四環(huán)類的馬普替林抗膽堿作用較少，但在大劑量應(yīng)用時引起尖端扭轉(zhuǎn)型室速,。由于半衰期較長,，很難救治。

抗精神藥物的代謝紊亂作用

抗精神藥物可引發(fā)代謝異常,，包括體重增加,、肥胖、血脂異常,、糖代謝紊亂等,。具體原因及機制不完全清楚，尚在研究中,，涉及環(huán)境因素,、遺傳、生活方式和藥物之間的交叉作用等,。

體重增加

多數(shù)研究Meta分析表明抗精神病藥物均與體重增加有關(guān),，體重隨著藥物使用時間的延長而增加。有報道氯氮平最明顯,，奧氮平和喹硫平次之,。

導(dǎo)致糖代謝異常

抗精神病藥物可導(dǎo)致糖耐量受損引起糖代謝紊亂的現(xiàn)象，氟哌啶醇常規(guī)劑量治療30天也可以引起明顯的糖代謝異常,。其機制可能由于藥物影響多巴胺對中樞血糖水平的調(diào)節(jié)或藥物刺激泌乳素的分泌導(dǎo)致糖代謝紊亂 ,。

導(dǎo)致脂代謝異常

研究表明接受抗精神病藥物治療的患者更容易出現(xiàn)膽固醇升高和脂代謝的紊亂，可能與其作用于5-羥色胺,、膽堿,、多巴胺,、組胺等神經(jīng)遞質(zhì)受體有關(guān)。目前認為,，內(nèi)源性胺類物質(zhì)如5-HT、兒茶酚胺,、組織胺能降低食欲,，調(diào)節(jié)體重。下丘腦內(nèi)的組胺信號可產(chǎn)生抗肥胖作用,，調(diào)節(jié)體重,，此作用可被抗精神病藥抑制，而且抑制的程度和藥物與組胺受體之間的親和力有關(guān) ,。此外,，γ-氨基丁酸也能調(diào)節(jié)體重，影響肥胖,?？咕癫∷幬锟善茐摩?span lang="EN-US">-氨基丁酸與谷氨酸之間的平衡，導(dǎo)致肥胖,。有些抗精神病藥物降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)對瘦素信號的敏感性,，導(dǎo)致食欲增加，或?qū)е轮?lián)素降低,，從而使體重增加,。

關(guān)于藥物的聯(lián)合應(yīng)用

臨床醫(yī)生常會選擇聯(lián)合用藥治療抑郁患者，如丁螺環(huán)酮具有腎上腺素阻斷作用,，與SSRI聯(lián)合,，已取得雙重神經(jīng)遞質(zhì)阻斷活性，并減少SSRI對性功能的影響,。對于冠心病患者的抗抑郁治療,，醫(yī)生會特別注意藥物之間的交叉反應(yīng)，后者會導(dǎo)致心血管系統(tǒng)的損害,。不同的藥物聯(lián)用所發(fā)生的反應(yīng)也非常復(fù)雜,，遠不是短短幾句話就能概括的。但臨床醫(yī)生應(yīng)熟悉不同抗抑郁藥的代謝途徑,，尤其是與其它精神類藥物或是非精神類藥物聯(lián)合應(yīng)用時,。

應(yīng)注意單胺氧化酶抑制劑與經(jīng)過肝臟代謝的藥物合用會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，如巴比妥類,、水合氯醛和酒精等,。三環(huán)類藥物與口服抗凝藥物華法林合用會抑制其代謝，使血藥濃度增加,，可能發(fā)生過度抗凝導(dǎo)致出血,。

SSRIs的心血管副反應(yīng)較少,，在治療冠心病合并抑郁的患者比三環(huán)類藥物更有優(yōu)勢。作為臨床醫(yī)生應(yīng)注意該類藥所引起的5-羥色胺綜合征,、心動過速和其它的副作用,。