編譯：王鑫

來源：腫瘤資訊Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)新藥臨床獲益,，才能通過FDA審批,。臨床獲益包括生存期改善、患者生活質(zhì)量提高,、體力狀況或腫瘤相關(guān)癥狀減輕,。總生存期（OS）定義為從隨機(jī)化到各種原因?qū)е禄颊咚劳鲋g的時(shí)間,，該研究終點(diǎn)客觀,、精確和易于分析，是最可靠的臨床試驗(yàn)終點(diǎn),。但OS要求樣本量大,、隨訪期長,、費(fèi)用高，易受后續(xù)藥物干擾混淆生存期的分析,。在個(gè)體化治療時(shí)代,，考慮到OS諸多限制，當(dāng)某類藥物用于治療少見疾病或?qū)ΜF(xiàn)有治療有明顯改進(jìn)時(shí),，可采用替代終點(diǎn)申請(qǐng)藥物上市,。

替代終點(diǎn)NIH定義為可替代臨床終點(diǎn)的生物標(biāo)志。FDA定義更加具體,，為一種能夠代替重要的臨床結(jié)局的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量指標(biāo),、臨床癥狀或體征，經(jīng)過干預(yù)可使其變化,，這種變化能直接反映病人的感覺,、功能狀況或生存情況。替代終點(diǎn)特點(diǎn)臨床終點(diǎn)獲得快,、樣本量小、隨訪期短,。常用的替代終點(diǎn)有客觀有效率（ORR）,、無進(jìn)展生存期（PFS）。

替代終點(diǎn)必須能可靠地預(yù)報(bào)出干預(yù)措施對(duì)臨床結(jié)局的全部作用,。Prentice標(biāo)準(zhǔn)為①與真正臨床結(jié)局相關(guān)性良好,，②能客觀反映干預(yù)措施對(duì)真正臨床結(jié)局的全部效應(yīng)，但多數(shù)替代終點(diǎn)不能同時(shí)滿足這兩點(diǎn),。

Buyer標(biāo)準(zhǔn)更加實(shí)用并給出具體統(tǒng)計(jì)學(xué)方法,，①個(gè)體水平上，至少一個(gè)臨床試驗(yàn)的病例資料證實(shí)替代指標(biāo)與臨床結(jié)局相關(guān),；②試驗(yàn)水平上,，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證替代指標(biāo)能反映干預(yù)措施后兩個(gè)臨床終點(diǎn)，同時(shí)滿足這兩點(diǎn)的替代終點(diǎn)有效性高,。以PFS為例,，個(gè)體水平上Spearman系數(shù)接近1，試驗(yàn)水平上 Copula 模型R2檢驗(yàn)值接近1,，則PFS與OS相關(guān)性強(qiáng),。

Zer等分析在轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤隨機(jī)試驗(yàn)中PFS、RR,、3個(gè)月PFS,、6個(gè)月PFS能否作為OS的替代終點(diǎn)。研究分析1974年到2014年之間進(jìn)行的52項(xiàng)轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤研究,，共計(jì)9762例患者,，PFS和RR與OS顯著相關(guān)，系數(shù)分別為0.61和0.51，但未發(fā)現(xiàn)3個(gè)月PFS,、6個(gè)月PFS與OS相關(guān),，提示在轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤PFS和RR可作為OS的替代終點(diǎn)。

不斷提高替代終點(diǎn)的適用性很重要：第一,、1993年FDA啟動(dòng)的加速批準(zhǔn)項(xiàng)目使用替代終點(diǎn),，用于批準(zhǔn)治療嚴(yán)重疾病和可解決臨床亟待需求的藥物；第二,，個(gè)體化醫(yī)學(xué)時(shí)代和抗腫瘤藥物快速發(fā)展,，很多藥物在等待III期臨床研究驗(yàn)證；第三,，對(duì)少見疾病開展以O(shè)S為研究終點(diǎn)的III期臨床研究困難,。第四，目前研究經(jīng)費(fèi)限制開展大規(guī)模臨床試驗(yàn),。以替代指標(biāo)為終點(diǎn)的試驗(yàn)規(guī)模小,，完成時(shí)間短，一旦得到驗(yàn)證,，可以解決上述問題,。

參考文獻(xiàn)

1、Surrogate End Points and Their Validation in Oncology Clinical Trials. J Clin Oncol. 2016 Mar 7

2,、Zer A, et al: Evolution of randomized trials in advanced/metastatic soft tissue sarcoma: Endpoint selection, surrogacy and quality of reporting. J Clin Oncol. 2016 Mar 7版權(quán)聲明