臨床試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)應(yīng)當(dāng)結(jié)合治療方法和癌癥類型,，因?yàn)檫@些因素能夠影響臨床醫(yī)生和患者的期望值。

來自加拿大的多倫多大學(xué) Princess Margaret 癌癥中心的Wilson等聯(lián)合了美國,、澳大利亞和英國的研究者,，在綜述中探討腫瘤臨床試驗(yàn)結(jié)果與終點(diǎn)的問題，文章于2015年1月發(fā)表于The Lancet Oncology,。

作者在綜述中就臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的終點(diǎn)問題展開論述：如何明確終點(diǎn)的重要性,、如何使終點(diǎn)為患者所了解、患者報(bào)告結(jié)局的結(jié)果怎樣提高使用,、如何預(yù)測(cè)終點(diǎn)發(fā)順應(yīng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)變化和治療性干預(yù),、以及如何將這些改進(jìn)整合到臨床試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中。

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)必須反映患者的獲益,，表明腫瘤大小的變化具有臨床相關(guān)性,，無論是絕對(duì)值大小（緩解和進(jìn)展）或與對(duì)照的相對(duì)值（進(jìn)展）,。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的改進(jìn)應(yīng)同時(shí)改進(jìn)現(xiàn)有終點(diǎn)指標(biāo),。臨床試驗(yàn)各方需共同決定研究的最佳手段,，確定責(zé)任并優(yōu)化現(xiàn)有資源的使用。

背景

癌癥治療優(yōu)先關(guān)心的問題是患者生存時(shí)間更長或生活質(zhì)量更好,，能夠兼顧二者是最理想的,。討論腫瘤試驗(yàn)的結(jié)果和終點(diǎn)，就必須考慮癌癥類型和治療方法,，因?yàn)檫@些參數(shù)可影響臨床醫(yī)生和病人的期望,。

本綜述討論了總生存期作為臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的長處及挑戰(zhàn)，包括交叉的作用,、疾病進(jìn)展后的治療,、支持療法的采用。

這帶來了一些重要問題：誰來決定什么是合適的終點(diǎn),、應(yīng)該如何向患者解釋臨床試驗(yàn)所選擇的終點(diǎn),、患者報(bào)告結(jié)局在腫瘤臨床試驗(yàn)中是否未受重視也未得到充分利用、應(yīng)該更好的應(yīng)用終點(diǎn)指標(biāo)來反映患者的臨床獲益,、這些終點(diǎn)指標(biāo)應(yīng)該如何納入臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和臨床實(shí)踐中,？

確保患者安全的同時(shí),，優(yōu)化臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開發(fā)需要可重復(fù)的,、有效的、合適的終點(diǎn)指標(biāo),。能夠最好地利用現(xiàn)有資源以及有臨床獲益的明確終點(diǎn),，在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)同等重要。

如采用中間或替代終點(diǎn),，需評(píng)估以確保有效的替代性,。替代終點(diǎn)的有效性可能隨時(shí)間而改變，新治療方法臨床試驗(yàn)中使用替代終點(diǎn)需要不可測(cè)的假設(shè),。

一篇跨越20年的美國食品和藥物管理局（FDA）藥品審批的綜述顯示,，在藥品審批中越來越多使用時(shí)間事件（time to event）終點(diǎn)，如進(jìn)展時(shí)間或無進(jìn)展生存期（PFS）,，2006-11年有43％的批準(zhǔn)藥物采用時(shí)間-事件終點(diǎn),，而在6年前這個(gè)數(shù)據(jù)為33％（即2000-2005年），之前十年（1990-1999年）更低,，僅為13％,。

鑒于不斷變化的環(huán)境以及新治療方法的出現(xiàn)，一種方法可能要定期再評(píng)估,，以確定替代終點(diǎn)是否仍有臨床意義,。本綜述根據(jù)癌癥類型討論評(píng)估試驗(yàn)結(jié)果的重要注意事項(xiàng)和局限性，為前進(jìn)方向提供導(dǎo)航。

誰來決定什么最重要

臨床醫(yī)生,、患者,、監(jiān)管機(jī)構(gòu)和企業(yè)是決定哪些終點(diǎn)具有臨床相關(guān)性的試驗(yàn)各方。監(jiān)管機(jī)構(gòu)擁有負(fù)責(zé)藥品批準(zhǔn)的最終決定權(quán),。這種決定是安全性和療效數(shù)據(jù)的全面審查與使患者得到更好治療選擇的宗旨之間所取得的平衡,。

雖然首先目標(biāo)是證明生存期獲益，但FDA和歐洲藥品管理局等監(jiān)管機(jī)構(gòu)也承認(rèn)替代終點(diǎn),，在特定疾病中能夠客觀地衡量患者獲益的終點(diǎn)。

作者在第一篇綜述中介紹了緩解率,，它在FDA的突破性藥物審批過程中尤為重要,，可使新藥盡早用于患者。但這種策略有研究者質(zhì)疑也有研究者擁護(hù),，是否恰當(dāng)仍有待商榷,。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)和適當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)選擇強(qiáng)調(diào)的是監(jiān)管部門批準(zhǔn)新藥時(shí)要求提供的論證證據(jù)。盡管越來越多的意見分歧導(dǎo)致了藥物的超適應(yīng)癥使用（off-lable）,，但對(duì)于多數(shù)國家,，藥物獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)被視為藥品合理使用的通道。

應(yīng)該如何對(duì)患者解釋臨床試驗(yàn)所選擇的終點(diǎn)指標(biāo)

臨床試驗(yàn)終點(diǎn)選擇的爭論點(diǎn)是患者的生存與死亡的問題,。臨床試驗(yàn)的開展原因?qū)τ谘芯空邅碚f顯而易見,，但對(duì)于普通大眾可能卻不是那么清楚，對(duì)患者乃至其治療醫(yī)生可能也不具吸引力,。

總生存期對(duì)預(yù)后較好的疾病可能并非現(xiàn)實(shí)的測(cè)定終點(diǎn),。因此試驗(yàn)可能會(huì)選擇能夠替換真實(shí)終點(diǎn)的替代性終點(diǎn)。試驗(yàn)的參加者不一定需要了解中間終點(diǎn)的意義,。

患者需要能夠反映他們的體驗(yàn),、能夠獲得最相關(guān)治療的終點(diǎn)。替代終點(diǎn)的驗(yàn)證可以在線進(jìn)行,，如美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的CancerLinq為這類活動(dòng)提供了平臺(tái),。

在上千名患者參與的大型試驗(yàn)中，新藥與標(biāo)準(zhǔn)治療可能只有1-3個(gè)月的小幅生存期差異,。雖然結(jié)果差異顯著,，但藥物的作用可能并沒有臨床意義。目前沒有任何指南規(guī)定治療性新藥獲得批準(zhǔn)所需達(dá)到的臨床獲益的門檻,。

其他終點(diǎn),，如藥物不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良事件，對(duì)患者也有重要意義,，生活質(zhì)量終點(diǎn)能夠真實(shí)反映患者的日常身體機(jī)能,。最重要的是，藥物毒性對(duì)患者的臨床獲益無害，但如果臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)和報(bào)告的藥物毒性,，其毒性評(píng)估仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn),。

例如，PFS是一個(gè)重要的終點(diǎn)指標(biāo),，直到周圍神經(jīng)病變成治療結(jié)果,，造成患者不可能再工作或含飴弄孫的后果。

一項(xiàng)調(diào)查顯示,，女性卵巢癌患者愿意犧牲5個(gè)月的PFS,，來換取治療相關(guān)毒性的減輕，即從重度神經(jīng)病轉(zhuǎn)為輕度神經(jīng)病變,。與此類似,，患者對(duì)副作用的接受程度受對(duì)治療結(jié)果的期望以及個(gè)人治療史的影響。

當(dāng)患者被告知所接受的治療不可能使疾病治愈時(shí),，不可接受的副作用發(fā)生率增加一倍,。

許多轉(zhuǎn)移性癌癥患者能生存多年，因此,，護(hù)理的生活質(zhì)量與在臨床研究中的生活質(zhì)量對(duì)于患者同樣重要,。圍繞臨床終點(diǎn)的討論應(yīng)以允許患者了解終點(diǎn)的細(xì)微差別的方式繼續(xù)進(jìn)行，并繼續(xù)加強(qiáng)知情同意過程,。

患者報(bào)告結(jié)局在腫瘤臨床試驗(yàn)中是否未受重視也未得到充分利用,？

假如患者報(bào)告結(jié)局不僅僅針對(duì)癥狀問題，那么這些結(jié)果在臨床決策時(shí)也相當(dāng)重要,。驗(yàn)證過的生活質(zhì)量評(píng)估方法不僅能夠解答問題,，而且也能夠保證最佳的病人護(hù)理可能性。這些結(jié)果已經(jīng)越來越多被視為患者獲益的直接評(píng)估手段和獨(dú)立的終點(diǎn)指標(biāo),。

患者報(bào)告結(jié)局結(jié)果的重要性在于它對(duì)解釋生存獲益和臨床獲益地位至高,。這種方法在以癥狀緩解為目標(biāo)的不可治愈癌癥的藥物臨床試驗(yàn)中尤為準(zhǔn)確。

對(duì)晚期或復(fù)發(fā)癌癥患者來說,，癥狀改善,、癥狀進(jìn)展的延遲以及和健康相關(guān)的生活質(zhì)提高作為終點(diǎn)，可能比傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）或PFS更有意義,。

Brundage等的研究結(jié)果顯示了臨床試驗(yàn)中報(bào)告患者結(jié)局的不足,。在對(duì)2002年至2008年近800項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的分析中，健康相關(guān)的生活質(zhì)量評(píng)估了一系列的身體狀況,， 56%的發(fā)表文章解釋了所采用的結(jié)果檢驗(yàn)方法的基本原理,。

50％的研究報(bào)告了健康有關(guān)的生活質(zhì)量假設(shè)；28％指出了缺失數(shù)據(jù)的處理演繹法,；36％未在其他臨床結(jié)果中提及健康相關(guān)生活質(zhì)量的結(jié)果,?；颊邎?bào)告結(jié)局的分析數(shù)據(jù)往往在出版物中并不公布。

專家對(duì)臨床試驗(yàn)報(bào)告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)（Consolidated Standards of Reporting Trials, CONSORT）的延伸曾建議：1.在摘要中指定患者報(bào)告結(jié)局為主要結(jié)果或次要結(jié)果,；2.描述對(duì)患者報(bào)告結(jié)局的假設(shè),；3.提供評(píng)估患者報(bào)告結(jié)局方法學(xué)的有效性和可靠性的證據(jù)；4.規(guī)定處理缺失數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)方法,；5.討論研究中的患者報(bào)告結(jié)局的特定局限性以及結(jié)果對(duì)于其他人群和臨床實(shí)踐的可適性,。

遵循這些建議將有助于改善關(guān)注患者報(bào)告結(jié)局的概念框架和假設(shè)的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，更好選擇合適的患者報(bào)告結(jié)局指標(biāo),；提高報(bào)告和解釋患者報(bào)告結(jié)局的標(biāo)準(zhǔn),。雖然這種方法很有價(jià)值，但其操作的可行性,，結(jié)果的解釋和適用性在臨床實(shí)踐中仍然具有挑戰(zhàn)性,。

在治療后和后續(xù)治療期間應(yīng)收集評(píng)估健康相關(guān)生活質(zhì)量方法的信息。治療重要組成部分可能是疾病進(jìn)展的延遲和需治療的繼發(fā)疾病相關(guān)癥狀的延遲,。例如，后續(xù)治療延遲有可能降低化療相關(guān)的神經(jīng)病變或蒽環(huán)類相關(guān)心肌病變,。相反,，遲發(fā)性藥物毒性可能抵消治療帶來的生活質(zhì)量初步改善。

在腸癌幸存者治療后2-11年隨訪發(fā)現(xiàn),，神經(jīng)病變及相關(guān)癥狀仍然存在,，并對(duì)患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。從患者或臨床醫(yī)生的不同角度來看,，神經(jīng)病變的嚴(yán)重程度也大不相同,。

20位腸癌幸存者中2位（10％）是經(jīng)臨床醫(yī)生診斷為嚴(yán)重的外周神經(jīng)病變。診斷結(jié)果與患者訪視和自發(fā)報(bào)告問卷調(diào)查結(jié)果大相徑庭,，60％的患者描述了因神經(jīng)病變癥狀所致的大量生理限制,。

如何更好地應(yīng)用臨床終點(diǎn)以反映患者的臨床獲益？

研究可靠的臨床終點(diǎn)以早期識(shí)別患者的臨床獲益,，是臨床試驗(yàn)一個(gè)重要目標(biāo),。使用替代終點(diǎn)的問題在于目前測(cè)量手段（如RECIST）需要時(shí)間來準(zhǔn)確評(píng)價(jià)和評(píng)估。

學(xué)術(shù)界提倡采用PET成像來預(yù)測(cè)緩解率,，對(duì)于特定的腫瘤類型,，它比CT更準(zhǔn)確也更具有決定性。PET能夠區(qū)分活腫瘤組織與治療誘發(fā)的纖維化或疤痕組織,，具有臨床實(shí)用性,，例如鑒別非霍奇金淋巴瘤及睪丸精原細(xì)胞瘤。傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如RECIST）可能對(duì)評(píng)價(jià)分子靶向藥物在腫瘤體積縮小前的早期活性并不適用,。

與此相反,，氟（18F）脫氧葡萄糖（FDG）-PET成像可能在治療很早期就可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，尤其是伊馬替尼等分子靶向藥物治療結(jié)果。然而并非所有疾病上均能在FDG-PET顯示活性,，腫瘤攝取葡萄糖的早期變化也不是預(yù)測(cè)所有靶向性治療的腫瘤反應(yīng)所必須的,，例如已經(jīng)被證明的mTOR抑制。

活檢取樣對(duì)于確立腫瘤療效和耐藥的分子標(biāo)記物可能具有價(jià)值,，但并非總可行,。某些情況下可能無法觸及病灶，即使能夠成功采集活檢樣品,，也會(huì)因壞死組織,、組織纖維化或正常組織存在而發(fā)生腫瘤療效評(píng)價(jià)的技術(shù)性失效。

若分子標(biāo)記物能預(yù)測(cè)和反映臨床結(jié)果,，則須經(jīng)驗(yàn)證,。當(dāng)標(biāo)記物經(jīng)過驗(yàn)證后，每例患者的基線表達(dá)狀況與治療療效和結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)有助于優(yōu)化藥物治療,，通過改進(jìn)患者選擇策略來實(shí)現(xiàn),。

機(jī)會(huì)窗（Window-of-opportunity）試驗(yàn)開始使用不同的疾病狀態(tài)來實(shí)現(xiàn)這種方法，如局部晚期乳腺癌,。

研究者習(xí)慣用機(jī)會(huì)窗試驗(yàn)來評(píng)價(jià)一種藥物是否值得開發(fā),，現(xiàn)在這種試驗(yàn)被視作評(píng)價(jià)新藥藥效的安全有效方法，和確定有效的預(yù)測(cè)預(yù)后標(biāo)記物以指導(dǎo)臨床決策的安全有效方法,。

研究者正在探索傳統(tǒng)終點(diǎn)的替代指標(biāo),，如開發(fā)細(xì)胞傳導(dǎo)信號(hào)來評(píng)估腫瘤對(duì)激酶抑制劑的早期療效。

人體蛋白激酶是具有快速響應(yīng)和重組能力的信號(hào)傳遞酶的動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò),，可導(dǎo)致癌細(xì)胞內(nèi)激酶發(fā)生重新編程,，也導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。測(cè)定激酶組的表達(dá)變化提供了變化早于臨床表現(xiàn)的腫瘤療效指標(biāo),。

MEK抑制的激酶活性在基因工程小鼠和三陰性乳腺癌細(xì)胞模型進(jìn)行了評(píng)估,，從中提出了索拉非尼和司美替尼聯(lián)合用藥的機(jī)理。

早期評(píng)估方法的開發(fā)以及對(duì)在耐藥性機(jī)制的認(rèn)識(shí)提高（如腫瘤變得耐藥）,，使治療手段有望改變?yōu)榭朔退幍闹委?，從而避免無效藥物的延長暴露。

與臨床試驗(yàn)使用的傳統(tǒng)終點(diǎn)比較,，上述方法仍然處于試驗(yàn)性階段,，但已為特定患者、特定疾病和特定藥物的腫瘤療效早期評(píng)估提供了可能,。

臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要整合新終點(diǎn)指標(biāo)與傳統(tǒng)終點(diǎn)指標(biāo)（如RECIST）,，以能夠更好地預(yù)測(cè)主要結(jié)果。這些方法和終點(diǎn)需要按照Prentice標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的驗(yàn)證和評(píng)估,，即替代終點(diǎn)干預(yù)作用必須與真實(shí)終點(diǎn)的臨床意義變化平行,。

臨床終點(diǎn)應(yīng)如何整合到臨床試驗(yàn)和和臨床實(shí)踐中,？

在過去的20年，藥物開發(fā)的模式基本保持不變,；然而新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)開始挑戰(zhàn)這個(gè)架構(gòu),。研發(fā)成本的增加可能已經(jīng)成為藥物開發(fā)的限制因素，也影響患者獲得有效的治療,。因此,，挑戰(zhàn)臨床試驗(yàn)的傳統(tǒng)設(shè)計(jì)的時(shí)機(jī)已經(jīng)到來。

首先,，III期臨床試驗(yàn)的理念需要從一個(gè)群體是否獲益向群體中哪些人可以獲益轉(zhuǎn)變,。臨床試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)忽視一小群療效超常者和無療效者，但這些小群體可能最需要應(yīng)該了解,。

雖然小群體中的病例數(shù)可能很少,，但他們的結(jié)果能夠提高研究者對(duì)于腫瘤療效、腫瘤耐藥和免疫系統(tǒng)的逃逸機(jī)制的認(rèn)識(shí),。

美國國家癌癥研究所在這一領(lǐng)域的研究一路領(lǐng)先,，由主治醫(yī)師推薦的各型腫瘤中100種療效超常的基因分型已列入計(jì)劃（NCT02243592）。迄今為止,，在1例膀胱癌患者中獲得了概念驗(yàn)證,，患者對(duì)治療有雙倍的療效，全基因組測(cè)序的結(jié)果顯示TSC1突變,，隨后8％的膀胱癌患者中評(píng)估了這一結(jié)果。

突變-治療配對(duì)是目前正在探索中的模式,。從超常療效者中獲得的知識(shí)將對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)產(chǎn)生影響,，驅(qū)使患者的分層將根據(jù)突變類型進(jìn)行而非根據(jù)組織學(xué)進(jìn)行。

在腫瘤試驗(yàn)中,，癌癥類型的分子分層給患者帶來的好處顯而易見,。一項(xiàng)I期試驗(yàn)中，Tsimberidou等對(duì)多重既往治療的患者采取匹配靶向性治療,，匹配治療組的療效（27%）高于治療未經(jīng)匹配者（5%）,。

此外，研究者發(fā)現(xiàn),，至治療失效的時(shí)間提高（5.3個(gè)月比2.2個(gè)月）,，中位生存期提高（13.4個(gè)月比9.0個(gè)月）。

但50％的患者無效,，僅40％的突變型獲識(shí)別,。即使已知其中涉及癌基因（例如，KRAS或MYC）或腫瘤抑制基因（如TP53,、BRCA1或BRCA2）,，這些突變型在藥物開發(fā)中也不是好靶點(diǎn),。

組合突變更增加了其中的復(fù)雜性，在乳腺癌,、腸癌,、腦癌或胰腺腫瘤中被檢測(cè)出來的突變基因平均有3-6種。

Tsimberidou的研究顯示,，17.6％的患者攜帶2種以上的突變基因,。Val600Glu BRAF突變型是一個(gè)典型例子，維羅非尼（vemurafenib）治療黑色素瘤有良好療效而治療腸癌療效不佳,。

只要選擇恰當(dāng)患者,，特異性選擇性的治療傳遞了產(chǎn)生實(shí)質(zhì)作用和臨床獲益的期望。成功的靶向治療的例子已在臨床出現(xiàn),，如乳腺癌治療中曲妥珠單抗靶向HER2,，黑色素瘤治療中維羅非尼靶向BRAF，肺癌治療中克唑替尼靶向ALK,，都是臨床中靶向治療的成功典范,，但這種治療理念在許多腫瘤中難以實(shí)現(xiàn)。

靶向治療的適當(dāng)使用,，可能允許在少量經(jīng)選擇人群中開展隨機(jī)試驗(yàn),，結(jié)果預(yù)期差異較大。盡管試驗(yàn)設(shè)計(jì)是創(chuàng)新的,，試驗(yàn)仍然保持了對(duì)歷史性終點(diǎn)的本質(zhì)依賴,。

研發(fā)藥物從II期臨床延展到III期臨床的可能性仍然很低，這是試驗(yàn)各方的一個(gè)關(guān)注點(diǎn),。1995年和1996年ASCO大會(huì)上展示的II期試驗(yàn),，僅13％在10年內(nèi)推進(jìn)到III期臨床階段。

正在開發(fā)的新型試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠解決時(shí)間,、財(cái)務(wù)投入和患者人數(shù)的限制,。例如，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性前列腺癌的STAMPEDE試驗(yàn)便采用了多組多級(jí)設(shè)計(jì),，以隨機(jī)化的方式同時(shí)對(duì)單個(gè)對(duì)照組檢驗(yàn)幾種藥物的療效,。

治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的FOCUS4試驗(yàn)也采用類似的多組多級(jí)設(shè)計(jì)。這種設(shè)計(jì)使新型生物標(biāo)記物－治療方法匹配以增加藥物有效性的證據(jù),。

生物標(biāo)志物互補(bǔ)的多組別臨床試驗(yàn)?zāi)壳坝袃身?xiàng)正在進(jìn)行中,，一項(xiàng)是治療乳腺癌的I－SPY2試驗(yàn)（NCT01042379 ），另一項(xiàng)是治療肺癌的BATTLE-2試驗(yàn)（NCT01248247）,。

由于臨床試驗(yàn)中分層增加,，受試者招募進(jìn)展緩慢逐漸成為臨床試驗(yàn)所面臨的問題之一，這個(gè)問題因?yàn)榕R床試驗(yàn)的競爭性環(huán)境而在加劇,。

約1/4的生殖泌尿試驗(yàn)的關(guān)閉原因并非藥物毒性或缺乏治療作用,，入組人數(shù)增加困難是主導(dǎo)原因,。HIV陽性患者人數(shù)也有類似問題，主要由于競爭性試驗(yàn)的數(shù)量引起,。

現(xiàn)有藥物治療HIV都已取得較好的療效,，注冊(cè)試驗(yàn)的患者招募速度已出現(xiàn)大幅下降。對(duì)此臨床試驗(yàn)各方共同商議制定了未來臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)路線圖,，擬訂了一個(gè)HIV臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法,，在不增加耐藥患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)基礎(chǔ)上評(píng)估新藥的安全性與療效。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括10-14天聯(lián)合治療期,，在此期間采用無效藥物和試驗(yàn)新藥聯(lián)合治療,，隨后以最佳給藥方案開始新藥治療。

選擇合適的終點(diǎn)指標(biāo)

如果臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)正處于變革,，試驗(yàn)終點(diǎn)是否也應(yīng)該平行演變,？把恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)整合到臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，是臨床試驗(yàn)取得成功的最重要一環(huán),。不恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)和不好的試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)終止一個(gè)前景良好藥物的開發(fā),。

例如，吉非替尼是首個(gè)獲準(zhǔn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療藥物,，最初隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療僅在10％的患者中產(chǎn)生療效,，中位持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月。

隨后的III期試驗(yàn)中,，吉非替尼二線或三線治療近1700例未經(jīng)選擇的晚期非小肺癌患者,，盡管PFS有所改善，但總生存率沒有顯著獲益,。這個(gè)結(jié)果導(dǎo)致了藥物開發(fā)重新評(píng)價(jià),。

研究人員過后對(duì)這項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行了分析，檢驗(yàn)了腫瘤活檢樣本,，調(diào)查生物標(biāo)志物與EGFR突變型和臨床結(jié)果之間的關(guān)聯(lián)性,。發(fā)現(xiàn)215份突變基因檢測(cè)的患者樣本中僅26份EGFR突變呈陽性,。吉非替尼對(duì)37.5％的EGFR突變患者有療效,，但在EGFR突變（-）的患者中有效率僅2.6％。

如果設(shè)計(jì)良好,，取得陰性結(jié)果的試驗(yàn)與取得陽性結(jié)果的試驗(yàn)一樣有價(jià)值,；設(shè)計(jì)不當(dāng)?shù)脑囼?yàn)且不論結(jié)果如何，都會(huì)留下未解決的問題,。FDA的腫瘤藥品審評(píng)部提倡臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的協(xié)作,，以確保對(duì)于疾病的部位和分期能夠采用恰當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)指標(biāo)。

由于治療選擇的改進(jìn),，許多癌癥患者如今能夠生存更長時(shí)間,，研究界對(duì)某些癌癥現(xiàn)在是否應(yīng)該當(dāng)作慢性病治療的觀點(diǎn)存有爭議,。20世紀(jì)80年代早期卵巢上皮癌的中位總生存期是15-24個(gè)月，現(xiàn)今已經(jīng)提高到36-40個(gè)月,。

監(jiān)管部門批準(zhǔn)新藥上市要求的總生存期提高已經(jīng)成為了臨床學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的挑戰(zhàn),，因?yàn)镻FS和總生存期之間的差異仍在持續(xù)增加。

有人認(rèn)為,，復(fù)發(fā)卵巢癌患者的PFS延遲可以成為新藥注冊(cè)批準(zhǔn)的替代終點(diǎn)之一,，因?yàn)橹鸩教岣叩腜FS從理論來說應(yīng)該能夠帶來總生存期的改善。

這種情況下,，須評(píng)估延遲進(jìn)展時(shí)間的臨床價(jià)值,，評(píng)估因素包括：治療過程中的風(fēng)險(xiǎn)（不良事件和耐受性）；將來治療的副作用風(fēng)險(xiǎn)（如神經(jīng)病變,、中性粒細(xì)胞減少和鉑類藥物過敏）,；后續(xù)治療的開始時(shí)間；后續(xù)治療的療效損失等,。同時(shí)評(píng)估癥狀和生活質(zhì)量,。

類似爭論也出現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療領(lǐng)域，幾種新治療藥物用于臨床實(shí)踐理應(yīng)提高轉(zhuǎn)移性患者的總生存期,，但實(shí)際上這些藥物沒有一種能夠改善總生存期,。然而近期研究顯示，一些 藥物（如曲妥單抗治療HER2-陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌）的確帶來了生存期的顯著改善,。

然而,，PFS在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析中作為主要結(jié)果卻引來風(fēng)險(xiǎn)，使藥物的長期療效獲得無效結(jié)論,，尤其是,，對(duì)于疾病部位而言，PFS并不是真正的替代終點(diǎn),。大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)顯示,，PFS除了使臨床實(shí)踐采納該治療是否有價(jià)值的疑問聲浪更大，患者的總生存期或生活質(zhì)量未見改善,。

例如,，近2500名HER-2陰性乳腺癌女性患者入組一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較貝伐單抗加化療與單獨(dú)化療的療效,。結(jié)果顯示PFS改善但總生存期無改善,。而貝伐單抗最初獲得FDA的加速審批的適應(yīng)癥卻是聯(lián)合紫杉醇用于治療局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。根據(jù)新提供的證據(jù)以及安全性的問題,，F(xiàn)DA撤回了這項(xiàng)批準(zhǔn),。

這個(gè)例子凸顯了明確患者獲益的重要性，早期終點(diǎn)在藥物注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中使用且可能是優(yōu)化進(jìn)程的最佳方法,；然而如果患者長期獲益未能通過驗(yàn)證,，藥品批文應(yīng)予以撤銷,。嚴(yán)格評(píng)估新藥療效的驗(yàn)證性試驗(yàn)是必要的，但并未堅(jiān)持一直這么做－有綜述顯示FDA加速審批的47種新藥中,，14種未進(jìn)行完成驗(yàn)證性試驗(yàn),。

奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的加速審批是另外一種情況。這種治療確實(shí)能夠令患者從中受益,。合并奧沙利鉑和氟尿嘧啶-亞葉酸使疾病進(jìn)展時(shí)間從單一治療的2.7個(gè)月（氟尿嘧啶－亞葉酸）或1.6個(gè)月（奧沙利鉑）延長至4.6個(gè)月,，根據(jù)這個(gè)結(jié)果，奧沙利鉑于2002年獲得了批準(zhǔn),。

試驗(yàn)證明奧沙利鉑一線治療復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌有臨床獲益,，故它在2004年通過了FDA的注冊(cè)審批。時(shí)至今日,，奧沙利鉑仍然是結(jié)直腸癌護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)方法的組成之一,。

另一個(gè)例子是OCEANS試驗(yàn)檢驗(yàn)貝伐單抗治療鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌療效的結(jié)果。PFS獲益但總生存期無差異,?？偵嫫跓o差異的原因被認(rèn)為是進(jìn)展后的治療以及貝伐單抗的后續(xù)使用（在安慰劑組中為40％），提示在疾病進(jìn)展時(shí)保留使用貝伐單抗（加化療）而使得兩組的生存期相近,。

盡管PFS結(jié)果為陽性,，但貝伐單抗加入一線化療治療12個(gè)月的療法增加了副作用，還加劇了治療費(fèi)用的增長,，即沒有臨床獲益,，也不是必須性治療。

PFS作為主要終點(diǎn)用于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和分析的考慮可能會(huì)危害患者,。將貝伐單抗引入一線治療可能使將來試驗(yàn)設(shè)計(jì)變得更復(fù)雜,，因?yàn)檠芯咳藛T有可能傾向于在這種治療中結(jié)合更多的藥物，這比將一種新藥加入化療更加具有挑戰(zhàn)性（和毒性）,?？偵嫫诤蚉FS的統(tǒng)計(jì)效力可能有助于減少這些問題，應(yīng)在試驗(yàn)設(shè)計(jì)中包含進(jìn)來,。

強(qiáng)調(diào)臨床結(jié)果的總生存優(yōu)勢(shì)是腫瘤臨床試驗(yàn)特別之處,。大多數(shù)慢性疾病（如糖尿病,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默氏?。?，藥品審批的側(cè)重點(diǎn)是其他方面的獲益,，某些情況下證明死亡率并未升高便可。

這些疾病的臨床試驗(yàn)極少要求將總生存期獲益作為必要的試驗(yàn)終點(diǎn),，原因可能是這些疾病不危及生命,，從確診到死亡經(jīng)歷的時(shí)間階段很長,。

FDA在2013年批準(zhǔn)的糖尿病新藥系基于藥物對(duì)血糖控制的改善作用（卡格列凈和阿格列汀）,。試驗(yàn)顯示醋酸艾司利卡西平降低了癲癇患者的發(fā)作頻率,，因而獲得了批準(zhǔn)。

然而抗腫瘤藥物僅憑癥狀改善就能通過審評(píng)的情況較少,，米托蒽醌治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌是個(gè)例外,。它的試驗(yàn)設(shè)計(jì)采用疼痛評(píng)分和止痛劑的使用作為療效的客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)。

患者報(bào)告結(jié)局被納入設(shè)計(jì)正面例子是魯索替尼治療骨髓纖維化,。研究者在與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通后采用脾臟大小的變化作為主要終點(diǎn),，以患者自述結(jié)果、改良的骨髓纖維化癥狀評(píng)估表支持（MFSD）,。

為了表現(xiàn)出臨床的相關(guān)性,，改良的MFSD重點(diǎn)放在那些對(duì)患者具有臨床意義的癥狀，如盜汗,、瘙癢,、易飽感、腹部不適等,。

總生存期在藥品注冊(cè)為目的的試驗(yàn)中不是必須指標(biāo),，因此，患者能夠交叉,。這種設(shè)計(jì)不僅使注冊(cè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)加快了審批,，使藥物能夠盡早用于患者，也有助于加快臨床試驗(yàn)中的入組,。

試驗(yàn)結(jié)果轉(zhuǎn)化到日常臨床實(shí)踐

并存其他疾病或少數(shù)族裔及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位弱勢(shì)群體中的老年患者往往在臨床試驗(yàn)中沒有足夠的人群代表性,。藥品批準(zhǔn)后的觀察性研究是決定其在普通人群是否真正產(chǎn)生臨床獲益所必須的。

藥物的副作用常常被低估,，但卻至關(guān)重要,。當(dāng)從臨床試驗(yàn)的小規(guī)模人群過渡到社區(qū)性廣泛使用時(shí)，藥物的毒性作用可以超過生存期小幅改善的優(yōu)勢(shì),。

有效性驗(yàn)證試驗(yàn)的理想入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該足夠嚴(yán)格,，使試驗(yàn)的受試者組成均一，但也應(yīng)足夠?qū)捤?，以確保結(jié)果的普遍可靠性,。

研究者將西南腫瘤III期試驗(yàn)中的患者與藥物監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)與最終結(jié)果癌癥注冊(cè)數(shù)據(jù)庫中的患者進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn),，在確診后第一年,，試驗(yàn)參加者的生存率數(shù)據(jù)占優(yōu)，但超過這一時(shí)間點(diǎn)后，兩組患者的結(jié)果相似,。

大規(guī)模的合作基因測(cè)序項(xiàng)目的開展,，如癌癥基因譜，國際癌癥基因聯(lián)盟的出現(xiàn),，意味著腫瘤學(xué)正迅速地從腫瘤亞型的組織學(xué)分類體系轉(zhuǎn)向分子學(xué)分類體系,。

這使得癌癥正在轉(zhuǎn)變成一系列的罕見病。腫瘤學(xué)的研究者越來越多依賴于觀察性群體性研究和匯總性數(shù)據(jù)庫來評(píng)估護(hù)理模式,，副作用和治療的療效,。

總之，腫瘤試驗(yàn)設(shè)計(jì)的目標(biāo)是改善患者的生存期和生活質(zhì)量,。作者闡述了腫瘤的異質(zhì)性需要腫瘤臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)乃至終點(diǎn)指標(biāo)的個(gè)性化,，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的這種轉(zhuǎn)變將有利于臨床價(jià)值（如患者獲益）的決策，包括新藥,，成本效益等,。

這些因素對(duì)于監(jiān)管機(jī)構(gòu)的新藥審批產(chǎn)生影響。終點(diǎn)指標(biāo)須與疾病相適應(yīng),，以不變應(yīng)萬變的方式不再適用,。患者報(bào)告結(jié)局的結(jié)果,，如癥狀控制的改善或生活質(zhì)量等,，不應(yīng)被視為替代終點(diǎn)，而是可使用終點(diǎn)中的一個(gè)重要選項(xiàng),。

腫瘤學(xué)在改善預(yù)后和患者治療方法的選擇方面在過去二十年中取得了巨大的進(jìn)步,，當(dāng)前，許多聲音質(zhì)疑某些癌癥是否可以當(dāng)作慢性疾病來看待,。

腫瘤學(xué)的重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)向了如何改善患者的生活質(zhì)量,；明確哪些患者需要積極治療以及避免過度治療。研究機(jī)構(gòu),、公司和監(jiān)管機(jī)構(gòu)之間的密切合作是這些進(jìn)展的基石,。

腫瘤學(xué)挑戰(zhàn)傳統(tǒng)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和開發(fā)新終點(diǎn)指標(biāo)的時(shí)機(jī)已經(jīng)到來，新的終點(diǎn)是經(jīng)過驗(yàn)證的反映臨床獲益的終點(diǎn),，而非傳統(tǒng)的腫瘤大小偏差,。試驗(yàn)終點(diǎn)必須跟上臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)演變的步伐。通過HIV臨床研究的映像,，試驗(yàn)各方需要一起決定未來腫瘤試驗(yàn)的最佳方法,。

最重要的是，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的變化,，將有助于確保臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)不被新技術(shù)的進(jìn)步所遺忘,，即為了患者生活更好,，生存更久。