康奈爾大學威爾醫(yī)學院醫(yī)學教授,、紀念斯隆凱特林癌癥中心醫(yī)學信息學副主席,、NCCN 非霍奇金淋巴瘤（NHL）專家組主席 Andrew D. Zelenetz 博士稱，對于所有彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）患者而言,，治療選擇已迅速超越了 R-CHOP,。需要根據(jù)原發(fā)性癌細胞和突變狀態(tài)來選擇哪種具體信號通路的靶向藥物。

NCCN DLBCL 指南更新

診斷和成像

免疫組化（IHC）檢查方案納入了 MYC 表達一項,，對于 DLBCL 的診斷而言這是必不可少的,。此外，該指南還強調(diào)需要進行熒光原位雜交（FISH）檢測 MYC 重排,，以選擇特定患者,。Zelenetz 博士指出,，這些改變不僅僅關(guān)系到病理學家，更有重要的臨床意義,。

MYC 重排與預(yù)后不良相關(guān),，大約有 5% 到 10% 的 DLBCL 患者攜帶這一變異。

在過去的幾年里出現(xiàn)的新數(shù)據(jù)表明,，MYC 合并 BCL2 基因重排的彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（簡稱二次突變淋巴瘤,，發(fā)生在約 6% 的 DLBCL 患者人群中）與預(yù)后特別不良相關(guān)。

更多的新數(shù)據(jù)表明,，IHC 所示的 MYC 同步 BCL2 蛋白表達（大約有 30% 的 DLBCL 患者）是 DLBCL 患者接受 R-CHOP 治療（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺,、阿霉素、長春新堿和強的松）預(yù)后不良的強預(yù)測因子,。

zelenetz 博士強調(diào),，對于上述患者還沒有循證標準治療，需要進行前瞻性試驗,。在疾病的早期進程中,，MYC 表達抑制劑可能對于二次突變淋巴瘤的治療發(fā)揮重要作用。zelenetz 博士說,，對于成像檢查,，新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)提示，我們應(yīng)對成像檢查在 DLBCL 中的作用

進行重新審視,。就完成誘導(dǎo)化療后出現(xiàn)完全應(yīng)答的早期疾病患者的隨訪成像而言,，更新后的指南指出，重復(fù) CT 掃描不應(yīng)作為常規(guī)使用,，僅應(yīng)用于臨床指征出現(xiàn)的情況下,。指南的這些變化反應(yīng)出應(yīng)限制監(jiān)測成像技術(shù)的應(yīng)用，特別是對于局限性疾病患者,。

當前和未來的治療方案

更新后的 2014 年 NCCN NHL 指南指出,，與其他亞型的 NHL 相比，原發(fā)性縱隔 B 細胞淋巴瘤（PMBL）的最佳一線治療方案更具爭議性,。然而,，新版指南為 PMBL 列出了三項不同的選項。其中包括 R-CHOP 方案序貫放療 (RT) 和 DA-EPOCH-R （劑量調(diào)整后的足葉乙甙,、阿霉素,、環(huán)磷酰胺、長春新堿,、強的松和利妥昔單抗）,，2A 級推薦； R-CHOP 序貫 ICE（異環(huán)磷酰胺,，卡鉑,，足葉乙甙）加或不加 RT,，2B 級推薦，然而 zelenetz 博士承認沒有數(shù)據(jù)提示 RT 有獲益,。

在納入 67 例 PMBL 患者的 II 期研究中,，經(jīng)過中位時間為 5 年的隨訪后發(fā)現(xiàn)，DAEPOCH-R 治療產(chǎn)生的無事件生存率為 93%,，總生存率為 97%,。zelenetz 博士承認，這些結(jié)果帶來了希望,，但由于研究只納入了 67 例受試者,，因此需要更多的數(shù)據(jù)支持才能推薦 DAEPOCH-R 作為 PMBL 的護理標準。

基于 Peyrade 等報道的無進展生存和總生存結(jié)果方面的益處,，對于左室功能差的患者,，更新后的指南推薦一種減毒免疫治療方案 R-mini-CHOP （減少劑量的 CHOP 加常規(guī)劑量的利妥昔單抗）作為小于 80 歲年齡且有合并癥（“非常虛弱的病人”）患者的治療選擇。

Zelenetz 博士稱,，最小年齡為 80 歲患者組的曲線趨勢很好,，形態(tài)異質(zhì)性意味著 DLBCL 治療難度增大。根據(jù)基因表達譜至少可鑒別出 3 種亞型：生發(fā)中心 B 細胞型（GCB）DLBCL,，活化 B 細胞樣（ABC）DLBCL 以及 PMBL,。整合 CD10、BCL6 和 IRF4/MUM1 等因子的免疫組化模型可用于區(qū)分 GCB 和非 GCB 亞型,。

zelenetz 博士承認,，即使是在利妥昔單抗時代，我們也沒有能夠克服腫瘤的異質(zhì)性,。此外,，GCB 型和非 GCB 型 DLBCL 亞型的分子通路是完全不同的。舉例而言,， EZH2 基因突變僅見于 GCB 亞型,，DLBCL 患者中有 22% 出現(xiàn)上述突變。

小分子 EZH2 抑制劑目前正在進行臨床試驗,，它可以阻止細胞增殖和活化性 EZH2 基因突變細胞,。原發(fā)性細胞可能在指導(dǎo) DLBCL 未來治療方案的選擇中起著不可或缺的作用。

zelenetz 博士專注于來那度胺用于非 GCB 亞型和依魯替尼（布魯頓酪氨酸激酶抑制劑）用于復(fù)發(fā) / 難治性彌漫大 B 細胞淋巴瘤 ABC 亞型等領(lǐng)域的新數(shù)據(jù),。

在對 44 例復(fù)發(fā)難治性 DLBCL 的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，非 GCB 與 GCB 亞型對來那度胺的臨床反應(yīng)存在著顯著差異,。事實上,，GCB 亞型的總緩解率僅為可憐的 9%，而非 GCB 亞型卻高于 50%,。幾項研究正在對來那度胺加 RCHOP 方案的療效進行評估,。

一項納入 70 例患者的 2 期研究對依魯替尼用于復(fù)發(fā) / 難治性 DLBCL 的療效進行了評估,。研究人員證實依魯替尼用于 ABC 亞型的患者產(chǎn)生了有臨床意義的緩解率，但其他分子亞型沒有此效應(yīng) (41% vs 23%),。一項正在進行中的研究比較了 R-CHOP 加或不加依魯替尼特別是用于非 GCB DLBCL 患者的療效,。

zelenetz 博士認為，來那度胺和依魯替尼似乎能克服非 GCB 型 DLBCL 的不良效應(yīng),，盡管密集的常規(guī)化療可以以更低的成本實現(xiàn)同樣的結(jié)果,。然而，結(jié)果尚未成熟,，不足以納入 NCCN 指南,。

T 細胞淋巴瘤的新指南

原發(fā)性皮膚 CD30 陽性 T 細胞淋巴增殖性病變

一般而言，皮膚淋巴瘤是一種復(fù)雜的緩慢生長的 T 細胞疾病,，相對惰性 B 細胞疾病和癌前病變,。原發(fā)性皮膚 CD30 陽性 T 細胞淋巴組織增生性疾病的新指南為原發(fā)性皮膚 CD30 陽性間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）和淋巴瘤樣丘疹病（LYP）的治療提供建議,。CD30 陽性淋巴結(jié)皮膚浸潤性病變可分為良性,、進展性和惡性。

zelenetz 博士稱,，臨床病理相關(guān)性是必不可少的,。CD30 的表達不是預(yù)后良好或不良的預(yù)測因子。有必要區(qū)分原發(fā)性皮膚 CD30 陽性間變性大細胞淋巴瘤和 LYP 之間的區(qū)別,，因為它們有相似的免疫表型,。 LyP 是在表達譜的一端，原發(fā)性皮膚 CD30 陽性間變性大細胞淋巴瘤在另一端,，而許多表型位于它們中間,。

LyP 的臨床和病理學特征包括 100% 自發(fā)消退，丘疹性病變小于 1 厘米,，而皮膚 CD30 陽性間變性大細胞淋巴瘤的特征包括很少頻繁的自發(fā)性復(fù)發(fā),，更大或更深的病變，多發(fā)性病變,，可單獨出現(xiàn)也可成組或成簇出現(xiàn),。LyP 和原發(fā)性皮膚 ALCL 患者的預(yù)后非常好，10 年疾病特異性生存率分別為 100% 和 96%,。例外是原發(fā)性皮膚 ALCL 廣泛性四肢受累,。這是一種侵襲性更強的亞型，通常表現(xiàn)為局部 RT 和系統(tǒng)性治療難治性,，預(yù)后較差,。

原發(fā)性皮膚 CD30 陽性 T 細胞淋巴增殖性疾病治療的第一步是區(qū)別原發(fā)性和 CD30 + 轉(zhuǎn)化性蕈樣肉芽腫。LyP 患者的治療取決于癥狀的存在與否,。無癥狀局限病變的患者首選觀察策略,。zelenetz 博士強調(diào)不要過度治療這些腫瘤,。自發(fā)緩解非常普遍，在我們的經(jīng)驗中,， LyP 死亡率為零,。對于那些出現(xiàn)癥狀的廣泛性病變患者，甲氨蝶呤,、光療,、全身性維甲酸和外用類固醇被列為治療選擇。外用類固醇是有效的但療效不顯著,，貝沙羅汀的使用也有限,。

zelenetz 博士指出，對于原發(fā)性皮膚 ALCL,，必須把它從系統(tǒng)性 ALCL 的皮膚表觀中區(qū)別出來,。原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤的特點是僅有皮膚表現(xiàn)伴或不伴區(qū)域淋巴結(jié)受累，疾病進程呈惰性,，皮膚病變頻繁復(fù)發(fā)但很少進展為皮膚外位點,。

治療取決于患者的表現(xiàn)，外科手術(shù)切除加或不加 RT 適用于有實質(zhì)性病變的患者,，而甲氨喋呤是多灶性病變的首選治療方案,。RT、全身維甲酸,、普拉曲沙,、觀察策略（如果無癥狀）也列為選項。

T 細胞大顆粒淋巴細胞白血病

zelenetz 博士稱,，T 細胞大顆粒淋巴細胞性白血病 (TLGLL) 是另一種罕見的典型惰性疾病,，通常見于 2% 和 5% 的慢性白血病患者。它往往是與自身免疫性疾病,，特別是類風濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān),，也可能與 B 細胞惡性腫瘤相聯(lián)系。

NCCN 指南顯示,， TLGLL 診斷需要外周血涂片的細胞學分析,、流式細胞儀檢測外周血、骨髓穿刺和活檢以及足夠的免疫表型分析結(jié)果,。zelenetz 博士指出,，一個訓練有素的醫(yī)學病理學家和流式細胞儀專家需要恰當?shù)亟忉屔鲜鼋Y(jié)果，對于風濕性疾病的治療也很重要,。

與其他的惰性淋巴瘤一樣,， TLGLL 也應(yīng)在出現(xiàn)指征時開始治療。適應(yīng)癥包括嚴重中性粒細胞減少癥（中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.5×109／L），中度嗜中性白血球減少癥伴復(fù)發(fā)性感染,，癥狀或輸血依賴性貧血， TLGLL 引起的自身免疫性疾病,，B 癥狀等,。若缺乏治療指征，則應(yīng)合理采用觀察等待策略,。

zelenetz 博士指出,，早期干預(yù)不會改變疾病的自然史。需要治療的患者,，一線方案選項包括甲氨蝶呤,、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素 A,，加或不加類固醇,。雖然所有這些選項都有合理的效應(yīng)，其中一些還能引起持久的效應(yīng),，但在很大程度上是基于回顧性,、單一機構(gòu)的經(jīng)驗，涉及的患者數(shù)量也很有限,。

針對阿侖單抗用于難治性疾病患者的研究顯示,，總緩解率幾乎達到 60%，緩解持續(xù)時間從 6 個月到 24 個月不等,。最后,，zelenetz 博士表示，可能幾個星期看不到反應(yīng),，但只要治療可耐受,，不出現(xiàn)任何副作用，就應(yīng)該繼續(xù)治療,。