本文編譯自近期的Expert Opin. Pharmacother雜志，文章原作者為來自希臘雅典市Sotiria醫(yī)院呼吸六科的Liapikou Adamantia醫(yī)生等,。

摘要

簡介：細菌感染作為一個病原學因素,，在慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）、非囊性纖維化（CF）性支氣管擴張癥的急性加重發(fā)作過程中,，扮演了重要的角色,。但與慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者相比較，其在急性支氣管炎和哮喘急性加重發(fā)病過程中的作用,，還沒有得到很好地定義,。

本綜述文章將詳細討論臨床常見急性呼吸道感染的臨床特征、病原菌,，及其治療的現(xiàn)狀與進展,。

涵蓋范圍：本文涵蓋了從2000年到2014年期間，以任何語言發(fā)表的,、與“下呼吸道感染”相關的醫(yī)學文獻,。并通過PubMed，MEDLINE和ClinicalTrial.gov.等數(shù)據(jù)庫的檢索系統(tǒng),，對相關文獻進行了檢索和評估,。所使用的檢索條件為“COPD急性加重”，“支氣管擴張”,，“大環(huán)內(nèi)酯類”,，和“吸入抗生素”,。

專家觀點：考慮到幾乎一半的AECOPD是由細菌引起的,，推薦對嚴重急性加重發(fā)作或存在嚴重基礎疾病的COPD患者，采用抗菌藥物治療,。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物的長期預防性應用,，對此類患者似乎是有益的。這對那些存在支氣管擴張癥,、和慢性氣道黏液分泌過多的患者尤其如此,。

在耐藥菌所致非CF性支氣管擴張癥患者慢性呼吸道感染的治療方面，霧化吸入抗生素可能是有價值的,。

目前的霧化吸入抗生素治療,，通常被用作患者全身抗菌治療的輔助措施。本文對最近的相關研究數(shù)據(jù)進行了評估,，并論證了該療法的潛在價值,。

1.引言

全球疾病負擔研究發(fā)現(xiàn)，呼吸道感染至今仍然是全球范圍內(nèi),，成人和兒童發(fā)病與死亡的前十大原因之一,；而且有多種危險因素都能增加這類疾病的發(fā)生。

下呼吸道的感染（LRTI）可分為累及氣道的感染（引起支氣管炎）,，和累及肺實質的感染（引起肺炎）兩大類,。而有關肺炎的治療將不包括在本綜述的討論范圍之內(nèi)。

本文中所說的LRTI主要包括急性支氣管炎,，AECOPD,，支氣管擴張癥和哮喘等。而這些疾病的嚴重程度可以有很大的差異。在那些其它方面健康的患者中,，其可能僅表現(xiàn)為一種輕微且短暫的疾病發(fā)作,；而在另一些患者中，其有可能成為一種危及患者生命的嚴重疾病,。

目前,，社區(qū)獲得性呼吸道感染，仍然是相關人員處方抗生素治療的主要原因,。據(jù)稱,，約90%的抗菌素消費是發(fā)生于此類患者之中。

AECOPD與非囊性纖維化（CF）性支氣管擴張癥的抗生素治療,，主要是基于以下因素所進行的一種經(jīng)驗性治療,。這些因素包括：患者急性加重發(fā)作的嚴重程度、既往的肺部疾病史（如急性加重發(fā)作的次數(shù),，微生物的定植等）,、已公布的相關治療指南及細菌耐藥模式等。而這些因素,，也決定了其第一線或第二線抗生素該如何選擇,。

采用小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進行維持治療，如紅霉素和阿奇霉素等,，可為以下幾種慢性中性粒細胞性炎性氣道疾病,，提供額外的臨床效益。這些疾病包括CF,、彌漫性泛細支氣管炎,、非CF 性支氣管擴張癥，以及易于出現(xiàn)AECOPD發(fā)作的COPD等,。

本文綜述了急性支氣管炎,、慢性阻塞性肺疾病、非CF性支氣管擴張,、支氣管哮喘等急,、慢性氣道疾病，在抗菌藥物治療過程中的關鍵問題,；并重點討論了那些有可能改變未來幾年醫(yī)學實踐的新近研究,。

2.LRTI的藥物治療

2.1急性支氣管炎

急性支氣管炎是發(fā)生于無潛在肺疾病的成人和兒童大氣道內(nèi)的炎癥。歐洲呼吸學會（ERS）對其的定義為：一種伴有咳嗽,、咳痰或無痰,，以及下呼吸道感染癥狀和臨床表現(xiàn)（如多痰，喘息,，呼吸困難,，胸部不適等）的急性疾病,。其臨床特征包括頭痛，肌肉疼痛和周身不適等,。

急性支氣管炎是初級保健醫(yī)生和急診科醫(yī)生最常診斷的一種疾?。幻磕暧薪?/SPAN>5%的成年人會受到該病的侵襲,。而與夏季和春季相比較,，其在冬季和秋季具有更高的發(fā)病率。

2.1.1微生物學

呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的原因,；然而,，由于病毒培養(yǎng)及其血清學檢測，沒有在臨床上常規(guī)開展,，所以,，此類患者的生物學病因在臨床實踐中很少被確定。

在一些大的病例系列中,，那些從急性支氣管炎患者中分離出來的病毒有很多,。這些病毒被分離出來的頻率，從高到低依次為甲型流感病毒和乙型流感病毒,，副流感病毒,，呼吸道合胞病毒（RSV），冠狀病毒,，腺病毒,，以及鼻病毒（RV）等,。此外,，人類偏肺病毒也被確定為急性支氣管炎的病原體之一。

而上述特定病毒的在患者發(fā)病過程中所起的作用,，則會隨著以下多種因素的有無而變化,。其中包括：當時有無相關病毒的流行、發(fā)病的季節(jié),，當?shù)厝丝诹鞲幸呙绲慕臃N狀況等,。

急性支氣管炎的細菌性病因，包括流感嗜血桿菌,，肺炎鏈球菌和卡他布拉漢氏菌等,。卡他莫拉菌支氣管炎在吸煙者中較常見,，其發(fā)病多與患者的防御機能受損相關,。

肺炎支原體、肺炎衣原體和百日咳桿菌等是急性支氣管炎較少見的病原體,；其在成人急性支氣管炎患者中的培養(yǎng)分離率約為5%~10%,。但在那些咳嗽病程較長的患者中,，這些細菌的培養(yǎng)分離率則可高達20%。盡管在最近的一項前瞻性研究中,，百日咳桿菌在急性支氣管炎病原菌的組成中只占到了1%~6%,。

但也有一些數(shù)據(jù)表明，在那些咳嗽持續(xù)時間≥6天的急性支氣管炎患者中,，可能有13%~32%的感染是由百日咳桿菌所引起,。

2.1.2治療

急性支氣管炎的治療可分為兩類：對癥治療和抗生素治療。

其中,，支持治療,，解熱，鎮(zhèn)痛,，適當補充水分,，以及幫助患者咳出其粘痰等對癥治療，對于急性支氣管炎患者,，可能是必需的,。

但初級衛(wèi)生保健機構中的工作人員，不應為急性LRTI患者處方鎮(zhèn)咳藥,，祛痰藥,，抗組胺藥，吸入性糖皮質激素,，以及支氣管擴張劑等,。

通常，止咳藥對此類患者只是偶爾有用,。此外,，也不推薦此類患者常規(guī)吸入支氣管擴張劑或粘液溶解劑等。

而對于其他方面正常,，且無細菌感染證據(jù)的急性支氣管炎患者,，則不應該為其處方抗菌藥物。

但正如最近在美國進行的一項研究所示,，在目前的臨床實踐中,，有91%的急性支氣管炎患者被處方了抗生素治療。

在另一項針對3000多例成人LRTI的研究中,，Butler等發(fā)現(xiàn),，與無膿痰的患者相比較，那些有膿性痰患者被處方使用抗生素的頻率,，要高出3.2倍,；然而，無論患者痰液的顏色如何,，這種抗生素治療,，并沒有給受試者帶來癥狀方面的任何改善,。

根據(jù)GRACE研究的數(shù)據(jù)，在這項包括了分布在12個歐洲國家內(nèi)的16個網(wǎng)絡中心的隨機臨床試驗中,，2061例大于18歲的患者被隨機分組,，并分別接受了阿莫西林（1克，每日三次）或安慰劑治療,。結果顯示,，無論是患者中、重度癥狀的持續(xù)時間,，還是其平均的癥狀嚴重程度,，在治療后的2組受試者之間，均無顯著性差異,。

盡管不推薦為一般的急性支氣管炎患者使用抗生素治療,，但當患者存在下述情況時，可能就需要考慮這一選項,。這些情況包括：①年齡>65歲,，且存在合并癥的患者，如合并心力衰竭,，腎功能衰竭,，肝功能衰竭，糖尿病,，嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等,；②免疫功能低下的患者；③懷疑存在某種具體致病菌感染的患者,。

當懷疑患者為百日咳時,，美國胸科醫(yī)師學會（ACCP）指南和美國疾病控制和預防中心指南，都推薦將大環(huán)內(nèi)酯類藥物作為其抗百日咳桿菌的一線治療,。

一項包括了11個試驗的Cochrane系統(tǒng)評價研究表明：在根除患者鼻咽部的百日咳桿菌方面,，短期抗菌素治療（阿奇霉素，連用3~5天,；克拉霉素或紅霉素，連用7天）與長期抗菌素治療（紅霉素,，連用10~14天）,，具有同樣的療效；而且短期療法的副作用更少,。其中,，最好的治療方案是選用阿奇霉素治療，其用法為,，10毫克/公斤/天,，療程3天,。

對于那些懷疑為病毒感染所致的急性支氣管炎患者而言，抗流感藥物治療,，如神經(jīng)氨酸酶抑制劑（包括奧司他韋和扎那米韋）,，可使其癥狀持續(xù)時間減少近1天，并能使患者更早地恢復其正常的活動（提前0.5天）,。

與那些不確定有可治療的病原體感染的患者相比較,，抗菌治療對于那些明確有此類病原體感染的患者可能更有益。

2.2 COPD急性加重期的治療

COPD的慢性,、進行性病程,，常常會因為患者的AECOPD發(fā)作而加劇,；而AECOPD發(fā)作也是COPD患者最常見的住院和死亡原因,。

AECOPD的定義為：患者的基線臨床狀況發(fā)生了超出其日常波動范圍的急性變化?；颊叱１憩F(xiàn)為呼吸困難加重,，膿痰增多，或這些癥狀的組合出現(xiàn),；并需要對其日常的藥物治療加以調(diào)整,。

大約70%的COPD急性加重是由患者的呼吸道感染所引起。其中由細菌,、病毒,，和非典型細菌感染引起者所占的比例，分別為40%~60%,、約30%,，和5%~10%。

在COPD急性加重患者氣道分泌物中最常檢出的病毒為鼻病毒,，流感病毒,，呼吸道合胞病毒，副流感病毒和腺病毒等,。病毒感染可能促進繼發(fā)的細菌感染,，并可能增加那些已經(jīng)定植于下呼吸道的細菌的數(shù)量。此外,，雖然病毒感染可能是自限性的,，但其所繼發(fā)的細菌感染，可能會延長患者COPD加重發(fā)作的持續(xù)時間,。

現(xiàn)已證實,，高達25%的穩(wěn)定期COPD患者氣道內(nèi)存在細菌定植，其定植菌主要包括流感嗜血桿菌,，肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌等,。而細菌定植風險的增加,，則與患者較低的第一秒用力呼氣容積（FEV1）百分比，和吸煙的持久性相關,。

目前,，已經(jīng)明確與COPD急性加重發(fā)作相關的病原菌是不可分型的流感嗜血桿菌，肺炎鏈球菌,，卡他莫拉菌和銅綠假單胞菌等,。其中，不可分型的流感嗜血桿菌,，是此類患者最常見,、且已被很好研究過的病原體。而且,，已有研究顯示,，在疑似該病原菌感染患者中所取得的該菌新菌株，也與患者的AECOPD發(fā)作相關,。

此外,，也有觀察顯示，根據(jù)患者FEV1測定所確定的肺功能受損程度,，也會對導致其病情加重的微生物種類產(chǎn)生影響,。

例如，在肺功能輕度受損的患者中,，其致病菌以肺炎鏈球菌占主導地位,；而在那些有更大肺功能損害的患者中，隨著其肺功能的惡化,，流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌成為其致病菌的比例也會更高,。

而對于那些氣道阻塞程度加重和急性加重頻繁發(fā)作的患者而言，導致其AECOPD發(fā)作的微生物往往會更加復雜,，并常以腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌感染占主導地位,。

關鍵信息

●呼吸道病毒感染似乎是急性支氣管炎最常見的病因；所以,，不應給急性支氣管炎患者處方抗菌藥物,。

●對于AECOPD患者和支氣管擴張急性加重的患者而言，應首先對其疾病的嚴重程度,，及其急性加重發(fā)作的嚴重程度進行評估,，并決定其是應該在社區(qū)內(nèi)治療，還是需要住院治療,。

●對于那些病情嚴重，或雖然經(jīng)過適當?shù)乃幬锖头撬幬镏委?，但仍有頻繁的急性加重發(fā)作,，或頻繁住院需求的COPD患者,，可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。

●對于存在下列情況的非CF性支氣管擴張癥患者,，推薦對其進行長期的抗生素治療（口服或吸入）,。這些情況包括：每年有三次或三次以上的反復急性加重發(fā)作；或氣道內(nèi)存在慢性的假單胞菌（特別是耐藥菌株）定植,。

此外,，對于那些頻繁使用抗生素治療，且更容易發(fā)生耐藥性病原菌感染的COPD患者而言,，要為其進行經(jīng)驗性的抗生素選擇,，是很具有挑戰(zhàn)性的。而在一項針對COPD伴社區(qū)獲得性肺炎住院患者的研究中,，研究者觀察到有更多的此類感染是由銅綠假單胞菌所引起,。

2.2.1 AECOPD的治療

采用適當?shù)目股刂委煟茱@著降低AECOPD患者的細菌負荷（通常能根除敏感菌）,；并減少其臨床治療失敗和進展為更嚴重的感染（如肺炎）的風險,。

歐洲的LRTI指南，推薦對所有符合以下三個癥狀標準的COPD急性加重患者使用抗生素治療,。而這三個癥狀標準分別為：呼吸困難加重,，痰量增多，以及出現(xiàn)膿痰等,。此外,，有以下情況的患者也應考慮選用抗生素治療，如重度COPD患者所出現(xiàn)的急性加重發(fā)作,；以及那些需要有創(chuàng)或無創(chuàng)機械通氣的急性加重發(fā)作等,。

由Anthonisen等進行的研究，是顯示抗生素治療對AECOPD患者具有有益作用的一項最重要的研究,。

在該研究中,，研究者根據(jù)臨床癥狀（呼吸困難增加，痰量增多和出現(xiàn)膿痰）,，將受試者分為了以下3類,。其中，I類患者同時符合所有上述三種癥狀標準,；II類患者只符合上述兩種癥狀標準,；Ⅲ類患者則只符合其中一種癥狀標準。而最近的一些研究也已顯示出了膿痰和細菌存在之間的明確關系,。

針對有限幾個可用的隨機安慰劑對照研究的一項綜述分析表明,，抗生素治療可使AECOPD住院患者的短期死亡風險、治療失敗率，以及膿痰出現(xiàn)率等,，分別減少77%,、53%、和44%,。

此外,，一項包括了84621例AECOPD住院患者的回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，早期抗生素應用（急性加重發(fā)作的前2天）與受試者預后的改善有關,。

AECOPD發(fā)作時的抗生素選擇,，主要應基于以下因素，即：①急性加重是由細菌所致的可能性,；②基礎疾病的嚴重程度（根據(jù)FEV1和每年急性加重發(fā)作的次數(shù)判定）,；③是否存在合并癥（尤其是心臟病）,；④是否存在急性加重復發(fā)的危險因素,；和⑤細菌的抗生素耐藥模式等。

而近期的抗生素使用（在先前的3個月內(nèi)）,，以及近期的住院治療和口服糖皮質激素的使用（在過去的2周內(nèi),，強的松＞10毫克/日）等，可使相關患者成為攜帶抗生素耐藥菌的高危人群,。

表1. AECOPD的治療

*左氧氟沙星劑量，750毫克/ 24小時,；或500毫克,，每日兩次,。COPD=慢性阻塞性肺疾病,。

表1顯示了AECOPD的分組及其推薦的治療。其中,，第一組患者（A組）符合2項以上的Anthonisen標準,，但一般只有輕到中度的肺功能損害（FEV1＞50%的預測值），無合并癥,，且急性加重發(fā)作次數(shù)＜3次/年,。

本組患者適合采用阿莫西林-克拉維酸聯(lián)合治療；為了能對耐青霉素的肺炎鏈球菌菌株產(chǎn)生療效,，建議使用875/125毫克/樣品的高劑量,。

第二組患者（B組）的特點是其存在額外的治療失敗風險因素。其中包括中,、重度的肺功能障礙（FEV1＞35%,，且＜50%的預測值）；和/或存在顯著的并存?。ɡ?，心臟病，糖尿病,，肝,、腎功能不全）；和/或頻繁的急性加重發(fā)作（＞3次/年）,。

此類患者可以采用口服阿莫西林克拉維酸治療（使用高劑量的阿莫西林）,；和非抗銅綠假單胞菌的第三代頭孢菌素，如頭孢曲松和頭孢噻肟等,。由于喹諾酮類藥物（左旋氧氟沙星,，莫西沙星），對除銅綠假單胞桿菌以外的革蘭氏染色陰性菌具有抗菌活性,，所以,，其也應被視為此類患者的第一線治療。

第三組患者（C組）包括哪些中度或嚴重急性加重發(fā)作（FEV1 < 50%）,、且存在銅綠假單胞菌感染危險因素的COPD患者,。對于這些患者的治療，應包括喹諾酮類藥物的使用（環(huán)丙沙星或高劑量左氧氟沙星）,。在治療的前3~5天,，還可加用氨基糖苷類藥物，如妥布霉素、丁胺卡那霉素等,。

莫西沙星治療慢性支氣管炎急性發(fā)作試驗（MAESTRAL）,，比較了莫西沙星（400毫克/天，連用5天）,、與阿莫西林克拉維酸（875/125毫克,，每日兩次，連用7天）治療,，對于門診AECOPD患者的療效,。結果顯示，莫西沙星的療效不劣于阿莫西林克拉維酸,。

AECOPD患者應用抗生素的標準時間一般是10天,。但有臨床研究已經(jīng)證實，在AECOPD患者的臨床和細菌學研究終點方面,，5天的短程氟喹諾酮類治療與其標準治療相比較,，具有相似的療效；而且,，在某些情況下,，其效果甚至更優(yōu)。

2.3穩(wěn)定期COPD的長期抗生素治療

在目前的臨床實踐中,，人們通過長期使用抗生素來預防AECOPD發(fā)作的頻率還不清楚,。但大量的研究，已經(jīng)對長期抗生素（特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）治療,，是否能減少患者的AECOPD風險進行了評估,，并得出了相互矛盾的結果。

在過去的十年里,，共有六項COPD患者連續(xù)長期使用抗生素治療的研究,、及一項采用間歇/脈沖式抗生素治療的研究，已經(jīng)發(fā)表了其研究結果,。然而,，這些研究都存在受試者數(shù)量少、使用了低劑量的窄譜抗生素,、以及療效評估指標不恰當?shù)染窒扌浴?/SPAN>

在低劑量給藥的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中,，主要是利用了他們的免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，而不是其殺菌/抑菌作用,，已有研究顯示,，此類治療可顯著減少穩(wěn)定期重度COPD患者的急性加重發(fā)作次數(shù)。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的免疫調(diào)節(jié)作用,，包括減少患者的痰液和抗菌肽生成,、抑制細菌生物膜形成,，并降低各種毒力因子的產(chǎn)生等。此外,，新近也有報告聲稱其有抗病毒作用,。

在用于抗感染時，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的用法應有所不同,。例如,，在用于治療某些細菌（如銅綠假單胞菌）的慢性定植時，其可以長期應用,。

在一項隨機,、雙盲的安慰劑對照研究中，Seemungal等為109例中度COPD患者（其中使用吸入糖皮質激素治療者占80%）,，進行了為期12個月的紅霉素治療（250毫克，每日2次口服）,。結果顯示,，與安慰劑治療相比較，紅霉素治療可顯著減少受試者的急性加重發(fā)作次數(shù),；但其對患者的FEV1,、痰內(nèi)炎癥標志物、血清內(nèi)炎癥標志物,，或細菌的菌落數(shù)等無顯著影響,。

在另一項涉及1577例患者的隨機研究中，Alberts等證實,，為期1年的阿奇霉素治療（250毫克/天）,，可使受試者的急性加重風險降低27%；并使其以圣喬治呼吸問卷評定的生活質量（QOL）評分改善2.8分,。

但長期抗菌藥物治療,，特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療，存在著顯著的副作用,、和耐藥菌發(fā)生風險,；這不僅會影響患者的治療，也會影響到社區(qū)的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥狀況,。

在穩(wěn)定期COPD的治療方面,，另一種抗生素—莫西沙星，也因其抗菌效果而得到一些研究的關注,。已有研究證實,，采用喹諾酮類藥物治療，可消除大多數(shù)穩(wěn)定期重度COPD,、及頻繁急性加重的COPD患者痰液中的細菌,。

在由Sethi等進行的另一項研究中,，受試者接受了間歇的莫西沙星治療。其用法為：每日一次,，連用5天為一療程,；每8周重復1次，共用6療程,。該研究的效果分析顯示,，間歇的脈沖式莫西沙星治療，可使中,、重度COPD患者原始人群（依照研究方案中預先設定的研究人群）的急性加重發(fā)作幾率下降25%,。

而事后分析發(fā)現(xiàn)，在那些基線時表現(xiàn)為膿性或粘液膿性痰的患者中,，這種急性加重發(fā)作幾率的下降幅度可達到45%,。

最近的西班牙COPD指南建議，對于那些雖經(jīng)最佳的藥物和非藥物治療,，仍有頻繁急性加重發(fā)作或住院的重度COPD患者,，可以考慮選用大環(huán)內(nèi)酯類藥物長期治療。而且其在相關的醫(yī)療中心,，常常能使患者的臨床和生物學指標得到很好地控制,。

總之，就穩(wěn)定期COPD的長期抗生素治療方面而言,，現(xiàn)在仍有一些問題還沒有明確的答案,，例如：目前尚不清楚用于此類治療的最好抗生素是什么；也不清楚持續(xù)使用同一種藥物,，或是輪流使用不同的抗生素是否更好,；應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物時的最佳劑量是多少；而治療一旦開始,，其應該持續(xù)多長時間等,。當然，我們還必須定義出合適的治療方案,，以避免細菌耐藥性的出現(xiàn),。

2.3.1吸入抗生素治療

吸入抗生素在治療COPD患者未來的長期管理中可能會有一定的作用。因為這種用藥途徑,，具有將藥物靶向直接送入呼吸道的能力,，從而可以減少患者的全身性藥物暴露，并使其藥效學參數(shù)最大化,。

到目前為止,，只有一項研究評估了使用吸入抗生素治療，對于存在銅綠假單胞菌定植的重度COPD患者的療效,。結果顯示,，與研究治療開始前的6個月相比較,，2周的妥布霉素霧化液（TNS）吸入治療，可使受試者的炎性趨化因子從基線水平大幅減少,；并能使患者的急性加重發(fā)作幾率下降42%,。

一些正在進行或將要進行的試驗，使用了抗生素（喹諾酮類）的吸入型粉末配方,，其將為判斷吸入抗生素對AECOPD的預防作用,，提供有用的信息。

2.3.2非CF性支氣管擴張癥的急性加重發(fā)作

非CF性支氣管擴張癥患者,，經(jīng)常會受到一些與氣道慢性周期性感染和炎癥相關的微生物的感染,。而此類感染最終可能使那些存在支氣管擴張癥特征的患者，出現(xiàn)氣道和肺實質功能的進行性惡化,。

急性加重發(fā)作是該病自然史中所出現(xiàn)的一種事件,，其特征是患者基線時的呼吸困難，和/或咳嗽,，和/或痰液等,，出現(xiàn)了超出其日常變化水平的惡化；并導致患者需要改變其日常治療,。

2.3.2.1微生物學

最常定植于支氣管擴張癥患者中的微生物，包括不可分型流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌,。而卡他莫拉菌,、肺炎鏈球菌和金黃色葡萄球菌也可以見到。此外,，非結核分枝桿菌的分離頻率正在逐漸增加,。對于這些細菌的培養(yǎng)應每年進行一次；而當患者有不明原因的臨床癥狀惡化時,，也應隨時進行這些細菌的培養(yǎng),。

在一項針對100例穩(wěn)定期支氣管擴張癥患者的研究中，痰標本中銅綠假單胞菌的存在,，與患者較低的FEV1/FVC比值（60%,，對無病原微生物患者的72%）；和更高的每日咳痰量相關,。

另有研究顯示,，大約30%的患者存在慢性的銅綠假單胞菌定植，及由該菌感染所致的急性加重發(fā)作,；因此,，該種病原體的鑒定，對于指導患者將來的急性加重發(fā)作治療,，有重要意義,。

2.3.2.2治療

抗生素治療,，清除氣道分泌物，治療合并的支氣管痙攣等,，是治療此類支氣管擴張癥急性加重的基本方法,。

抗生素治療一般適用于癥狀有急性加重發(fā)作的患者，此類加重發(fā)作的特點是患者咳嗽加劇,，痰液的性質或量發(fā)生改變,，呼吸困難，并有發(fā)熱和身體不適,。從理論上講,，在開始抗生素治療前，應先將患者的痰液提交微生物實驗室進行細菌培養(yǎng),。

2.3.3吸入抗生素治療

經(jīng)驗性治療可根據(jù)患者先前的細菌培養(yǎng)史,，及其銅綠假單胞菌感染的潛在風險，來進行抗生素的選擇,。如果從患者急性加重發(fā)作期間收集的痰液中分離到病原微生物,，則應根據(jù)相應的抗菌譜，改用對所分離病原微生物有效的抗生素,。并應選用高劑量且可穿透呼吸道分泌物的抗生素,。

輕度急性加重發(fā)作可以在門診采用口服藥物治療。而重度急性加重發(fā)作,，由耐口服抗生素微生物所致的慢性支氣管感染,，以及對口服抗生素治療沒有反應的患者，則需要靜脈給藥,。

對于病情較輕（FEV1＞60%的預計值）,、且每日咳痰量相對較少（＜20毫升/天）的患者，可以選用非抗銅綠假單胞菌的抗生素作為其起始治療,；而對于那些病情更重的患者,，在等待其痰培養(yǎng)結果期間，就應先開始經(jīng)驗性的抗假單胞菌藥物治療（表2）,。

具體地說：

1）如果患者沒有以前的細菌學資料,，其一線治療可以選擇阿莫西林/克拉維酸2克，一天兩次,。其替代方案是莫西沙星400毫克/天,，或左氧氟沙星750毫克/天。

2）對于存在流感嗜血桿菌慢性定植的重癥支氣管擴張患者而言,，其可能需要高劑量的口服抗菌治療方案（例如,，阿莫西林1 克，每日三次）,。

3）對于有銅綠假單胞菌定植的患者,，可選用環(huán)丙沙星（750毫克/12小時）或左氧氟沙星（750毫克/24小時）,；但老年患者在應用該方案時應謹慎。此外,，也可選用一種具有抗假單胞菌作用的β-內(nèi)酰胺類藥物靜脈應用,。

抗生素治療應一直用到患者膿痰消失，或至少應用10天,。對于銅綠假單胞菌感染的患者,，其服用抗生素的時間應持續(xù)14~21天。

表2.非CF性支氣管擴張急性加重發(fā)作的治療

2.3.4聯(lián)合抗生素治療

如果患者存在以下情況,，應該選用聯(lián)合抗生素治療。這些情況包括①由銅綠假單胞菌耐藥菌株（耐一種或更多的抗假單胞菌抗生素,，包括環(huán)丙沙星等）所致的感染,；②醫(yī)生懷疑患者后續(xù)還需要許多療程的抗生素治療，為了減少耐藥性的發(fā)生等,。靜脈使用氨基糖苷類藥只限于以適當和充足的劑量,，并在符合當?shù)匚⑸飳W家和藥師意見的監(jiān)測系統(tǒng)的監(jiān)測下，才可以使用,。

2.3.5吸入抗生素治療

對于存在慢性銅綠假單胞菌感染的CF患者而言,，吸入抗生素是其一個有用的治療工具。采用這種療法的理論上優(yōu)勢包括：其可以將高濃度的抗生素送入氣道,，并減少藥物的全身吸收及其全身性副作用,。

Bilton等評估了在口服環(huán)丙沙星基礎上，添加吸入抗生素治療（妥布霉素）,，對于銅綠假單胞菌感染所致支氣管擴張急性加重發(fā)作患者的療效,。結果顯示，聯(lián)合治療可以改善患者的微生物學預后,，但不能產(chǎn)生額外的臨床效益,。

因此，對于全身治療和霧化吸入治療聯(lián)合應用的治療策略,，還需有進一步的研究來驗證其效果,。

2.3.6非CF性支氣管擴張癥患者的慢性支氣管感染

對于非CF性支氣管擴張癥患者而言，其是否應長期使用抗生素治療,，仍然是一個需要辯論的主題,。根據(jù)歐洲呼吸學會（ERS）/歐洲臨床微生物學和感染性疾病學會（ECCMID）的意見，總體來看,，目前沒有足夠的證據(jù),，可用以支持此類患者應間歇性長期使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，以及抗生素（妥布霉素）霧化吸入治療,。

與此相反,，英國胸科學會（BTS）和西班牙呼吸和胸外科學會（SEPAR）的非CF性支氣管擴張癥相關指南，均推薦為具有下列情況的患者,，采用長期的抗生素治療（口服或吸入）,，這些情況包括：每年有三次或更多次的反復急性加重發(fā)作；患者氣道內(nèi)存在假單胞菌（特別是耐藥菌株）的慢性定植等,。

2.3.6.1長期霧化吸入抗生素治療

對于氣道內(nèi)存在銅綠假單胞菌慢性定植的患者而言,，應考慮為其選用抗生素長期霧化吸入治療這一選項。具體的抗生素選擇，應以患者的抗生素敏感性試驗結果為依據(jù),?？蛇x的抗生素包括多粘菌素E甲磺酸鈉和無佐劑妥布霉素等。

鑒于妥布霉素單藥治療時需間歇給藥,。也就是其每使用28天,，需停用28天。因此,，在該藥停用期間,，那些支氣管感染難以控制的患者可能需要加用28天的另一種抗生素口服或吸入治療。

一項由Murray等進行的,、為期一年的隨機安慰劑對照研究,，評估了慶大霉素吸入治療對于此類患者的咳痰量，急性加重發(fā)作等主,、客觀指標的影響,。

結果顯示，與安慰劑治療相比較,，慶大霉素吸入治療可顯著改善患者痰液中的細菌密度,；其對銅綠假單胞菌和其他病原菌的根除率，分別達到了30%和90%以上,。此外,，治療組患者的膿痰量較少，急性加重發(fā)作次數(shù)較低,，治療后的首次急性加重發(fā)作時間較遲,；而且，其運動能力,、以及咳嗽和QOL等主觀指標也都有改善,。

一項由Barker等進行的、為期四周的隨機對照研究,，仔細評估了300毫克妥布霉素（TOBI）吸入治療,，對于非CF性支氣管擴張癥患者的療效。結果顯示,，該療法具有顯著的微生物學治療效果，其與安慰劑治療相比較,，可使患者的銅綠假單胞菌密度減少4.5 log10菌落形成單位/毫升（CFU/ml）,；而這一減少幅度是在CF患者中所見到的log10 CFU/ml減少水平的兩倍。

最近開發(fā)的,、通過手持式裝置使用的干粉抗生素制劑,，擴大了我們的抗生素使用視野。在最近一項概念驗證性的多中心研究中，那些預定義的潛在呼吸道病原菌（包括銅綠假單胞菌和流感嗜血桿菌等）培養(yǎng)陽性的成年人,，被隨機分為2組,；并分別接受了28天的環(huán)丙沙星干粉吸入劑（DPI，32.5毫克,，每日2次）,，或安慰劑治療。

結果顯示,，在治療結束時,，環(huán)丙沙星DPI組受試者的總痰細菌負荷，較安慰劑受試者減少了3.62 log10 CFU/ml,。

而對于此類患者長期霧化吸入治療中最佳抗生素的選擇,，及其所需的最佳劑量等，還需有進一步的研究來加以探討,。

2.3.6.2長期全身性抗生素治療

CF患者長期使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的有效性,，已經(jīng)為這些藥物在非CF所致支氣管擴張癥患者中的使用提供了理論基礎。

大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（尤其是阿奇霉素）的使用,，似乎能減少非CF性特發(fā)性支氣管擴張癥患者急性加重發(fā)作的頻率和強度,，并能減少患者的痰量。因此,，其可能代表了該病的一種有效的治療選擇,。

根據(jù)BTS的相關指南，對于存在以下情況的患者,，應該考慮對其進行長期的抗生素治療,。這些情況包括：每年有三次或更多次的、需要抗生素治療的急性加重發(fā)作,；或急性加重發(fā)作次數(shù)雖少,，但卻使患者的發(fā)病率顯著上升等。

阿奇霉素是此類治療中經(jīng)驗積累最多的藥物,，其用法一般是： 250~500毫克（依體重調(diào)整劑量）,，口服，每周3天,，連用3~6個月,。

在過去的一年里，有三個隨機對照試驗（RCT）已經(jīng)表明,，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可顯著減少非CF支氣管擴張癥患者的急性加重發(fā)作,。在最近發(fā)表的最大的隨機、雙盲試驗中,，141例在過去一年中至少有過一次肺部疾病急性發(fā)作的成年支氣管擴張癥患者,，被隨機分為2組,，并分別接受了為期6個月的阿奇霉素（500毫克，每周三次）,，或安慰劑治療,。

結果顯示，在6個月的治療期間,，阿奇霉素和安慰劑組受試者基于事件的急性加重發(fā)作率,，分別為每患者0.59、和1.57次,。但與此相反,，該研究的2個聯(lián)合主要終點事件：支氣管擴張劑前FEV1和圣喬治呼吸問卷總得分，在2組受試者之間均無顯著性差異,。

除了這些有據(jù)可查的治療效益,，識別上述治療可能導致的臨床意義不確定的呼吸道病原體對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥風險也很重要。

在細菌耐藥方面,，一個需要特別關注的領域是,，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，在那些可能存在鳥型胞內(nèi)分支桿菌感染的支氣管擴張癥患者中的經(jīng)驗性使用,。因此,，相關患者在啟動其大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療前，應仔細評估和調(diào)查其這種感染存在的可能性,。

2.4哮喘的感染性急性加重發(fā)作

哮喘患者的特點是其氣道內(nèi)存在著持續(xù)性的炎癥反應,，后者又會導致其氣道高反應性的出現(xiàn)，以及反復的氣道阻塞發(fā)生,。而哮喘急性加重發(fā)作（AE）,，則是引起患者哮喘相關性發(fā)病、死亡,、和醫(yī)療費用支出的主要原因,。

2.4.1微生物學

至少80%的哮喘急性加重發(fā)作是由呼吸道病毒感染所引起。隨著聚合酶鏈反應（PCR）技術的發(fā)展,，人們對更多數(shù)量呼吸道病毒的檢測已成為可能,。PCR檢測具有高度的敏感性和特異性，盡管其未必有定量檢測作用,。

而包括人類鼻病毒,，呼吸道合胞病毒，季節(jié)性流感病毒,，人偏肺病毒,，冠狀病毒和博卡病毒（Bocavirus）等在內(nèi)的病毒，都可能引發(fā)成人和兒童患者的急性加重發(fā)作,。

鼻病毒是迄今為止，最常引起哮喘急性加重發(fā)作的呼吸道病毒，由該病毒所致的哮喘急性加重發(fā)作,，占到了各年齡段所有哮喘急性加重發(fā)作的60%,。而新的、針對該病毒的抗病毒治療,，以及提高宿主對該病毒反應能力的可能方法,，也正在研究之中。

鼻竇炎也是引起哮喘急性加重發(fā)作的一個重要的觸發(fā)因素,。在那些細菌培養(yǎng)陽性的鼻竇炎患者中,，肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌占到了76%。此外,，在那些經(jīng)歷了急性加重發(fā)作的哮喘患者中,，有大約75%的人咽拭子細菌培養(yǎng)呈卡他莫拉菌陽性。

現(xiàn)已證實,，成年穩(wěn)定型哮喘患者具有更大的肺炎鏈球菌感染幾率,；而且，成人和兒童哮喘都是患者發(fā)生侵襲性肺炎鏈球菌感染（IPI）的危險因素,。哮喘患者對肺炎雙球菌似乎存在著某種先天和/或獲得性的免疫異常,，這也使得流行病學研究中所報告的二者之間的相關性，有了一定的生物學上的合理性,。

侵襲性肺炎球菌疾病的定義是指,，從患者正常的無菌部位分離出肺炎鏈球菌的疾病。與那些無哮喘的對照組相比較,，哮喘患者發(fā)生侵襲性肺炎球菌疾病的風險增加,；而且這種增加趨勢，即使在對肺炎球菌疾病的其他風險因素進行了統(tǒng)計學調(diào)整后,，也仍然存在（其調(diào)整后的比值比為2.4）,。

總之，這些研究表明了哮喘在IPI發(fā)生風險中的重要性,。而結合其他的研究,，目前強烈支持為哮喘患者接種抗肺炎球菌的疫苗。

在成人和兒童患者中,，非典型細菌,，如肺炎支原體和肺炎衣原體等，也是其常見的與疾病急性加重發(fā)作相關的呼吸道病原體,。

Johnston等曾對衣原體和支原體感染在慢性哮喘發(fā)病中的的作用,，進行了綜合的評估，并得出結論認為：盡管針對哮喘與上述病原體之間聯(lián)系的許多研究都是無對照研究,，且研究結果相互矛盾,，但已有一些生物機制可以解釋這種聯(lián)系,；而且，抗菌治療在哮喘的管理中可能會起到一定的作用,。

2.4.2相關治療

肺炎支原體,、肺炎衣原體可能與哮喘的慢性化相關，雖然一些研究支持將大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,，用于哮喘急性加重發(fā)作患者非典型病原體的治療,，但哮喘患者也可能從這些抗生素的長期治療中獲益。

在基于細胞的研究中,，阿奇霉素通過其對干擾素和干擾素刺激基因的誘導作用,，而顯示出抗鼻病毒的活性。但與阿奇霉素密切相關的紅霉素或泰利霉素等,，則無這方面的作用,。

在另一項涉及278例哮喘急性加重發(fā)作成人患者的雙盲、隨機對照研究中,，Johnston等提供的證據(jù)表明,，泰利霉素治療（劑量為800毫克/天，連用10天）可改善相關患者的癥狀,，但這種改善與患者的細菌學狀況無關,。

對于哮喘急性加重發(fā)作的患者而言，其抗生素治療主要適用于那些以感染性原因為主的急性加重發(fā)作,。適合應用抗生素治療的這類患者,，首先應符合以下臨床標準，即：發(fā)熱,、白細胞計數(shù)升高,、C-反應蛋白水平增加，并有膿痰,。其次,，在抗生素治療開始前，應先行痰細菌培養(yǎng),。此外,，此類患者的首選抗生素是克拉霉索和阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類藥物。

2.5長期的抗生素治療

中性粒細胞性氣道炎癥中在嚴重哮喘發(fā)病中的作用越來越突出,，而有關重度支氣管哮喘長期預防性抗菌治療研究的最佳主要終點事件,，也應是相關治療對哮喘急性加重發(fā)作的影響。其相關指標包括,，急性加重發(fā)作的頻率,、急性加重發(fā)作的總次數(shù)，或治療后至首次急性加重發(fā)作的時間等,。

盡管幾個針對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療的短期研究,，未能顯示其可以改善輕,、中度哮喘患者的肺功能，但嚴重哮喘的阿奇霉素治療試驗（AZISAST）已經(jīng)證實,，阿奇霉素治療（250毫克,，每周三次，連用6個月）,，可顯著減少那些有急性加重發(fā)作傾向的非嗜酸性粒細胞性重度哮喘患者的急性加重發(fā)作頻率。

而由Simpson等進行的另一項研究也顯示,，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療可改善相關患者的癥狀和生活質量,；并能調(diào)節(jié)難治性哮喘患者氣道內(nèi)的IL-8水平，及其氣道內(nèi)中性粒細胞的聚集與激活,。

一項Cochrane綜述研究認為,，目前還沒有足夠的、有據(jù)可查的證據(jù),，來支持或反駁大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在哮喘治療中的應用,。然而，某些亞組的哮喘患者,，似乎可以從長期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療中獲益,；這在那些以氣道內(nèi)中性粒細胞性炎癥為主，且對基于指南的常規(guī)治療反應不佳的哮喘患者中,，更是如此,。

但上述結果還需要在針對適當顯型嚴重哮喘患者的，更大的長期RCT來加以證實（一個這樣的RCT,，目前正在澳大利亞進行）,。

3.結論

對LRTI（包括急性支氣管炎、AECOPD等）的抗生素治療,，目前主要依靠臨床觀察來進行,。對于AECOPD感染原因的判斷，也仍依賴于醫(yī)生的臨床經(jīng)驗,。在COPD急性加重發(fā)作的預防和治療方面,，人們對一些新療法治療效果的評估努力，也因為缺少充分的證據(jù),，而受到了阻礙,。

更敏感的分子檢測方法的出現(xiàn)，以及實驗性感染模型的發(fā)展,，已經(jīng)使人們對于呼吸道病毒感染在COPD和哮喘發(fā)病過程中的作用,，有了更多的了解。

有些研究支持對經(jīng)過選擇的COPD患者使用預防性的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療,。然而,，有更多的研究支持,，將該療法用于有銅綠假單胞菌定植的非CF性支氣管擴張癥患者。但在應用該療法時,，需注意防止大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌株的出現(xiàn),。

此外，有數(shù)據(jù)提示,，吸入抗生素治療會減少上述患者的細菌負荷,，及其急性加重的發(fā)作頻率。因此,，在未來的幾年里,，新的此類制劑有可能會成為LRTI治療的理想選項。

4.專家觀點

在呼吸系統(tǒng)感染性疾病的治療中,，抗生素的應用相當常見,。這些疾病包括急性支氣管炎、非CF性支氣管擴張癥,、以及COPD和哮喘等,。

在過去的幾年里，人們在新的個性化病原特異性快速診斷檢測方面,，已經(jīng)取得了很大的進展,。而此類檢測，可以幫助我們快速地從病毒感染中區(qū)分出細菌感染,。

目前,，通過鼻咽拭子或鼻咽部吸取物進行多重PCR檢測，用以診斷百日咳桿菌,、肺炎支原體,、或肺炎衣原體感染的方法，正在研發(fā)之中,。而成功的此類方法,，應該具有有臨床意義的敏感性和特異性。

然而,，并非所有的快速病原檢測試驗都可以廣泛開展,。這是因為，其在臨床上的常規(guī)使用,，通常是不符合成本-效益原則的,。

此外，盡管還有諸如結果解釋,、敏感性和特異性等方面的問題需要解決,，但一些醫(yī)院已經(jīng)將這些快速檢測方法，用于了某些特殊患者或免疫功能低下的感染患者的診斷。

4.1急性感染

迄今為止,，對于包括急性支氣管炎,、AECOPD、非CF性支氣管擴張癥,、以及哮喘急性加重發(fā)作等在內(nèi)的急性呼吸道感染患者而言,，其抗生素治療主要還是經(jīng)驗性的。

鑒于病毒是急性支氣管炎最常見的病原體,，因此,，限制初級保健人員對此類患者的抗生素處方，仍應是人們今后的努力重點,。

在AECOPD和支氣管擴張急性加重發(fā)作患者的治療方面,，首先需要評估其急性加重發(fā)作的嚴重程度，并決定其是否需要住院治療,。此類患者的抗生素選擇，通常是根據(jù)經(jīng)驗,、患者可能的致病微生物（根據(jù)疾病的嚴重程度判斷）,、及其先前的痰培養(yǎng)結果等，來作出判斷,。

對于存在慢性銅綠假單胞菌定植的支氣管擴張癥患者而言,，在大劑量環(huán)丙沙星口服（750毫克，每日兩次）的基礎上,，添加妥布霉素霧化治療（300毫克,，每日兩次），均連續(xù)14天為1療程,，可使受試者在治療第14天時的微生物負荷有更多的下降,，但其并不能提供額外的臨床收益。

4.2慢性感染

抗生素,，特別是大環(huán)內(nèi)酯類和喹諾酮類抗生素,，對宿主的炎癥反應顯示出潛在有益的免疫調(diào)節(jié)作用。低劑量抗生素（特別是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素）的長期使用,，似乎可以通過減少氣道微生物的負荷及其細菌繁殖,、增加呼吸道細菌清除等途徑，來保持患者氣道內(nèi)定植菌的穩(wěn)定,，進而為患者氣道感染的痊愈提供機會,。

在過去10年里進行的研究已經(jīng)表明，長期或間歇性的抗生素治療,，可減少COPD患者的急性加重發(fā)作和住院次數(shù),；或者延長其下次急性加重發(fā)作的時間，進而對患者產(chǎn)生有利的影響,。因此,，對于嚴重的COPD患者,，以及那些盡管經(jīng)過了優(yōu)化的藥物和非藥物療法，但仍出現(xiàn)頻繁急性加重發(fā)作或住院COPD患者,，可以考慮采用長期的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療,。

持續(xù)的抗生素（大環(huán)內(nèi)酯類）治療可改善支氣管擴張患者的臨床癥狀，但其對患者的肺功能或死亡率無明顯影響,。在臨床實踐中,，那些每年至少有三次急性加重發(fā)作，且存在銅綠假單胞菌定植患者,；以及那些急性加重發(fā)作次數(shù)較少,，但致病率很高的支氣管擴張患者，可以考慮為其處方抗生素治療,。

此外,，已有證據(jù)顯示，吸入抗生素治療（妥布霉素）可使此類患者痰液中的細菌密度減低,，并使30%以上患者痰液中的銅綠假單胞菌定植得到根除,；同時，其還能使患者的膿痰減少,，急性加重發(fā)作頻率降低,，治療后的首次急性加重發(fā)作時間延遲，并出現(xiàn)生活質量的改善,。

對于存在銅綠假單胞菌定植的患者而言,，喹諾酮類抗生素的連續(xù)使用，可使患者面臨很高的細菌耐藥風險,，因此,，其應避免這類藥物的應用。

而對于哮喘患者而言,，其長期抗生素治療的效果仍很不清楚,，因此，還需有更多的研究來加以明確,。

編輯： 士心