彌漫大 B 細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤,。遺傳學(xué)分析顯示 DLBCL 的分子異質(zhì)性,，按照細(xì)胞起源（COO）將其分為二種：生發(fā)中心 B 細(xì)胞樣（GCB）和活化 B 細(xì)胞樣（ABC）,。

今年 ASCO 大會(huì)教育部分對(duì) DLBCL 的分子分類,、現(xiàn)代以及將來的治療方法作了全面的闡述。

鑒定 DLBCL 亞類的細(xì)胞起源

GCB 和 ABC 亞型有著不同的病理學(xué)特征和治療結(jié)果,。例如,，ABC 患者的治療結(jié)果較 GCB 患者差,。DLBCL 患者的細(xì)胞起源（COO）是非常重要的生化預(yù)測(cè)標(biāo)志,，但鑒定 DLBCL 的 COO 仍是非常具有挑戰(zhàn)的主題,。

DLBCL 的基因表達(dá)初期采用微散射分析，該檢查技術(shù)要求標(biāo)本為新鮮冰凍組織,，但是不具臨床實(shí)用性,，因?yàn)榇蟛糠謽?biāo)本都是福爾馬林固定、石蠟包裹的組織（FFPET）,。

隨著研究技術(shù)的不斷進(jìn)展,，不斷開發(fā)能夠使用 FFPET 標(biāo)本的免疫組織化學(xué)染色（IHC）與基因表達(dá)分析方法。

數(shù)據(jù)顯示 IHC 分析方法仍未達(dá)到指導(dǎo)臨床治療決定的程度,，因?yàn)榇嬖诖罅坎豢煽刂埔蛩兀鐦?biāo)本加工和儲(chǔ)存過程、缺乏標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)方法,、抗體狀態(tài)以及觀察者間的變化等,。

目前正在進(jìn)行的 PHOENIX 試驗(yàn)是在標(biāo)準(zhǔn)治療利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺,、阿霉素,、長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松（R-CHOP）方案中加入依魯替尼。

招募的患者為 GCB DLBCL,，采用 IHC 方法分析 COO,，IHC 方法采用統(tǒng)一的試劑盒在中心試驗(yàn)室進(jìn)行，采用統(tǒng)一評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以盡量減少變化,。

遺傳學(xué)分析方法的進(jìn)展使得從 FFPET 標(biāo)本中提取的 RNA 可以用于遺傳學(xué)表達(dá)分析,。大量報(bào)告使用 FFPET 明確 COO，被檢基因從 8 個(gè)到 180 個(gè)不等,，工作流程約需 2-4 天,。

正在進(jìn)行的 REMoDL-B III 期試驗(yàn)將招募的患者分為 ABC 和 GCB 組，采用 Illumina 公司的全基因組互補(bǔ) DNA 介導(dǎo)退火,、選擇,、擴(kuò)增和連接分析明確 COO，NanoString 公司的分析方法用于 ROBUST III 期試驗(yàn)的 ABC DLBCL 患者選擇,。

其中 15% 的 DLBCL 患者不滿足 ABC 或 GCB DLBCL 的診斷標(biāo)準(zhǔn)無法分類未被納入最終試驗(yàn),。

明確 COO 的分析方法在常規(guī)臨床應(yīng)用之前需進(jìn)一步確認(rèn)，充足的組織標(biāo)本供基因表達(dá)檢測(cè)是基本要求,。

切除活檢通常能提供充足組織,，粗針活檢組織常常不充足，特別是還要用于其它診斷性檢測(cè)時(shí),。所以 DLBCL 基因檢測(cè)的標(biāo)本應(yīng)是切除標(biāo)本或至少為粗針活檢標(biāo)本,。

根據(jù) DLBCL 亞型進(jìn)行治療

大會(huì)還討論了 DLBCL 一線治療與分子亞類特異性的治療。

R-CHOP 方案仍是 DLBCL 的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案,，由于 DLBCL 的異質(zhì)性,，研究者正在嘗試根據(jù)分子亞型采用更多的方案和組合治療 DLBCL，可能會(huì)使 DLBCL 患者獲益,。

目前有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究新藥與 R-CHOP 聯(lián)合治療 DLBCL 的作用,。

Ib REMoDL-B 研究中，R-CHOP 方案中加入蛋白酶體抑制劑硼替佐米（Bor-RCHOP）治療 16 例 DLBCL 和 4 例套細(xì)胞淋巴瘤患者,。

研究中 DLBCL 患者在接受第 1 療程 R-CHOP 治療時(shí)進(jìn)行了基因表達(dá)分析,，然后按照分子亞類隨機(jī)分組，接受 Bor-RCHOP 或 R-CHOP 治療 5 療程,。

中期分析將確定加入硼替佐米是否可使 GCB 組患者獲益,。結(jié)果顯示,，患者 4 年總生存 75%，其中 58% 為無進(jìn)展生存,，目前還處于隨訪中,。

一項(xiàng) II 期研究納入了 18 名 DLBCL 患者，在 R-CHOP 治療方案上加用了 Bruton 酪氨酸激酶抑制劑依魯替尼,，獲得了 100% 客觀反應(yīng)率（ORR）,，其中 15 例完全緩解，3 例部分緩解,。

III 期隨機(jī)雙盲 PHOENIX 研究正在招募新診斷的非 GCB DLBCL 患者,，確診方法為實(shí)時(shí)遺傳學(xué)表達(dá)分析。

患者隨機(jī)分組,，400 名患者接受 R-CHOP（3 周一周期,，6-8 周期）+ 依魯替尼 560 mg/d，400 名患者接受 R-CHOP（3 周一周期,，6-8 周期）+ 安慰劑,。

第一項(xiàng)研究是 II 期 E1412 試驗(yàn)，300 例患者隨機(jī)分入 R-CHOP 或 R2-CHOP,，分子亞類分析采用 IHC 和基因表達(dá)分析,，并根據(jù)亞類進(jìn)行有效性分析。

隨機(jī) III 期 ROBUST 試驗(yàn)采用實(shí)時(shí)遺傳學(xué)分析,，ABC DLBCL 患者將接受 RCHOP 或 R2-CHOP 治療,，每組預(yù)期 280 名患者。

研究顯示在 R-CHOP 方案中加入免疫調(diào)節(jié)劑雷那度胺（R2-CHOP）一線治療 DLBCL,，ORR 98%,，44 例老年患者的 ORR 92%。R2-CHOP 方案耐受良好,，3/4 級(jí)毒性和血栓事件并不多,。

這些有前景的研究結(jié)果有待驗(yàn)證。醫(yī)師們應(yīng)鼓勵(lì)患者加入臨床試驗(yàn),，包括老年患者,。

雙重打擊 DLBCL 的治療

MYC 是轉(zhuǎn)錄因子，參與許多重要細(xì)胞功能,，如生長(zhǎng),、增殖、代謝,、蛋白合成,、DNA 復(fù)制和血管生成。7%-14% 的 DLBCL 患者存在 MYC 重排（MYC-R）,，與不良預(yù)后和結(jié)果相關(guān),。

DLBCL 同時(shí)有 MYC 和 BCL2 易位者稱作雙重打擊淋巴瘤（DHL）,。DHL 特征是中位年齡 70 歲左右、分期晚,、IPI 為中高?；蚋呶！⑷樗崦摎涿冈龈?，結(jié)外損害（包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累）。

部分 DLBCL 同時(shí)過表達(dá) MYC 和 BCL2 蛋白,，稱作雙表達(dá)淋巴瘤（DEL）,。CHOP 和 R-CHOP 對(duì)這些患者無效，預(yù)后差,。

很多藥物組合都用于治療 DHL,，但尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方案。由于 MYC 與正常細(xì)胞的許多功能相關(guān),，所以如何選擇藥物只靶向惡性細(xì)胞活化的 MYC 途徑很重要,，否則會(huì)累及正常細(xì)胞功能。

雖然 DHL DLBCL 患者給予利妥昔單抗,、依托泊甙,、強(qiáng)的松、長(zhǎng)春新堿,、環(huán)磷酰胺和阿霉素（R-EPOCH）治療后,，無事件生存和總生存優(yōu)于其它方案，但是靶向 MYC 和 BCL2 的新藥將會(huì)給 DHL 患者的治療帶來不一樣的選擇,。

目前可能有效的藥物包括 BCL2 抑制劑 ABT-199,、BET 布羅莫結(jié)構(gòu)域抑制劑、aurora 激酶抑制劑 alisertib,，以及蛋白酶體抑制劑 ixazomib 和免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑,。

正在進(jìn)行的試驗(yàn)可能為 DHL DLBCL 患者提供更多恰當(dāng)?shù)闹委煼较颉?br>
因?yàn)樯袩o最佳治療方案，推薦醫(yī)師對(duì)所有新診斷的 DLBCL 活檢獲取標(biāo)本,，通過熒光原位雜交和 IHC 確定是否為 DHL 和 DEL,。

應(yīng)盡可能鼓勵(lì) DHL 和 DEL 患者參加臨床試驗(yàn)，如果不能參加試驗(yàn),，則采用 R-EPOCH 治療聯(lián)合中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防,。