概述

新藥開發(fā)辦公室（NDDO）研究基金會(huì)在2006年建立了MDICT工作組指導(dǎo)新型抗腫瘤藥物的研發(fā),。在此之前工作組已經(jīng)發(fā)表了若干建議。2018年5月4日MDICT工作組與第18屆抗腫瘤靶向治療國際研討會(huì)聯(lián)合會(huì)議（ESMO-TAT）在巴黎召開,。參會(huì)者包括來自學(xué)術(shù)界的專家,、非營利組織、產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)以及相關(guān)監(jiān)管人員,。本次會(huì)議的任務(wù)在于總結(jié)在腫瘤聯(lián)合免疫治療早期臨床研究的設(shè)計(jì)與實(shí)施領(lǐng)域的前沿知識(shí),，并給出推薦意見。在本篇文章中,，我們將報(bào)道大會(huì)以及工作組的建議,。

腫瘤免疫治療開啟了抗腫瘤治療的新階段。抗CTLA-4,、PD-1及PD-L1通路的藥物是目前研究最充分的免疫治療藥物,，并獲得了包括治療黑色素瘤、肺癌,、腎癌,、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤,、頭頸部腫瘤以及錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）實(shí)體瘤在內(nèi)的多項(xiàng)上市許可,。但是，只有一部分未經(jīng)篩選的病人能夠從免疫治療中獲益，且不同瘤種獲益程度不一,。例如抗PD-1單藥治療復(fù)發(fā)或難治霍奇金淋巴瘤的緩解率約65%-70%（其中有9%~22%的完全緩解）,，而抗PD-1治療作為一線治療進(jìn)展期非小細(xì)胞肺癌則需要經(jīng)過PD-L1表達(dá)水平的篩選或者聯(lián)合化療才能獲得一定療效。腫瘤對免疫治療可能有持久的應(yīng)答,，甚至持續(xù)到停止治療后很長時(shí)間,，這一點(diǎn)在接受伊匹木單抗治療的黑色素瘤患者的生存曲線的平臺(tái)期就充分體現(xiàn)了。愈來愈多靶向其他免疫相關(guān)通路的新型免疫治療藥物正在進(jìn)行臨床前及臨床研究,。

早期臨床研究中免疫治療的評估仍面臨許多挑戰(zhàn),。腫瘤對免疫治療藥物的應(yīng)答模式比較特殊，應(yīng)用一些傳統(tǒng)的評價(jià)方法,，比如RECIST1.1療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn),、中位無進(jìn)展生存期（PFS）等可能不完全適用。因此,，建立新的或者改良的研究終點(diǎn)以評價(jià)免疫治療藥物特殊的抗腫瘤作用是非常有必要的,。另外，如何在適當(dāng)?shù)牟∪巳后w中合理有效地聯(lián)合使用免疫治療藥物也具有很大的挑戰(zhàn)性,。

科學(xué)綜述及討論

科學(xué)綜述

自靶向CTLA-4及PD-(L)1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)入人們的視野以來,，腫瘤免疫治療領(lǐng)域經(jīng)歷了前所未有的發(fā)展。近期發(fā)表的一篇綜述強(qiáng)調(diào)了免疫治療領(lǐng)域的創(chuàng)新性以及挑戰(zhàn)性,。截至2017年9月,，已經(jīng)有2004個(gè)新的免疫治療藥物在研發(fā)過程中，其中超過900個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床,，涉及271個(gè)不同的靶點(diǎn),。腫瘤疫苗在其中占比最多（344個(gè)），而細(xì)胞治療發(fā)展最快,，尤其是在中國,。聯(lián)合免疫治療的臨床研究也進(jìn)展迅速，其中聯(lián)合抗PD-(L)治療的新靶點(diǎn)有165種,。

這篇分析同時(shí)也提出了（免疫治療領(lǐng)域）嚴(yán)重的重復(fù)和低效率現(xiàn)象,。抗PD-(L)1的藥物共160個(gè)，有50個(gè)已經(jīng)進(jìn)入臨床,，其中34個(gè)均為單克隆抗體,。抗PD-(L)1聯(lián)合抗-CTLA-4治療是最常見的組合（251個(gè)臨床試驗(yàn)）,，其次為聯(lián)合化療（170個(gè)臨床試驗(yàn)）,。在抗PD-(L)1聯(lián)合治療的臨床研究中，預(yù)計(jì)平均納入研究的患者數(shù)已經(jīng)從2010-2013年的250到500名下降至2017年的＞100名,。這反映出小規(guī)模的研究者發(fā)起的臨床研究逐漸增多的趨勢,，而這些研究大多是在回答相似的問題，且通常為單中心的研究。在2017年前9個(gè)月,，在 clinicaltrials.gov網(wǎng)站上公布了超過400個(gè)抗PD-(L)1聯(lián)合治療的臨床研究,，預(yù)計(jì)將納入超過50000名患者。

MDICT工作組緊接著討論了應(yīng)用傳統(tǒng)研究終點(diǎn)在評價(jià)免疫治療過程中腫瘤動(dòng)態(tài)改變所面臨的挑戰(zhàn),。假性進(jìn)展是一種特殊的臨床情況：根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)疾病進(jìn)展（新的靶病灶,，非靶病灶的明確進(jìn)展，或者靶病灶徑線總和的增加）,，但是經(jīng)過隨訪發(fā)現(xiàn)這些病灶趨于穩(wěn)定甚至縮?。▓D1A）。近期對臨床研究的匯總數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),，接受抗PD-1治療的非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤的患者中,，各有超過8%和14%的患者在發(fā)生了根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)定義的疾病進(jìn)展后出現(xiàn)部分緩解，雖然這一現(xiàn)象在總體腫瘤中的比例不足5%,。一些MDICT工作組成員也強(qiáng)調(diào)了腫瘤超進(jìn)展的情況。雖然腫瘤超進(jìn)展的定義至少有三種,，但不同文獻(xiàn)均提出超進(jìn)展是指在開始抗PD-(L)1治療數(shù)周內(nèi)出現(xiàn)的快速疾病進(jìn)展現(xiàn)象（圖1A）,。不同的瘤種發(fā)生超進(jìn)展的比例可能不同，根據(jù)回顧性數(shù)據(jù)報(bào)道,，黑色素瘤為9%,，非小細(xì)胞肺癌為16%，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌中超過29%,。量化免疫治療開始前腫瘤生長的動(dòng)態(tài)規(guī)律對于發(fā)現(xiàn)治療期間腫瘤加速進(jìn)展是否真的是超進(jìn)展及其發(fā)生率至關(guān)重要,。工作組討論了充分告知患者腫瘤超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)的必要性。但是,，臨床研究數(shù)據(jù)庫往往僅收集基線影像學(xué)數(shù)據(jù)而并不保存患者既往影像學(xué)數(shù)據(jù),。已經(jīng)有回顧性研究希望能為了解超進(jìn)展的發(fā)生率提供更加準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)。在未來的臨床研究中,，我們需要收集更充分的臨床資料,。設(shè)置非免疫治療的對照組也有助于識(shí)別免疫治療中的腫瘤超進(jìn)展。此外,，例如MDM2/MDM4擴(kuò)增,、EGRF突變等潛在的基因標(biāo)記物也正在研究中。

如何應(yīng)用現(xiàn)有的以及潛在的研究終點(diǎn)評價(jià)免疫治療臨床研究中的假性進(jìn)展,、超進(jìn)展,、持續(xù)緩解現(xiàn)象引起了研究人員極大的興趣。就像之前推薦的,，時(shí)間相關(guān)的研究終點(diǎn)也許更能反映免疫治療的抗腫瘤活性,，例如PFS和總生存期（OS）（圖1B）。基于腫瘤生長動(dòng)力學(xué)的研究終點(diǎn)以及療效質(zhì)量也正在研究中,。也有研究提出了iRECIST標(biāo)準(zhǔn),，這是根據(jù)免疫治療的特殊性而對RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)改良后形成的標(biāo)準(zhǔn) [27]。但在經(jīng)過充分驗(yàn)證前,，iRECIST定義的療效和PFS僅應(yīng)當(dāng)作為關(guān)鍵或注冊臨床研究的次要研究終點(diǎn),。雖然iRECIST根本上是為了發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展而設(shè)計(jì)的（圖1A），但我們?nèi)匀煌扑]臨床研究采集患者納入研究前的臨床數(shù)據(jù)并延長隨訪時(shí)間,，這樣有利于更好地了解免疫治療早期臨床研究中特殊的的腫瘤應(yīng)答模式,。總的來說,，這些新穎的評價(jià)方案和研究終點(diǎn)可能有助于解析免疫治療的生存曲線,，并幫助我們決定是否進(jìn)行后期的臨床研究。

工作組也探討了尋找免疫聯(lián)合治療標(biāo)志物的必要性,。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些腫瘤生物標(biāo)志物可能與抗PD-(L)1治療療效相關(guān),，比如PD-L1表達(dá)水平、腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞,、腫瘤突變負(fù)荷,、炎性特征、錯(cuò)配修復(fù)缺陷,，腸道微生物組學(xué),、LDH水平、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù),、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)等宿主因素也是研究熱點(diǎn),。但是這些生物標(biāo)志物更多地是具有預(yù)后價(jià)值而非預(yù)測價(jià)值，并且缺乏敏感性和/或特異性,。這些生物標(biāo)志物能夠幫助臨床試驗(yàn)識(shí)別可能對免疫治療有效的特殊群體,，但在患者個(gè)體水平的應(yīng)用價(jià)值有限。另外,，了解免疫治療藥物的藥效學(xué)特征對免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境的影響也尤其重要,。例如，抗PD-(L)1治療后腫瘤組織中T細(xì)胞功能相關(guān)標(biāo)記物如顆粒酶B或基因表達(dá)譜的上調(diào)是與療效相關(guān)的,。另外,，首次接觸伊匹木單抗后，血清中高滴度的IL-2的誘餌受體-可溶性CD25,，往往提示治療反應(yīng)差且預(yù)后不佳,。治療過程中生物標(biāo)記物的監(jiān)測也能夠幫助我們制定合理的聯(lián)合免疫治療方案：在主要免疫治療藥物的基礎(chǔ)上，根據(jù)生物標(biāo)記物的提示及時(shí)聯(lián)合第二種藥物從而先發(fā)制“癌”,。                          不同的干預(yù)時(shí)機(jī)也需要深思熟慮,，以達(dá)到將最佳療效從疾病穩(wěn)定提升到部分緩解甚至完善緩解的目的,。

無縫設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)因其高效性和良好的數(shù)據(jù)以加速獲得審批而得到大量關(guān)注。它將傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)的不同階段融為一體,，早期階段的中期分析結(jié)果可以直接觸發(fā)后期的臨床試驗(yàn),。默克公司研發(fā)的抗PD-1藥物帕博利珠單抗在早期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-001(ClinicalTrials.gov編號, NCT01295827)看到療效后迅速擴(kuò)大了研究隊(duì)列。從首例人體試驗(yàn)到加速獲批黑色素瘤的適應(yīng)證僅僅用了3年時(shí)間?，F(xiàn)在,，已經(jīng)有40多種在研新藥應(yīng)用無縫設(shè)計(jì)研究方案。但是,，其中也存在很多問題,。這些試驗(yàn)需要研究者與申辦方經(jīng)常進(jìn)行溝通和修改以確保試的安全性。另外,，由于經(jīng)常是多中心共同參與的試驗(yàn),，不利于累積臨床經(jīng)驗(yàn)和識(shí)別一些罕見的不良反應(yīng)。而且這些研究缺乏特殊的目標(biāo),，研究終點(diǎn)以及數(shù)據(jù)分析方案,。國家癌癥研究所藥物研發(fā)指導(dǎo)委員會(huì)的臨床研究設(shè)計(jì)工作組成員已經(jīng)起草并準(zhǔn)備發(fā)表關(guān)于無縫設(shè)計(jì)試驗(yàn)的推薦意見。

▲ 圖1 腫瘤免疫治療中的假進(jìn)展,、超進(jìn)展以及解析后的生存曲線,。（A）圖A為假想的假進(jìn)展或超進(jìn)展患者的腫瘤生長曲線。假性進(jìn)展知識(shí)根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)為疾病進(jìn)展（新病灶,，非靶病灶的明確進(jìn)展或者靶病灶徑線總和的增加）但是后續(xù)的CT檢查提示“進(jìn)展”病灶趨于穩(wěn)定或者縮小。假進(jìn)展可能出現(xiàn)在免疫治療數(shù)周期后,，而且病人的臨床癥狀是穩(wěn)定甚至改善的,。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)要求進(jìn)行CT2檢查幫助發(fā)現(xiàn)假進(jìn)展。超進(jìn)展是指患者在接受免疫治療幾周后出現(xiàn)的疾病加速進(jìn)展現(xiàn)象,，進(jìn)展速度超過未接受治療時(shí),。基線前的CT-1檢查能夠幫助我們確定腫瘤生長速度從而評判超進(jìn)展現(xiàn)象,。（B）圖B是接受免疫治療患者群體可能出現(xiàn)的PFS曲線,。免疫治療早期的疾病進(jìn)展可能是超進(jìn)展。比較中位PFS可能低估免疫治療的療效,，從關(guān)鍵性分析的結(jié)果來看,，免疫治療能夠顯著改善患者的預(yù)后。

討論

在系統(tǒng)的科學(xué)綜述之外,，MDICT工作組主要關(guān)注并討論了以下四個(gè)問題,。

合理進(jìn)行聯(lián)合免疫治療臨床試驗(yàn)需要哪些相關(guān)的數(shù)據(jù)支持？薈萃分析中提出現(xiàn)在臨床上已經(jīng)有靶向271種靶點(diǎn)的900多種免疫治療藥物,，理論上可能衍生出無數(shù)種組合方案,，因此需要合理的聯(lián)合方式,。令人擔(dān)憂的是，在商業(yè)利益的驅(qū)使下,，一些幾乎甚至完全無效的藥物與已有的免疫檢查點(diǎn)抑制劑或者另一種無效的藥物組合起來形成所謂的“挽救性治療策略”,，其根本上是沒有合理依據(jù)的。MDICT工作組強(qiáng)烈建議應(yīng)當(dāng)以科學(xué)證據(jù)指導(dǎo)藥物的聯(lián)合使用,，而不應(yīng)本末倒置,。

MDICT工作組強(qiáng)調(diào)必須有充分的臨床前證據(jù)支持藥物之間的協(xié)同或者累加作用。在臨床前模型中要建立相關(guān)的藥效學(xué)標(biāo)志物以便于在早期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行療效評估,。但是,，臨床前模型的免疫背景與人體不同，因此這些標(biāo)志物能否照本宣科地應(yīng)用于人體也有待商榷,。例如,，有文獻(xiàn)建議免疫治療的臨床前模型需要綜合考量宿主的年齡、微生物組學(xué),、肥胖等因素,。工作組在討論中提出，現(xiàn)在臨床前模型相對缺乏,，人源化小鼠模型的建立也許能幫我們走出這一困境,，但還需要投入更多的工作和精力。最終來說,，從研究模型到人體的轉(zhuǎn)化也存在問題,，因此基于人體的藥效學(xué)研究以及創(chuàng)新性的試驗(yàn)設(shè)計(jì)同樣非常重要。

免疫治療臨床研究的最佳研究終點(diǎn)與設(shè)計(jì),。之所以需要討論免疫治療的最佳研究終點(diǎn),，是因?yàn)槊庖咧委熤心[瘤特殊的應(yīng)答模式 。鑒別真性和假性進(jìn)展是一項(xiàng)極具挑戰(zhàn)性的工作,，分別承擔(dān)著停止一個(gè)有效的治療藥物和繼續(xù)一個(gè)無效的治療藥物的風(fēng)險(xiǎn),。MDICT工作組指出假性進(jìn)展的患者往往臨床表現(xiàn)是穩(wěn)定甚至改善的。但是也有一些的病人出現(xiàn)短暫的癥狀惡化,，尤其是一些特殊部位病灶出現(xiàn)假性進(jìn)展時(shí)（如顱內(nèi)病灶）,。時(shí)間相關(guān)的研究終點(diǎn)，例如PFS或1年/2年的總生存率（與中位生存期不同）可能是評價(jià)免疫治療藥物更敏感的研究終點(diǎn)指標(biāo),。另外,，他們也強(qiáng)調(diào)了進(jìn)行大樣本數(shù)據(jù)的薈萃分析以優(yōu)化研究終點(diǎn)的必要性。OS是研究終點(diǎn)的金標(biāo)準(zhǔn),，但是因?yàn)楹芏喙孟⑿灾委煷胧┑拇嬖?，敏感性相對?huì)低一些。

隨機(jī)對照的方法對于聯(lián)合治療的II期和III期臨床試驗(yàn)是非常重要的,，特別是對于其中一個(gè)藥物已經(jīng)被證實(shí)有臨床療效的時(shí)候,?；仡櫺詰?yīng)用同期的歷史數(shù)據(jù)固然重要，但仍不能取代前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)的地位,。

評價(jià)藥效學(xué)標(biāo)志物對于聯(lián)合治療的早期臨床試驗(yàn)非常重要,，應(yīng)當(dāng)成為這類試驗(yàn)的目標(biāo)之一。一旦RP2D（II期臨床的推薦用藥劑量）確定后,，在大樣本的后期研究之前,，推薦在擴(kuò)展組的治療過程中進(jìn)行活檢獲取腫瘤組織標(biāo)本。多重免疫組化等新技術(shù)的出現(xiàn)能幫助我們從有限的組織中提取更多的信息,，解析腫瘤微環(huán)境的空間異質(zhì)性,。因此，也有人呼吁在活檢組織病理學(xué)中尋找藥效學(xué)標(biāo)志物,。

超進(jìn)展,。超進(jìn)展在本次會(huì)議中引起了激烈的討論。MDICT工作組的一些成員甚至質(zhì)疑超進(jìn)展是否真實(shí)存在,，另一些成員則提出在一些病人中超進(jìn)展可能實(shí)際上是假性進(jìn)展,。雖然缺乏具體數(shù)據(jù)的支持，免疫治療中的超進(jìn)展現(xiàn)象比化療中更常見,。為了明確這一推測,，首先需要賦予超進(jìn)展一個(gè)通用的定義。缺乏患者既往的影像學(xué)資料是這一領(lǐng)域研究的重要障礙之一,，但是我們正在從各個(gè)研究中心收集數(shù)據(jù)以解決這個(gè)問題,。系統(tǒng)地回顧患者臨床研究治療前的影像學(xué)變化可以幫助我們對比既往治療前后腫瘤生長規(guī)律的改變，從而了解新型治療方案對于疾病的影響,。在發(fā)生超進(jìn)展時(shí)再次取得組織樣本也對研究超進(jìn)展的機(jī)制至關(guān)重要,。

提高效率與減少冗余。薈萃分析證實(shí)了MDICT工作組成員的猜測：免疫治療雖然是前所未有的創(chuàng)舉,，但也存在著研發(fā)效率低和冗余的問題。我們是否真的需要多達(dá)251個(gè)臨床試驗(yàn)來評價(jià)抗PD-(L)1聯(lián)合抗CTLA-4治療的療效,？化療是與免疫治療聯(lián)合的第二大類治療手段,，共170個(gè)臨床試驗(yàn)評價(jià)了多種聯(lián)合化療方案，因?yàn)椴煌膊∷m用的化療方案存在差異,。越來越多的研究表明化療藥物誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡的能力存在差異,，因此是否存在最優(yōu)的聯(lián)合化療方案也是值得探討的問題。現(xiàn)在,，小型的研究者發(fā)起的臨床試驗(yàn)數(shù)量逐漸增加,，其中很多研究目的類似，都在單一的研究中心實(shí)施,，但卻難以達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)分析所需要的樣本量,，在浪費(fèi)大量資源的同時(shí)并沒有真正意義上解決問題,。