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來(lái)源：丁香園 淋巴瘤jack wen 從1832年托馬斯.霍奇金第一次描述淋巴瘤至今已有170年的歷史，在這慢長(zhǎng)的歲月里經(jīng)過(guò)幾代人不懈努力,，終于在2001年正式出臺(tái)了WHO淋巴瘤分類(lèi),。其意義非同一般，它是人們對(duì)淋巴瘤不斷深入認(rèn)識(shí)的結(jié)晶,，是國(guó)際間交流的共同語(yǔ)言,，是臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生交流的共同語(yǔ)言。 在歷史上曾有過(guò)10幾次有一定影響的淋巴瘤分類(lèi),，它們是：（1）1893年Dreschfeld和Kundrat分類(lèi),；（2）1942年Gall和Mallory分類(lèi),；（3）1949年Jackson和Parker分類(lèi)；（4）1966年Rappaport分類(lèi),；（5）1974年Dorfman分類(lèi),；（6）1974年英國(guó)Bennet分類(lèi)；（7）1974—1992年Kiel分類(lèi),；（8）1975,、1976年Lukes和Collins分類(lèi)；（9）1976年WHO分類(lèi),；（10）1978年英國(guó)淋巴瘤分類(lèi),；（11）1979年日本淋巴瘤分類(lèi)；（12）1982年工作方案（WF）,；（13）1994年修訂的歐美分類(lèi)（REAL）,。在我國(guó)也有過(guò)多次分類(lèi)：1977年鄭州分類(lèi)、1979年洛陽(yáng)分類(lèi),、1982年上海分類(lèi),、1983年北京分類(lèi)、1985年成都分類(lèi),、1999年遵義分類(lèi),。這樣多的分類(lèi)反應(yīng)了淋巴瘤的復(fù)雜性，也記錄了人們認(rèn)識(shí)淋巴瘤的足跡,。每一種分類(lèi)都有其歷史的階段性意義,，也有其歷史的局限性。170年來(lái)國(guó)際間一直沒(méi)有公認(rèn)的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),，各國(guó)采用各自可接受的分類(lèi),。臨床醫(yī)生和病理醫(yī)生存在著嚴(yán)重的溝通障礙。多年來(lái)人們渴望有一種淋巴瘤的共同語(yǔ)言,，直到近10年隨著免疫組組化學(xué)和分子生物學(xué)的迅速發(fā)展使這種愿望成為了可能,。這次WHO淋巴瘤分類(lèi)正是在這種背景下產(chǎn)生的。為了能讓W(xué)HO淋巴瘤分類(lèi)具有廣泛的代表性,，參加分類(lèi)的人員由歐洲血液病理協(xié)會(huì)和血液病理學(xué)會(huì)的52名國(guó)際血液病理學(xué)專(zhuān)家組成,，他們分別來(lái)自歐洲、美洲和亞洲,。他們進(jìn)一步分成10個(gè)國(guó)際委員會(huì)小組分別制訂腫瘤分類(lèi)（髓細(xì)胞腫瘤,、淋巴瘤、肥大細(xì)胞疾病,、組織細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞腫瘤）及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn),。然后，將腫瘤分類(lèi)及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)提交8名策劃指導(dǎo)委員會(huì)成員審查并一起討論修訂,。為了讓W(xué)HO淋巴瘤分類(lèi)能真正為臨床服務(wù),，能讓臨床醫(yī)生接受這一分類(lèi),，還專(zhuān)門(mén)邀請(qǐng)了以Bloomfield和Lister為主席的40多名臨床血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家組成顧問(wèn)委員會(huì)，對(duì)分類(lèi)提出問(wèn)題,，一起討論,，反復(fù)修訂，達(dá)成共識(shí),，最后由WHO于2001年正式予以發(fā)表（表xx）,。 2001年WHO淋巴瘤分類(lèi)具有以下特點(diǎn)：1、獨(dú)立疾?。簜鹘y(tǒng)上人們將淋巴瘤看作是一個(gè)或兩個(gè)疾病,，即淋巴瘤或霍奇金和非霍奇金淋巴瘤。而WHO淋巴瘤分類(lèi)將每一類(lèi)型的淋巴瘤均定義為獨(dú)立疾病,。這是此分類(lèi)最主要的特點(diǎn)?，F(xiàn)在B細(xì)胞淋巴瘤包括13個(gè)疾病，NK/T細(xì)胞淋巴瘤包括15個(gè)疾病,，霍奇金淋巴瘤包括2個(gè)疾病,，總共30個(gè)疾病。每一個(gè)獨(dú)立的淋巴瘤都有其獨(dú)自的定義,，具有獨(dú)特的病理,、免疫、遺傳和臨床特征,。2,、WHO淋巴瘤分類(lèi)是建立在疾病病理特點(diǎn)、免疫表型,、遺傳學(xué)特征,、臨床特點(diǎn)的綜合資料基礎(chǔ)上：病理形態(tài)是分類(lèi)的基礎(chǔ)，大多數(shù)淋巴瘤僅靠病理形態(tài)就能做出明確診斷,；免疫表型和遺傳學(xué)特征是確定每一淋巴瘤的重要指標(biāo),，是達(dá)成共識(shí)的客觀(guān)依據(jù)，有助于提高診斷的可重復(fù)性,，具有鑒別診斷和預(yù)后判斷的輔助作用,，但在淋巴瘤診斷中并非必不可少；臨床特點(diǎn),，特別是腫瘤原發(fā)部位,，如節(jié)內(nèi)或節(jié)外（皮膚、中樞神經(jīng),、胃腸、縱膈,、鼻腔）,，是確定某些淋巴瘤的重要指標(biāo),。雖然定義淋巴瘤是綜合考慮的結(jié)果，但在具體確定一種淋巴瘤時(shí)其側(cè)重點(diǎn)有所不同,。3,、淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤為同一種疾病：傳統(tǒng)上淋巴瘤和白血病是兩種不同的疾病,，現(xiàn)在從形態(tài),、免疫和遺傳學(xué)來(lái)看，淋巴瘤和白血病是同一疾病的不同時(shí)相（瘤體期或彌散期/循環(huán)期）,，將它們分開(kāi)純粹是人為的,。4、明確細(xì)胞起源:B細(xì)胞,T細(xì)胞和NK（自然殺傷）細(xì)胞,。5,、分為兩個(gè)主要分化階段：發(fā)生于前驅(qū)細(xì)胞的淋巴瘤和發(fā)生于成熟(周?chē)?細(xì)胞的淋巴瘤。如：前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤,，前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤和母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤,。6、包含了淋巴瘤的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)因素：如,，成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤與HTLV-I感染有關(guān),、鼻型T/NK細(xì)胞淋巴瘤與EBV感染或遺傳易感性有關(guān)、間變型大細(xì)胞淋巴瘤與NPM/ALK基因異位融合有關(guān),、原發(fā)滲漏性淋巴瘤與HHV-8/KSHV感染有關(guān),、套細(xì)胞淋巴瘤常有Cyclin D1過(guò)表達(dá)、胃MALT淋巴瘤與幽門(mén)螺桿菌或遺傳因素有關(guān),、伯基特淋巴瘤與C-myc基因異位和EBV感染有關(guān),、濾泡性淋巴瘤與Bcl-2 異位有關(guān)。 美羅華作為第一個(gè)治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的單克隆抗體以于1998年正式用于臨床,，在我國(guó)也于2000年獲準(zhǔn)使用,。為了能更有效地治療CD20陽(yáng)性的B細(xì)胞淋巴瘤，有必要深入了解B細(xì)胞淋巴瘤的各種疾病類(lèi)型,，本文結(jié)合WHO分類(lèi)介紹幾種常見(jiàn)的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤,。 （待續(xù)） ------------------------------------------------------------------------ 2001年WHO淋巴瘤分類(lèi) B細(xì)胞淋巴瘤 1、前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（ALL/LBL） 2,、B-慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(CLL/SLL) 3,、B-前淋巴細(xì)胞白血病（B-PLL） 4,、淋巴漿細(xì)胞淋巴瘤（LPL） 5,、脾邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤，+/- 絨毛狀淋巴細(xì)胞（SMZL） 6、毛細(xì)胞白血?。℉CL） 7,、漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤（PCM/PCL） 8、MALT型節(jié)外邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤（MALT-MZL） 9,、淋巴結(jié)邊緣區(qū)B 細(xì)胞淋巴瘤,，+/- 單核細(xì)胞樣B 細(xì)胞（MZL） 10、濾泡淋巴瘤（FL） 11,、套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 12,、彌漫性大細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 13、伯基特淋巴瘤（BL） T/NK細(xì)胞淋巴瘤 1,、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2,、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤 3、慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4,、顆粒淋巴細(xì)胞白血?。═-LGL） 5、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL） 6,、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（ATCL/L） 7,、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤,，鼻型（NK/TCL） 8、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL） 9,、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤 10,、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 11、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS) 12,、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞, 原發(fā)性皮膚型 13,、周?chē)鶷細(xì)胞淋巴瘤(PTL) 14、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL) 15,、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B細(xì)胞, 原發(fā)性全身型 霍奇金淋巴瘤（HL）分類(lèi) 1,、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主HL 2、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤 （1）,、淋巴細(xì)胞為主型（LP） （2）,、結(jié)節(jié)硬化型（NS） （3）、混合細(xì)胞型（MC） （4）,、淋巴細(xì)胞消減型（LD） 一,、彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL） 定義： DLBCL為彌漫性增生的腫瘤性大B淋巴樣細(xì)胞，核的大小相當(dāng)于正常吞噬細(xì)胞核或正常淋巴細(xì)胞的兩倍,。細(xì)胞學(xué)特點(diǎn)將在該淋巴瘤的各種變形中描述,。 同義詞： Rappaport：彌漫性組織細(xì)胞性,、彌漫性淋巴/組織細(xì)胞混合性。 Kiel：中心母細(xì)胞,、B-免疫母細(xì)胞,、B-大細(xì)胞間變型,。 Lukes-Collins：大裂濾泡中心（FCC）,、大無(wú)裂FCC、B-免疫母細(xì)胞,。 WF：彌漫大細(xì)胞,、大細(xì)胞免疫母細(xì)胞、彌漫大小細(xì)胞混合型,。 REAL：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,。 流行病學(xué)：DLBCL在西方國(guó)家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在發(fā)展中國(guó)家還要高些,。 發(fā)病年齡的范圍比較寬,，平均60-70歲，但也可見(jiàn)于兒童,；男性比女性稍多,，在最近的10-20年間發(fā)病率逐漸增加。 發(fā)生部位： 可發(fā)生在結(jié)內(nèi)和結(jié)外,，原發(fā)結(jié)外的可高達(dá)40%,，結(jié)外最常見(jiàn)的部位是胃腸道（胃和回盲部），其實(shí)可發(fā)生在結(jié)外任何部位,，如皮膚,、中樞神經(jīng)、骨,、睪丸,、軟組織、腮腺,、肺,、女性生殖道、肝,、腎,、脾和Waldeyer環(huán)。原發(fā)于骨髓和/或累及到血液的情況罕見(jiàn),。某些形態(tài)學(xué)的變異型多見(jiàn)于特定的部位,，如原發(fā)于骨的DLBCL常常呈多葉核細(xì)胞。 臨床特點(diǎn)： 典型的表現(xiàn)是病人出現(xiàn)結(jié)內(nèi)或結(jié)外迅速長(zhǎng)大的腫塊,，可伴有癥狀,，隨著病情的發(fā)展常常發(fā)生擴(kuò)散。 病因： DLBCL的病因仍不清楚。通常是原發(fā)的,，但也可是其他低侵襲性淋巴瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)化而來(lái),，如慢性淋巴細(xì)胞性白血病/小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、濾泡性淋巴瘤（FL）,、邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤,、結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潛在的免疫缺陷是肯定的危險(xiǎn)因素,。有免疫缺陷的較散發(fā)的DLBCL更常伴有EB病毒感染,。 大體所見(jiàn)： 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)大部或全部被均質(zhì)魚(yú)肉狀的瘤組織所取代。偶爾病變只呈局灶性,?？沙霈F(xiàn)出血壞死。結(jié)外DLBCL常形成瘤塊,，伴有或不伴有纖維化,。 形態(tài)學(xué)： 典型的表現(xiàn)是正常的淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)或結(jié)外組織被彌漫性的腫瘤組織取代。病變可以累及整個(gè)或部分淋巴結(jié),，也可以?xún)H見(jiàn)于濾泡間區(qū),，但累及淋巴竇不常見(jiàn)。淋巴結(jié)周?chē)M織常有浸潤(rùn),，可見(jiàn)寬的或窄的硬化性纖維條帶,。DLBCL是由轉(zhuǎn)化的大淋巴樣細(xì)胞組成。從細(xì)胞學(xué)上看,，該瘤包括形態(tài)上不同的變異型,。然而，在實(shí)際工作中要準(zhǔn)確區(qū)分這些變異型有時(shí)還存在一定難度,。除極少數(shù)病例外,，免疫表型和遺傳學(xué)參數(shù)都無(wú)助于區(qū)別形態(tài)學(xué)上的變異型。因此,，病理醫(yī)生可以選擇DLBCL這一術(shù)語(yǔ),，也可選擇特定的形態(tài)學(xué)變異型的名稱(chēng)（見(jiàn)下面）。 大多數(shù)病例可確定為某種變異型,，中心母細(xì)胞最為常見(jiàn),。文獻(xiàn)中曾描述過(guò)可伴有黏液間質(zhì)、原纖維基質(zhì),、假玫瑰花環(huán),、梭形細(xì)胞、印介細(xì)胞,、微絨毛突起,、細(xì)胞間連接等的一些不常見(jiàn)的變異型,。當(dāng)淋巴瘤樣肉芽腫病出現(xiàn)成片的惡性細(xì)胞時(shí)，表明已進(jìn)展成了DLBCL的一種變異型（見(jiàn)下面）,。中等大細(xì)胞為主要細(xì)胞成分時(shí),，應(yīng)注意排除髓外白血病和伯基特淋巴瘤的變異型。 形態(tài)學(xué)變異型： 1,、中心母細(xì)胞DLBCL：由中到大淋巴樣細(xì)胞組成,。細(xì)胞圓形，橢圓形,，泡狀核,，染色質(zhì)較細(xì)，2-4個(gè)核仁,，靠近核膜。胞漿較少,，雙嗜色性或嗜堿性,。Kiel分類(lèi)對(duì)該變異型做了詳盡的描述，并將其分為4種細(xì)胞類(lèi)型：?jiǎn)涡涡?、多形性,、分葉核、中心細(xì)胞樣,。單形性中60%以上為中心母細(xì)胞,，看上去較一致。多形性由混合細(xì)胞組成：中心母細(xì)胞,、免疫母細(xì)胞,、有病例中也可見(jiàn)分葉核細(xì)胞、中心細(xì)胞樣細(xì)胞,。免疫母細(xì)胞數(shù)量不等,，但不超過(guò)90%。多形性這一類(lèi)型最常見(jiàn),。分葉核細(xì)胞型是指10-20%以上的瘤細(xì)胞具有分葉核,。中心細(xì)胞樣型是指形態(tài)上介于中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞之間的細(xì)胞。 2,、免疫母細(xì)胞DLBCL：絕大多數(shù)細(xì)胞（>90%）是免疫母細(xì)胞,，其特點(diǎn)是單個(gè)中位核仁，細(xì)胞大,，胞漿較豐富,，嗜堿性。有時(shí)伴有漿細(xì)胞分化,。中心母細(xì)胞的含量<10%,。臨床資料和免疫表型有助于鑒別免疫母細(xì)胞DLBCL和漿細(xì)胞性骨髓瘤之漿母細(xì)胞變異型累及髓外,。 3、T細(xì)胞/組織細(xì)胞豐富淋巴瘤：病變中絕大多數(shù)細(xì)胞是非瘤性的T細(xì)胞,，伴有或不伴有組織細(xì)胞,，僅有<10%的腫瘤性大B細(xì)胞。組織細(xì)胞可（或不）呈上皮樣細(xì)胞表現(xiàn),。大細(xì)胞類(lèi)似于L&H細(xì)胞（即霍奇金淋巴瘤中爆米花樣細(xì)胞）,、中心母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞,、RS細(xì)胞,。小B細(xì)胞罕見(jiàn)或不常見(jiàn)。如果有小B細(xì)胞增多的區(qū)域,，應(yīng)聯(lián)想到結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主霍奇金淋巴瘤的可能,，特別是出現(xiàn)隱約結(jié)節(jié)樣結(jié)構(gòu)時(shí)。這種結(jié)構(gòu)主要呈彌漫性并有纖細(xì)的網(wǎng)狀纖維增生,。免疫表型有助于鑒別經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤,。以前工作方案（working formulation）中的很多彌漫性混合性淋巴瘤實(shí)際上是DLBCL的這一變異型。 4,、間變性大細(xì)胞淋巴瘤：特點(diǎn)是細(xì)胞大,，圓形，橢圓形或多邊形,，異形多核,，有的類(lèi)似于RS細(xì)胞。細(xì)胞呈鋪路石樣排列,，貌似癌,，也可沿淋巴竇生長(zhǎng)。這些病例的生物學(xué)和臨床特征與T間變性大細(xì)胞淋巴瘤不同,。 5,、漿母細(xì)胞DLBCL：這是罕見(jiàn)的變異型。典型的病例和部位見(jiàn)于HIV感染病人的口腔,。60%病例的瘤細(xì)胞中有EBV感染,。雖然從形態(tài)學(xué)上該瘤與免疫母細(xì)胞淋巴瘤不能區(qū)別，但很少細(xì)胞表達(dá)CD20和CD45,，也無(wú)VS38C和CD138的表達(dá),。增殖指數(shù)高、無(wú)成熟克隆性漿細(xì)胞及典型的臨床表現(xiàn)有助于鑒別漿細(xì)胞骨髓瘤,。 免疫表型： DLBCL可表達(dá)多種B細(xì)胞抗原,，如CD19、CD20,、CD22,、CD79a,，但也可缺少其中的一項(xiàng)或幾項(xiàng)。50-70%的病例表達(dá)表面或/和胞漿Ig（IgM>IgG>IgA）,。胞漿型Ig常見(jiàn)于有漿樣分化的病例,。雖然絕大多數(shù)B-間變性大細(xì)胞淋巴瘤表達(dá)CD30，但是非間變性大細(xì)胞淋巴瘤偶爾也表達(dá)CD30,。還有些病例表達(dá)CD5（10%）或CD10（25-50%）,。CD5+的DLBCL可以是原發(fā)的，不一定是小淋巴細(xì)胞淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞性白血?。⊿LL/CLL）發(fā)展而來(lái),。30-50%的病例BCL2陽(yáng)性，也有很多病例表達(dá)BCL6,，少數(shù)病例P53陽(yáng)性,，很少的病例可有漿細(xì)胞相關(guān)抗原（CD138）表達(dá)。核增殖指數(shù)（Ki-67）>40%,，有的甚至>90%,。 另外，伴有ALK表達(dá)的DLBCL,，是一種具有獨(dú)特免疫表型特征的亞型。它由單一的大免疫母細(xì)胞樣細(xì)胞組成,，具有圓形淡染的核,，中位核仁，胞漿豐富,，雙嗜色性,，可有漿母細(xì)胞分化。RS樣細(xì)胞常見(jiàn),。淋巴結(jié)內(nèi)廣泛浸潤(rùn)及淋巴竇浸潤(rùn),。瘤細(xì)胞不表達(dá)CD30，但表達(dá)CD45（弱陽(yáng)性）,、EMA（強(qiáng)陽(yáng)性）,、VS38（內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)標(biāo)記），胞漿內(nèi)含IgA并有克隆性輕鏈,。除CD4和CD57外,，無(wú)其它T、B抗原表達(dá),。ALK在高爾基體區(qū)呈顆粒狀和點(diǎn)狀陽(yáng)性,。無(wú)t（2，5）和NPM-ALK融合基因,。ALK過(guò)表達(dá)的機(jī)制不清楚,。這種淋巴瘤似乎更常見(jiàn)于成人和男性,。該病表現(xiàn)為侵襲性的臨床過(guò)程。 遺傳學(xué)： 多數(shù)病例有IgH和IgL基因重排及可變區(qū)自發(fā)突變,。BCL2基因異位,，即t（14；18）-濾泡性淋巴瘤的標(biāo)志,，也可見(jiàn)于20-30%的DLBCL病例,。≤30%的病例有3q27區(qū)異常（BCL6與此有關(guān)）,。MYC重排不明顯,。很多病例呈現(xiàn)出復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。EBV感染主要見(jiàn)于有免疫缺陷的病例,。最近采用DNA芯片技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)DLBCL中存在兩種不同的分子類(lèi)型及基因表達(dá),，提示腫瘤性B細(xì)胞處在不同的分化階段。一種具有生發(fā)中心B細(xì)胞的特征,，而另一種則類(lèi)似于活化的外周血中的B細(xì)胞,。 細(xì)胞起源： 推測(cè)瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心細(xì)胞或生發(fā)中心后的B細(xì)胞。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素： DLBCL屬于侵襲性淋巴瘤,，但采用聯(lián)合化療有治愈的可能性,。根據(jù)臨床參數(shù)制定的國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)于結(jié)果的預(yù)測(cè)具有重要價(jià)值。腫瘤增殖率高,，則預(yù)后較差,。BCL2、P53陽(yáng)性是預(yù)后不好的指標(biāo),。雖然有研究顯示免疫母細(xì)胞淋巴瘤較中心母細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后略差,，但另一些研究顯示沒(méi)有差別。也有研究提示BCL6異位的病例預(yù)后較好,。還有報(bào)道指出生發(fā)中心細(xì)胞樣的DLBCL的預(yù)后顯著的好于活化細(xì)胞的DLBCL,。 DLBCL還包括3個(gè)特殊的亞型： （1） 縱隔（胸腺）大B細(xì)胞淋巴瘤（Med-DLBCL） 定義：Med-DLBCL是DLBCL的一種亞型，起源于縱隔（胸腺）B細(xì)胞,，具有獨(dú)特的臨床,、免疫表型和遺傳學(xué)特征。 同義詞： 縱隔大細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)性縱隔透明B細(xì)胞淋巴瘤 縱隔彌漫性硬化性大細(xì)胞淋巴瘤 REAL：原發(fā)性縱隔（胸腺）淋巴瘤 流行病學(xué)： 大多數(shù)發(fā)病年齡在20~40歲之間,，女性多見(jiàn),。 臨床特征： 病人通常只要表現(xiàn)出局部的，與前縱隔腫大有關(guān)的體征和癥狀,，有的伴有早期“上腔靜脈綜合癥”,。當(dāng)腫瘤擴(kuò)散時(shí)，可累及腎、腎上腺,、肝,、皮膚和腦等結(jié)外部位。 病因?qū)W： 至今沒(méi)有發(fā)現(xiàn)存在流行病學(xué)的聚集現(xiàn)象和相關(guān)危險(xiǎn)因素,，也無(wú)EBV感染,。 形態(tài)學(xué)： 表現(xiàn)為彌漫增生的腫塊，伴密度不等的纖維化,。免疫組化有助于證明殘留的胸腺成分,。殘留的胸腺成分可聚集成小葉狀、有時(shí)類(lèi)似于癌,。腫瘤細(xì)胞大小不等,、核形不一。然而,，在大多數(shù)病例中細(xì)胞胞漿豐富,。瘤細(xì)胞之間有少數(shù)非瘤性淋巴細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞浸潤(rùn)，此時(shí)應(yīng)注意與霍奇金淋巴瘤的鑒別,，并且極少數(shù)病例可與結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤同時(shí)存在（所謂的復(fù)合性淋巴瘤）,。由于該瘤發(fā)生在縱隔，活檢材料常常很小,，再加上大量纖維化和人為的擠壓,，常造成診斷困難。 免疫表型 Med-DLBCL表達(dá)B細(xì)胞標(biāo)記,，如CD19,、CD20。但是通常不表達(dá)或不全表達(dá)Ig和HLA-Ⅰ,、HLA-Ⅱ，也不表達(dá)CD5和CD10,。常有CD 30表達(dá),，但總是呈弱陽(yáng)性，可以呈灶性或彌漫性分布,。瘤細(xì)胞表達(dá)CD45,，而經(jīng)典型HL則通常是陰性。 遺傳學(xué) 可檢查到Ig基因重排,、超二倍體核型,，后者表現(xiàn)為染色體9p增多，REL基因擴(kuò)增,。這些特征提示DLBCL的這一亞型不同于其它部位的DLBCL,。最近又發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的病例存在MAL基因的過(guò)表達(dá)。該瘤無(wú)BCL-2,、BCL-6和MYC基因重排,。 細(xì)胞起源 推測(cè)起源于胸腺B細(xì)胞,。 預(yù)后和預(yù)測(cè)因素 對(duì)單純的高強(qiáng)度化療反應(yīng)通常較好，然而是否可以獲得長(zhǎng)期緩解與初治時(shí)的腫瘤分期有密切的關(guān)系,。如果腫瘤侵入胸腔,，預(yù)后會(huì)更差。如果侵及膈肌下的器官,，提示預(yù)后很差,。組織學(xué)上的不同變化或差異不影響預(yù)后的好壞。 （2） 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤 定義：血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤是一種罕見(jiàn)的結(jié)外DLBCL的亞型,，其特點(diǎn)是瘤細(xì)胞僅存在于小血管內(nèi),，特別是毛細(xì)血管腔內(nèi)。 同義詞： 系統(tǒng)性增殖性血管內(nèi)皮瘤病 惡性血管內(nèi)皮瘤病,、血管內(nèi)皮淋巴瘤病 Kiel：嗜血管性（血管內(nèi)）淋巴瘤 Lukes-Collins：嗜血管大細(xì)胞淋巴瘤 REAL：彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤 流行病學(xué)： 血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤發(fā)生在成人,，根據(jù)文獻(xiàn)中為數(shù)不多的報(bào)道，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)該瘤具有獨(dú)特的流行病學(xué)特征,。 累及部位： 腫瘤常常廣泛地?cái)U(kuò)散到中樞神經(jīng),、皮膚、肺,、腎,、腎上腺等結(jié)外部位。血管內(nèi)受累及的現(xiàn)象也可見(jiàn)于骨髓,。 臨床特點(diǎn)： 癥狀顯現(xiàn)多種多樣,，這主要是由于不同器官小血管內(nèi)腫瘤阻塞所致。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)是皮損（皮膚斑片或結(jié)節(jié)）和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（癡呆和局部癥狀）,。9%的病人有B癥狀,。多個(gè)器官受累，則有多種臨床表現(xiàn),。如腎病綜合征,、發(fā)燒、高血壓,、呼吸困難,、血液病（自身免疫,、溶血性貧血,、白細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少,，彌漫性血管內(nèi)凝血）,。 形態(tài)學(xué)： 腫瘤細(xì)胞主要位于多種器官的小血管腔內(nèi)，部分病例可見(jiàn)纖維素性血栓。瘤細(xì)胞很大,、空泡狀核,，核仁明顯、核分裂象常見(jiàn),。極少數(shù)病例有間變細(xì)胞的特征,。在肺、骨髓器官中受累及可以非常輕微,。CD45,、CD20免疫組化染色有助于確定毛細(xì)血管內(nèi)的單個(gè)瘤細(xì)胞。腦脊液和血液中極少查見(jiàn)惡性細(xì)胞,。 免疫表型： 瘤細(xì)胞通常表達(dá)B細(xì)胞抗原,，如CD19、CD20,、CD79a,。部分病例也表達(dá)CD5。也有極少數(shù)病例表達(dá)T細(xì)胞抗原的報(bào)道,。也許還能檢查到Ⅷ因子陽(yáng)性的瘤細(xì)胞,，但認(rèn)為是瘤細(xì)胞吞噬的抗原而非自身表達(dá)。 遺傳學(xué)： 大多數(shù)病例有Ig基因重排,。T細(xì)胞受體基因重排的病例極為罕見(jiàn),。核型異常亦有報(bào)道，但研究的病例數(shù)很少,。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素： 一般來(lái)講,，這是一個(gè)高度侵襲性的淋巴瘤，對(duì)化療反應(yīng)差,。多數(shù)病人發(fā)病后,，短時(shí)間內(nèi)死亡。由于該病人臨床表現(xiàn)多樣性,、不典型性,，造成了部分病人的診斷延誤，因而預(yù)后不良,。不過(guò)，發(fā)生在皮膚血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相對(duì)較好,，只是報(bào)道的病例數(shù)還少,。 （3）原發(fā)性滲出性淋巴瘤（PEL） 定義：PEL是大B細(xì)胞淋巴瘤，通常表現(xiàn)為無(wú)瘤塊的漿液性滲出,。幾乎所有病例與皰疹病毒8（HHV8）/卡波西皰疹病毒（KSHV）感染有關(guān),，最常見(jiàn)于免疫缺陷病人。 同義詞： 體腔淋巴瘤 流行病學(xué)： 大多數(shù)病例發(fā)生在HIV感染的病人，多數(shù)是青年同性戀男性,。但其發(fā)生率很低,，即使在HIV感染病人中該瘤也是罕見(jiàn)的。有1例報(bào)道發(fā)生在HIV陰性的器官移植病人,。該瘤也可以發(fā)生于非免疫缺陷病人,，特別是HHV8/HSHV感染較高的地區(qū)，如地中海地區(qū)的老年男性,。 累及部位： 最常累及的部位是胸腔,、心包腔、腹腔,。典型病例常常是只有一個(gè)體腔受累,。其它受累的部位還可以有胃腸道、軟組織和其它結(jié)外部位,。 臨床特點(diǎn)： 典型的臨床表現(xiàn)是滲出而不伴有肝脾淋巴結(jié)腫大,。有的病人可伴有卡波西肉瘤。極少數(shù)病例同時(shí)伴有多中心型巨大淋巴結(jié)病,。 病因： 所有病例中瘤細(xì)胞呈HHV8/KSHV陽(yáng)性,。滲出液中白介素6和10與細(xì)胞激酶水平增高。 濾泡性淋巴瘤（FL） 定義： 濾泡性淋巴瘤是濾泡中心B細(xì)胞發(fā)生的淋巴瘤,。濾泡中心細(xì)胞（FCC）是指中心細(xì)胞（也稱(chēng)為有裂濾泡中心細(xì)胞）和中心母細(xì)胞（也稱(chēng)無(wú)裂濾泡中心細(xì)胞）,。FL應(yīng)見(jiàn)到至少部分區(qū)域呈濾泡性結(jié)構(gòu)。 同義詞: Rappaport：結(jié)節(jié)性低分化淋巴細(xì)胞性,、淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞混合性,、組織細(xì)胞性、或未分化淋巴瘤,。 Kiel:中心/中心母細(xì)胞性（CB/CC）濾泡性,、濾泡和彌漫性,、中心母細(xì)胞性、濾泡性 Lukes-Collins：小裂、大裂,、小無(wú)裂、大無(wú)裂,、或大無(wú)裂濾泡中心細(xì)胞性,。 Working Formulation:濾泡性小無(wú)裂、混合性,、大或小無(wú)裂細(xì)胞性,。 REAL：濾泡中心淋巴瘤、濾泡性,。 流行病學(xué)： FL約占美國(guó)成人非霍奇金淋巴瘤的35%,，占全世界的22%,。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國(guó)家要低一些,，在美國(guó)FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%,。FL主要影響到成人，平均年齡59歲,，男：女為1：1.7,，20歲以下的人罕見(jiàn)。兒童病例多數(shù)是男性,，常見(jiàn)部位是頭頸,，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細(xì)胞型（Ⅲ級(jí)）,。 累及部位： FL主要累及淋巴結(jié),，但也可見(jiàn)于脾、骨髓,、外周血,、Waldeyer’s環(huán)。也可見(jiàn)于結(jié)外如胃腸道,、軟組織,、皮膚及其它部位，但不常見(jiàn),。皮膚原發(fā)性濾泡性淋巴瘤（皮膚濾泡中心淋巴瘤）是最常見(jiàn)的皮膚B細(xì)胞淋巴瘤之一,。 臨床特點(diǎn)： 多數(shù)病人在診斷時(shí)腫瘤已有廣泛擴(kuò)散，如累及到外周和中央（胸,、腹）淋巴結(jié)及脾臟,，也有40%累及到骨髓。僅1/3的病人在診斷時(shí)處于Ⅰ或Ⅱ期,。雖然FL容易廣發(fā)擴(kuò)散,，但病人除有淋巴結(jié)腫大外常無(wú)其它癥狀。 形態(tài)學(xué)： 多數(shù)FL以濾泡結(jié)構(gòu)為主,。腫瘤性濾泡常常境界欠清楚,，并常常缺乏套區(qū)，這些濾泡相互靠近,。淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,，要么失去極性，要么沒(méi)有顯著的“星空”現(xiàn)象,?？梢猿霈F(xiàn)彌漫區(qū)域并常伴有硬化。在報(bào)告中應(yīng)體現(xiàn)出濾泡和彌漫區(qū)域的情況,。當(dāng)濾泡區(qū)域大于75%,，稱(chēng)為濾泡型；當(dāng)濾泡區(qū)域?yàn)?5—75%時(shí),，稱(chēng)為濾泡和彌漫型,；當(dāng)濾泡小于25%時(shí)，稱(chēng)為少濾泡型,。瘤細(xì)胞累及濾泡間區(qū)也很常見(jiàn),，但這種情況不應(yīng)視為彌漫型。濾泡間區(qū)的腫瘤性中心細(xì)胞常常比濾泡內(nèi)的中心細(xì)胞小一些,，核不規(guī)則的程度也輕一些,。多數(shù)FL由兩種見(jiàn)于正常生發(fā)中心的細(xì)胞組成，一是中心細(xì)胞或稱(chēng)為有裂FCC,，該細(xì)胞小到中等大小,，核呈多角形、長(zhǎng)形,、曲形或裂核,，核仁不明顯，胞漿少,，淡染,。另一種是中心母細(xì)胞，也稱(chēng)為無(wú)裂FCC,，這種細(xì)胞為轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞,，通常核呈圓形或卵圓形，偶爾也見(jiàn)凹形的核,，染色質(zhì)呈空泡狀,，1—3個(gè)靠近核膜的核仁，胞漿少,，Giemsa染色胞漿嗜堿性,。在部分病例中腫瘤性中心母細(xì)胞染色質(zhì)較多，核不規(guī)則或呈分葉狀,。FL中中心細(xì)胞常占多數(shù),，也常有中心母細(xì)胞存在，但通常數(shù)量較少,，因此,，大多數(shù)病例呈現(xiàn)出細(xì)胞較單一的圖像，這與反應(yīng)性的濾泡不同,。有些病例可有較多的中心母細(xì)胞,，表現(xiàn)為“混合”的細(xì)胞圖像。并且少數(shù)病例還以中心母細(xì)胞為主,。極少數(shù)病例可完全有大或小的中心母細(xì)胞構(gòu)成,。 大約10%FL可出現(xiàn)散在的邊緣帶單核細(xì)胞樣B細(xì)胞,，典型部位在腫瘤性濾泡周邊。漿樣分化和印戒細(xì)胞罕見(jiàn),。 FL的分級(jí)是根據(jù)中心母細(xì)胞數(shù)量的多少,。組織學(xué)分可預(yù)測(cè)臨床結(jié)果，但對(duì)于什么是最理想的方法以及相關(guān)的臨床意義仍存在不同看法,。我們推薦三級(jí)制分級(jí)法（1—3級(jí)）,。即計(jì)數(shù)10個(gè)40倍高倍視野（hpf）中的中心母細(xì)胞絕對(duì)數(shù)。1級(jí)：0~5中心母細(xì)胞/hpf,，2級(jí)：6~15個(gè)中心母細(xì)胞/hpf,，3級(jí)：大于15個(gè)中心母細(xì)胞/hpf。10個(gè)高倍視野應(yīng)選擇不同的具有代表性的濾泡,，而不應(yīng)只選擇大細(xì)胞多的濾泡,。如果3級(jí)FL中存在1級(jí)或2級(jí)的區(qū)域，應(yīng)分別診斷,，應(yīng)報(bào)告各級(jí)別大致的含量,。出于研究的目的，3級(jí)FL還可以根據(jù)中心母細(xì)胞進(jìn)一步分為3a和3b,。3a：大于15中心母細(xì)胞/hpf,，但仍可見(jiàn)中心細(xì)胞；3b：中心母細(xì)胞呈實(shí)性片狀,。 上面的計(jì)數(shù)是根據(jù)一個(gè)0.159mm2高倍視野（即10×的18mm的目鏡和40×的物鏡）,。寬視野的目鏡會(huì)超出40×。比如,，20mm的目鏡會(huì)出現(xiàn)0.196mm2hpf,，即1.2倍于標(biāo)準(zhǔn)的0.159mm2。22mm的目鏡會(huì)出現(xiàn)0.237mm2hpf,，即1.5倍于標(biāo)準(zhǔn)的0.159mm2hpf,。因此，用寬視野可引起分級(jí)的升高,。為了減少這種誤差,，可以進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整。如果用20mm目鏡,，最后的計(jì)數(shù)結(jié)果應(yīng)該被1.2除（或計(jì)數(shù)10個(gè)hpf,，被12除，而不是被10除）,。如果用22mm目鏡,，計(jì)數(shù)結(jié)果應(yīng)被1.5除，其結(jié)果與18mm目鏡10hpf相同,。注意,，目鏡放大倍數(shù)（即10×,，15×）不影響計(jì)算。 在FL的分級(jí)中必須仔細(xì)區(qū)別中心母細(xì)胞和大中心細(xì)胞（大裂細(xì)胞）,，因?yàn)?，只?yīng)計(jì)數(shù)中心母細(xì)胞。另外,，濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞（FDC）的核大小近似于中心母細(xì)胞的核，這種細(xì)胞有淡染灰色的染色質(zhì),，中位嗜酸的小核仁,，常常是雙核，胞漿不清楚,，不嗜堿,，CD21和CD23染色可見(jiàn)長(zhǎng)的突起。 由于不同濾泡里的細(xì)胞形態(tài)有所不同,，因此,，應(yīng)獲取足夠的淋巴結(jié)標(biāo)本（即所有標(biāo)本都應(yīng)用于鏡檢），并且所有的切片都應(yīng)仔細(xì)觀(guān)察,。值得注意的是,，在不同區(qū)域，分級(jí)的情況可能不同,，如FL1級(jí)為主,，伴有局灶性3級(jí)。在FL中出現(xiàn)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的任何區(qū)域都表明轉(zhuǎn)化成了侵襲期,，在診斷中應(yīng)分別報(bào)道,，并評(píng)估各成分的含量。 例如： 1,、 濾泡 ＞75%,，45個(gè)中心母細(xì)胞/10hpf。診斷：濾泡性淋巴瘤,，1/3級(jí),，濾泡為主型。 2,、 濾泡 = 50%,，100個(gè)中心母細(xì)胞/10hpf，然而在一張切片中約20個(gè)濾泡顯示20~30個(gè)中心母細(xì)胞/hpf,。診斷：濾泡性淋巴瘤,，2/3級(jí)，濾泡和彌漫型,，伴灶性FL3/3級(jí),。 3,、 濾泡 ＞75%，120個(gè)中心母細(xì)胞/10hpf,，但存在彌漫區(qū)域,，占25%，中心母細(xì)胞占優(yōu)勢(shì),。診斷：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（25%）及FL 2/3級(jí)（75%）,。 免疫表型： 瘤細(xì)胞通常表達(dá)SIg+（IgM+/--，IgD,，IgG,，或偶有IgA），Bcl-2 +,，CD10 +,，CD5 —，CD43 —,，并表達(dá)B細(xì)胞相關(guān)抗原（CD19,，CD20，CD22,，CD79a）,。3級(jí)FL病例偶爾出現(xiàn)CD43 +。瘤細(xì)胞還表達(dá)Bcl-6,。濾泡中存在CD21+ 和CD23+ 的FDC網(wǎng),。CD10在濾泡中的表達(dá)常常比濾泡間區(qū)瘤細(xì)胞強(qiáng)一些。大多數(shù)病例有Bcl-2表達(dá),，其強(qiáng)度從FL1級(jí)的近100%到FL3級(jí)的75%,。Bcl-2在鑒別腫瘤性和反應(yīng)性濾泡方面很有用，但在鑒別FL與其他低度惡性的B細(xì)胞淋巴瘤中沒(méi)有價(jià)值,，因?yàn)槎鄶?shù)細(xì)胞都表達(dá)Bcl-2,。皮膚FL Bcl-2常常陰性。 遺傳學(xué)： 抗原受體基因： Ig重鏈和輕鏈基因重排,；可變區(qū)自身突變的內(nèi)部克隆異質(zhì)性與濾泡中心細(xì)胞狀況一致,。 細(xì)胞基因異常及癌基因： 實(shí)際上所有FL都有細(xì)胞基因異常。t(14;18) (q32;q21)最常見(jiàn),，占70—95%的病例,，影響到Bcl-2基因重排。t(14;18)與預(yù)后無(wú)關(guān),。很少的病例存在t(2;18) (p12;q21),，Bcl-2基因及輕鏈基因異位到了2號(hào)染色體上。Bcl-2異位可能發(fā)生在B細(xì)胞分化的早期階段，即在免疫球蛋白基因發(fā)生重排期間,。休止的B和T細(xì)胞表達(dá)Bcl-2,，但正常的生發(fā)中心細(xì)胞、胸腺皮質(zhì)區(qū)細(xì)胞,、單核樣B細(xì)胞不表達(dá),。表達(dá)Bcl-2的轉(zhuǎn)基因小鼠可發(fā)生濾泡性淋巴細(xì)胞高度增生的腫物并伴有大量成熟的B細(xì)胞。體外實(shí)驗(yàn)表明Bcl-2過(guò)表達(dá)有利于B細(xì)胞存活,，在無(wú)生長(zhǎng)因子的情況下防止了凋亡,。當(dāng)帶有Bcl-2異位的休止B細(xì)胞在對(duì)抗原反應(yīng)過(guò)程中發(fā)生母細(xì)胞轉(zhuǎn)化時(shí)，不能關(guān)閉Bcl-2基因,，這可能導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生,。在t(14;18)的病例中10%的病例只帶有t(14;18)，其余病例還帶有另一些染色體斷裂,，最常見(jiàn)的有1，2,，4,，5，13,，17號(hào)染色體,，也可有X，7,，12,，18號(hào)染色體。17P異?？煞从吃?7p13的TP53基因異常,，有資料顯示該基因與FL的轉(zhuǎn)化有關(guān)。在所有類(lèi)型的B細(xì)胞淋巴瘤中,，10—40%病例有6q23-36異常,，這是t(14;18)病例中最常見(jiàn)的第二種異常。有三種獨(dú)特的基因缺失發(fā)生在6q21,，6q23,，6q25-27，提示存在三種獨(dú)特的抑制基因,。在FL轉(zhuǎn)化成DLBCL的病例中發(fā)現(xiàn)存在基因缺失和9p染色體改變,，累及到p15和p16基因座。3q27和/或Bcl-6基因重排見(jiàn)于15%FL,，而B(niǎo)cl-6基因5’ 突變見(jiàn)于大約40%病例,。 [page] 細(xì)胞起源： 可能是生發(fā)中心B細(xì)胞。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素： 在解釋FL的臨床研究結(jié)果時(shí)遇到一些困難，因?yàn)楹芏嗖±际且郧暗牟±?，即人們認(rèn)識(shí)套細(xì)胞淋巴瘤和邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤以前的病例,，并且很多病例缺乏免疫學(xué)資料。有些很可能還是早期的研究病例,，這些都可能影響到預(yù)后分析的準(zhǔn)確性,。 組織學(xué)分級(jí)與FL的預(yù)后有關(guān)，1—2級(jí)為惰性淋巴瘤（臨床過(guò)程緩慢）,，不易治愈,，3級(jí)有較強(qiáng)的侵襲性，但如果采用較強(qiáng)治療方法有治愈的潛在可能性,，類(lèi)似于DLBCL,；2級(jí)FL是否可治愈還有不同看法，多數(shù)研究顯示2級(jí)FL的生存率下降,，也有的顯示2級(jí)FL是可治愈的,。絕大多數(shù)研究顯示3級(jí)FL具有顯著的臨床侵襲過(guò)程，采用類(lèi)似治療DLBCL聯(lián)合化療,，顯示的預(yù)后似乎較DLBCL稍好,，但復(fù)發(fā)的可能性亦增加。最近在REAL分類(lèi)研究中,，當(dāng)采用非阿霉素治療,，結(jié)果顯示3級(jí)FL的總體預(yù)后明顯較差，用了阿霉素治療的病例預(yù)后與1級(jí)和2級(jí)相同,。 很多研究顯示1—2級(jí)FL中,，即使存在大片彌漫區(qū)域也不會(huì)明顯改變預(yù)后。因此,，只要濾泡中心型淋巴瘤中見(jiàn)到肯定的濾泡區(qū)域,，這個(gè)淋巴瘤就應(yīng)分類(lèi)到濾泡性淋巴瘤。然而,，也有研究提示結(jié)節(jié)（濾泡）的程度確實(shí)對(duì)生存率有影響,。鑒于此，我們建議在病理報(bào)告中應(yīng)對(duì)濾泡和彌漫區(qū)域做出評(píng)估,。3級(jí)濾泡淋巴瘤（濾泡大細(xì)胞）中,，存在彌漫區(qū)域是較普遍的，并且多數(shù)研究顯示這一現(xiàn)象意味著預(yù)后較差,。在最近的一項(xiàng)研究中,，伴有單核樣B細(xì)胞分化的病例預(yù)后較其它病例差，但這一結(jié)果還有待于進(jìn)一步證實(shí),。 有一項(xiàng)研究顯示,，當(dāng)存在6個(gè)以上染色體斷裂，則預(yù)后不好。另外,，染色體斷點(diǎn)發(fā)生在6q23-26或17p意味著預(yù)后較差,，并且較短時(shí)間內(nèi)會(huì)出現(xiàn)向高度惡性轉(zhuǎn)化。 兒童病人的預(yù)后似乎較好,，大多數(shù)病例的最終隨訪(fǎng)都為無(wú)病生存,。臨床因素包括國(guó)際預(yù)后指數(shù)，如LDH和完成情況,，對(duì)于FL結(jié)果的預(yù)測(cè)具有與分級(jí)同樣的重要性,。 25—30%的FL會(huì)轉(zhuǎn)化或“進(jìn)展”為大B細(xì)胞淋巴瘤，通常是彌漫性的,。一旦發(fā)生轉(zhuǎn)化,，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重并且腫瘤壞死，預(yù)示治療會(huì)很困難,。 變異型： 皮膚濾泡中心淋巴瘤 很多原發(fā)于皮膚的B細(xì)胞淋巴瘤具有部分濾泡結(jié)構(gòu)和/或由類(lèi)似中心細(xì)胞（常常要大些）和中心母細(xì)胞組成,。這些腫瘤常常Bcl-2陰性，它們與淋巴結(jié)內(nèi)的FL的關(guān)系不清楚,，它的發(fā)生部位在頭部和軀干,。傾向于局限在皮膚，適合于局部治療,，而不同于原發(fā)于淋巴結(jié)的FL.。 彌漫性濾泡中淋巴瘤 極少數(shù)淋巴瘤似乎由中心細(xì)胞和中心母細(xì)胞組成,，類(lèi)似FL,，但不形成濾泡，因此不能稱(chēng)為FL,。彌漫性濾泡中淋巴瘤（FCL）這一術(shù)語(yǔ)就是用于這類(lèi)病例,。彌漫FCL的定義是：淋巴瘤由相似于中心細(xì)胞的細(xì)胞組成，伴有少量中心母細(xì)胞,，并且完全呈彌漫分布,。小和大細(xì)胞必須有濾泡中細(xì)胞的免疫表型：廣譜B細(xì)胞抗原表達(dá)，典型的SIgG+,，CD10+,，Bcl-2+，Bcl-6+,。 同義詞 Kiel：彌漫性中心母細(xì)胞/中心細(xì)胞淋巴瘤（CB/CC）,。 在Rappaport分類(lèi)和工作方案中這類(lèi)腫瘤占彌漫混合性淋巴瘤的40%，占Kiel分類(lèi)種CB/CC淋巴瘤的4%,。有些病例很可能存在局灶的濾泡區(qū)域,，但由于取材的原因最后只見(jiàn)到彌漫區(qū)。彌漫性濾泡中心淋巴瘤也應(yīng)象FL進(jìn)行分級(jí)：1級(jí)和2級(jí)。如果中心母細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)或小細(xì)胞是T細(xì)胞,，這種腫瘤應(yīng)歸為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤,。因此，在沒(méi)有免疫表型的情況下應(yīng)該只有極少數(shù)病例做出彌漫性濾泡中心淋巴瘤診斷,。 采用Kiel分類(lèi)進(jìn)行的研究提示彌漫性CB/CC淋巴瘤病例的預(yù)后明顯地較濾泡性或?yàn)V泡彌漫性病例差,。 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤 定義 粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣帶B細(xì)胞淋巴瘤(MALT lymphoma),是一種結(jié)外淋巴瘤，由形態(tài)多樣的小B細(xì)胞組成,，其中包括邊緣帶細(xì)胞（中心細(xì)胞樣細(xì)胞）,、單核樣細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞,，也可見(jiàn)到散在的免疫母細(xì)胞和中心母細(xì)胞樣細(xì)胞,。部分細(xì)胞有漿細(xì)胞樣分化，腫瘤細(xì)胞可向反應(yīng)性濾泡中心浸潤(rùn),，也可向?yàn)V泡間區(qū)浸潤(rùn),當(dāng)腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)上皮時(shí),，可形成典型的淋巴上皮病變。 同義詞 Rappaport:高分化淋巴細(xì)胞性,，漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞性,，低分化淋巴細(xì)胞性。 Kiel: 免疫細(xì)胞瘤 Lukes-Collins:淋巴細(xì)胞性,，漿細(xì)胞淋巴細(xì)胞性,，小裂細(xì)胞 WF：小淋巴細(xì)胞性，淋巴漿細(xì)胞樣,，彌漫小裂細(xì)胞 流行病學(xué) MALT 淋巴瘤占所有B細(xì)胞淋巴瘤的7－8％,，占原發(fā)性胃淋巴瘤的50％。大多數(shù)病例發(fā)生在成人,，平均年齡61歲,，女性稍多于男性（男比女為1：1.2）。在意大利東北部胃MALT 淋巴瘤似乎發(fā)病率較高些,。還有一種特殊的亞型,，過(guò)去稱(chēng)為α鏈病，現(xiàn)在稱(chēng)為免疫增殖性小腸?。↖PSID）,，主要發(fā)生在中東和南非好望角地區(qū)。 前驅(qū)病變／前驅(qū)疾病 大多數(shù)MALT 淋巴瘤病例有慢性炎癥性疾病病史,，常常是自身免疫性疾病,，引起結(jié)外淋巴組織聚集，例如,，幽門(mén)螺桿菌相關(guān)的慢性胃炎,、干燥綜合征,、橋本甲狀腺炎。在第一篇研究MALT 淋巴瘤與幽門(mén)螺桿菌感染的報(bào)道中,，有90％以上的病例存在幽門(mén)螺桿菌的感染,。以后的研究顯示，感染率要低一些,，但是幽門(mén)螺桿菌的檢出率隨著慢性胃炎發(fā)展成淋巴瘤而降低,。 患有自身免疫性疾病的病人如干燥綜合征、橋本甲狀腺炎,，發(fā)生MALT 淋巴瘤的危險(xiǎn)性增加,。患有干燥綜合征和淋巴上皮性涎腺炎的病人4-7%發(fā)生隱性淋巴瘤,，發(fā)生淋巴瘤的危險(xiǎn)性較普通人群增加44倍,。這些病人發(fā)生的淋巴瘤大約85％是MALT 淋巴瘤?；加袠虮炯谞钕傺椎牟∪?，發(fā)生甲狀腺淋巴瘤的危險(xiǎn)性增加70倍，發(fā)生各種淋巴瘤的危險(xiǎn)性還要增加3倍,。94％的甲狀腺淋巴瘤在腫瘤旁的甲狀腺組織中有甲狀腺炎的表現(xiàn),。 慢性小腸炎可能是IPSID的潛在病因。 累及部位 胃腸道是MALT 淋巴瘤最好發(fā)部位,，占所有病例的50％,，在胃腸道中胃是最常受累的部位（85％）。小腸和結(jié)腸是IPSID病人典型的發(fā)生部位,。其他常見(jiàn)部位包括肺（14％）,，眼附屬器（12％），皮膚（11％）,，甲狀腺（4％），乳腺（4％）,。 臨床特點(diǎn) 絕大多數(shù)病人表現(xiàn)為I-II期疾病,，約20％的病人骨髓受累，但是檢出率因原發(fā)部位不同有所變化,，原發(fā)于胃的病例骨髓受累較少,，原發(fā)在眼附屬器或肺的病例骨髓受累較多。多個(gè)結(jié)外部位受累的情況可達(dá)10％,。多部位淋巴結(jié)受累的情況較少見(jiàn)（7.5％）,。應(yīng)用結(jié)內(nèi)淋巴瘤分級(jí)系統(tǒng)可能對(duì)MALT 淋巴瘤造成誤導(dǎo)。由于多處結(jié)外部位受累,，特別是在同一器官（如腮腺,、皮膚）,，并不能真實(shí)地反映腫瘤的擴(kuò)散。盡管在很多病例中存在漿細(xì)胞分化,，但是血清中出現(xiàn)副球蛋白（M成分）在MALT 淋巴瘤中罕見(jiàn),。IPSID例外，在IPSID中常常發(fā)現(xiàn)外周血存在異常的α重鏈,。 病因?qū)W Hussel等人發(fā)現(xiàn)幽門(mén)螺桿菌抗原刺激,，可激活特異性T細(xì)胞，引起MALT 淋巴瘤細(xì)胞持續(xù)增殖?，F(xiàn)在已明確證實(shí)治療幽門(mén)螺桿菌可使MALT 淋巴瘤得到緩解,。另一種螺旋體（Borrelia Burgdorferi）的抗原刺激可能與皮膚濾泡性淋巴瘤有關(guān)。Isaacson建議：自身免疫性疾病或相關(guān)部位的感染引起的“繼發(fā)性黏膜相關(guān)組織”是淋巴瘤發(fā)生的基礎(chǔ),。 形態(tài)學(xué) 瘤細(xì)胞最初浸潤(rùn)反應(yīng)性濾泡周?chē)?，然后擴(kuò)展到濾泡套區(qū)，在邊緣帶擴(kuò)散,，形成融合的區(qū)域,，取代部分或全部濾泡。典型的邊緣帶B細(xì)胞是小到中等的細(xì)胞,，核輕微不規(guī)則,，染色質(zhì)中等，核仁不明顯,，近似于中心細(xì)胞,，胞漿相對(duì)豐富，淡染,。淡染的胞漿增多時(shí),，可出現(xiàn)單核細(xì)胞樣表現(xiàn)。另一種情況,，邊緣帶細(xì)胞可近似于小淋巴細(xì)胞,。漿細(xì)胞樣分化可見(jiàn)于大約三分之一的胃MALT 淋巴瘤，在甲狀腺M(fèi)ALT 淋巴瘤和IPSID中,，漿細(xì)胞分化更明顯,。中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞樣的大細(xì)胞比較常見(jiàn)，但是數(shù)量不多,。在腺體組織中上皮常常受累及或破壞,，形成所謂的淋巴上皮病變。淋巴上皮病變是指變形或破壞的上皮內(nèi)有三個(gè)以上的邊緣區(qū)細(xì)胞,，常伴有上皮細(xì)胞嗜酸性變,。淋巴瘤細(xì)胞有時(shí)“殖入”反應(yīng)性濾泡的生發(fā)中心，這種形態(tài)近似于濾泡性淋巴瘤,。MALT 淋巴瘤特指主要由小細(xì)胞組成的淋巴瘤,，MALT 淋巴瘤中可見(jiàn)少量的轉(zhuǎn)化的中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞樣的大細(xì)胞,，但是當(dāng)這些轉(zhuǎn)化的大細(xì)胞形成實(shí)性或片狀的區(qū)域時(shí)應(yīng)該診斷為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤伴有MALT 淋巴瘤的表現(xiàn)?！案叨葠盒訫ALT淋巴瘤”這一術(shù)語(yǔ)不應(yīng)再使用,。“MALT淋巴瘤”不應(yīng)用于大B細(xì)胞淋巴瘤,，即使該腫瘤發(fā)生在MALT部位,。 IPSID的組織學(xué)特點(diǎn)類(lèi)似于其他MALT淋巴瘤，但是典型的表現(xiàn)是出現(xiàn)明顯的漿細(xì)胞分化,。 在LN中,，MALT淋巴瘤侵及邊緣帶并向?yàn)V泡間區(qū)擴(kuò)展。單核樣B細(xì)胞常常分布在邊緣竇和/或聚集在濾泡旁,。細(xì)胞一致性仍然存在,，漿細(xì)胞分化和濾泡植入現(xiàn)象也可見(jiàn)到。 鑒別診斷 需要與MALT淋巴瘤進(jìn)行鑒別的疾病包括：反應(yīng)性病變?nèi)缬拈T(mén)螺旋桿菌胃炎,、淋巴上皮涎腺炎,、橋本甲狀腺炎；小B細(xì)胞淋巴瘤：FL,、MCL,、SLL。與反應(yīng)性病變不同的是MALT淋巴瘤是由邊緣帶B細(xì)胞組成,，對(duì)組織造成破壞性浸潤(rùn),。遇到交界性病變時(shí)，免疫表型或分子遺傳學(xué)檢查,，如B細(xì)胞克隆性分析,，有助于診斷的確立。根據(jù)形態(tài)學(xué)和免疫表型可以鑒別其他小B細(xì)胞淋巴瘤,。 免疫表型 典型的免疫表型是：IgM＋,、IgA＋／－，IgG＋／－,，單一型輕鏈（克隆性輕鏈）,。在IPSID中漿細(xì)胞和邊緣帶B細(xì)胞都表達(dá)α重鏈，但不表達(dá)任何輕鏈,。MALT淋巴瘤呈CD20＋,，CD79a ＋,，CD5－,，CD10－，CD23－,，CD43＋／－,，CD11c＋／—（弱）,。瘤細(xì)胞表達(dá)邊緣帶細(xì)胞相關(guān)抗原CD21和CD35。CD21和CD35染色可以顯示被“殖入”濾泡的FDC網(wǎng)?，F(xiàn)在還沒(méi)有特異的標(biāo)記來(lái)確定MALT淋巴瘤,。在與良性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)病變鑒別時(shí)，證明輕鏈的單一性（克隆性）非常重要,。在與其他小細(xì)胞淋巴瘤的鑒別時(shí),，檢查不到其他淋巴瘤所特有的標(biāo)記是非常重要的（即排除其他淋巴瘤）：如CD5－可以排除MCL和SLL，CyclinD1－可以排除MCL,，CD10可用于FL的鑒別,。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig輕、重鏈基因重排及可變區(qū)自身突變,，這種情況與經(jīng)過(guò)生發(fā)中心轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞,、記憶B細(xì)胞的基因型一致。 細(xì)胞遺傳學(xué)及癌基因 第3號(hào)染色體三倍體可見(jiàn)于6％的病例,，t(11;18)(q21;q21)見(jiàn)于25－50％病例,。相反，t(11;18)不見(jiàn)于原發(fā)性胃大B細(xì)胞淋巴瘤,。最近分析t(11;18)斷點(diǎn)發(fā)現(xiàn),，刁亡――抑制基因API2，在18q21形成了一個(gè)新的基因,，命名為MLT,。另外，MALT淋巴瘤不存在t(14;18)和t(11;14)異位,。 細(xì)胞起源 生發(fā)中心后（post-germinal center）的邊緣帶B細(xì)胞,。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素 MALT淋巴瘤具有惰性的臨床過(guò)程，緩慢擴(kuò)散,，復(fù)發(fā)后可累及到其他部位,。該瘤對(duì)放療敏感。局部治療后可獲長(zhǎng)期無(wú)瘤生存,。結(jié)外多部位受累,，甚至骨髓受累也不一定意味著預(yù)后不好?？褂拈T(mén)螺旋桿菌治療對(duì)幽門(mén)螺旋桿菌相關(guān)胃MALT淋巴瘤可達(dá)到長(zhǎng)期緩解,。t(11;18) (q21;q21)病例對(duì)抗幽門(mén)螺旋桿菌治療無(wú)效。在IPSID中,，廣譜抗菌治療可達(dá)到緩解,。該瘤有可能發(fā)生大B細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化。 可見(jiàn)生發(fā)中心,、帽帶（套區(qū)）,、邊緣帶（最外層的一圈,，胞漿較空）。 套細(xì)胞淋巴瘤（MCL） 定義： MCL是一種B細(xì)胞腫瘤,，由形態(tài)較單一的小至中等大小的淋巴樣細(xì)胞構(gòu)成,，核不規(guī)則，類(lèi)似于中心細(xì)胞/有裂濾泡中心細(xì)胞（FCC）,，但至少輕微的核不規(guī)則,。見(jiàn)不到腫瘤性轉(zhuǎn)化的細(xì)胞（中心母細(xì)胞/無(wú)裂細(xì)胞FCC）、副免疫母細(xì)胞和假濾泡/增殖中心,。 同義詞 Rappaport：低或中分化淋巴細(xì)胞性淋巴瘤,，彌散或結(jié)節(jié)狀。 Kiel：中心細(xì)胞（套細(xì)胞）淋巴瘤,。 WF：惡性淋巴瘤,，彌散，小裂細(xì)胞型（罕見(jiàn)濾泡,，小裂或彌散,，混合性小和大細(xì)胞或大細(xì)胞型）。 流行病學(xué) MCL占非霍奇金淋巴瘤的3-10%,，發(fā)生在中老年人,，平均年齡大約60歲，男多于女,，至少2：1,。 累及部位 淋巴結(jié)是最常累及的部位，脾臟,、骨髓（可伴血液受累及）也是較常見(jiàn)部位,。除此之外，最常見(jiàn)的結(jié)外累及部位是胃腸道（據(jù)報(bào)道高達(dá)30%的病人）和Waldeyer’s環(huán),。多數(shù)多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病是MCL,。 大體 多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病相關(guān)的MCL可發(fā)生在胃腸道任何部位，表現(xiàn)為多發(fā)性大小不等的息肉,。 臨床特點(diǎn) 多數(shù)病人就診時(shí)已到III-IV期：表現(xiàn)為脾臟,、淋巴結(jié)腫大，脾內(nèi)形成瘤塊,，骨髓受累（﹥50%）,。至少25%的病例有外周血受累。部分病例有明顯的淋巴細(xì)胞增多癥,，類(lèi)似于前淋巴細(xì)胞性白血病,，少數(shù)病人有結(jié)外病變，常見(jiàn)的是胃腸道Waldeyer’s環(huán)。 形態(tài)學(xué) 淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)破壞,，出現(xiàn)形態(tài)單一的淋巴樣細(xì)胞增生，伴有不太清晰的結(jié)節(jié),、彌散或套區(qū)增寬的改變,。極少見(jiàn)到真正的濾泡結(jié)構(gòu)。多數(shù)病例由小到中等大小的淋巴細(xì)胞組成,，核形輕微至明顯不規(guī)則,，多數(shù)很象中心細(xì)胞。染色質(zhì)中度稀疏,，但核仁不明顯,。不存在瘤性轉(zhuǎn)化細(xì)胞（如中心母細(xì)胞、免疫母細(xì)胞或副免疫母細(xì)胞）及假濾泡,。透明變性的小血管常見(jiàn),。很多病例中存在散在的單一的上皮樣組織細(xì)胞，偶見(jiàn)“星空”現(xiàn)象,。非瘤的漿細(xì)胞可以見(jiàn)到,。MCL不發(fā)生典型大細(xì)胞淋巴瘤轉(zhuǎn)化，但在一些復(fù)發(fā)病例,，套區(qū)生長(zhǎng)方式可消失,，核變大、多形性,，染色質(zhì)稀疏,，核分裂象增多。其中部分病例符合母細(xì)胞樣套細(xì)胞淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn),。 現(xiàn)在可以辨認(rèn)出好幾種形態(tài)學(xué)上的變異型,，然而，只有兩種母細(xì)胞樣變異型是有潛在的臨床意義（見(jiàn)下面） 分級(jí) 雖然現(xiàn)在還沒(méi)有正式對(duì)MCL進(jìn)行分級(jí),，但是如果母細(xì)胞樣的特征出現(xiàn),，在診斷中應(yīng)引起注意。 免疫表型 瘤細(xì)胞是單克隆性B細(xì)胞伴有相對(duì)強(qiáng)的表面IgM+/-,，IgD,。典型的表型是CD5+，常常CD10-,，bcl-6-,，CD23-或弱+，F(xiàn)MC-7+,，CD43+,。CD5-的病例確實(shí)存在，或許更具有惰性。CD21或CD35顯示疏松的FDC網(wǎng),。所有病例都是bcl-2+,，并且都表達(dá)Ｃyclin D1，也包括CD5-的少見(jiàn)病例,。累及胃腸道的病例表達(dá)α4β7歸巢受體,。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig重鏈、輕鏈基因重排,。多數(shù)病例無(wú)可變區(qū)基因突變,，這與生發(fā)中以前的B細(xì)胞基因型一致。但少數(shù)病例有自身突變,，提示具有濾泡/濾泡后的基因型,。 細(xì)胞遺傳學(xué)異常與癌基因 Southern blot和常規(guī)細(xì)胞遺傳學(xué)分析證明７０～７５％的病例在Ｉｇ重鏈與Ｃyclin D1基因之間存在ｔ（ｑ１３；ｑ３２）異位,。其實(shí)FISH方法顯示所有病例都存在這種異位,。幾乎所有病例也有cylin D1 mRNA過(guò)表達(dá)。很多病例也有ＡＴＭ（ataxia telangiectasia mutated）的突變和／或缺失,，少數(shù)母細(xì)胞型和侵襲性較強(qiáng)的病例還有另外的突變,、缺失或其它異常。還存在其它相對(duì)較常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常,，其中部分異常也可見(jiàn)于CLL,。如１３q１４缺失、全部或部分１２號(hào)染色體三倍體,，１７ｐ缺失等,。有些與母細(xì)胞型ＭＣＬ關(guān)系更密切。多形母細(xì)胞變異型出現(xiàn)４倍體的頻率很高,。不存在Bcl-2和c-myc基因重排,。 細(xì)胞起源 內(nèi)套區(qū)外周B細(xì)胞，但準(zhǔn)確的細(xì)胞類(lèi)型不定,。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素 MCL的平均生存率是3～5年,，多數(shù)病人是不能治愈的。治療成功的病例也有報(bào)道,。核分裂像大于10-37.5個(gè)／15hpf提示預(yù)后不好,。母細(xì)胞型表現(xiàn)較強(qiáng)的臨床侵襲性。腫瘤呈套區(qū)狀生長(zhǎng)是否意味預(yù)后較好還存在不同看法,。外周血受累及（不是指骨髓）也是預(yù)后差的指標(biāo),。其它有關(guān)預(yù)后差的指標(biāo)還有12號(hào)染色體三倍體、復(fù)雜核型,、細(xì)胞遺傳學(xué)異常,、P53突變／過(guò)表達(dá)及各種臨床參數(shù),。 慢性淋巴細(xì)胞性白血病／小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤（CLL／SLL） 定義 CLL／SLL是一種發(fā)生在外周血,、骨髓和淋巴結(jié)的形態(tài)單一的小圓B細(xì)胞淋巴瘤,，伴有前淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞（假濾泡），通常表達(dá)CD5和CD23,。SLL與CLL其實(shí)為同一疾病的不同時(shí)相,，SLL是指那些具組織形態(tài)和CLL免疫表型，但沒(méi)有白血病表現(xiàn)的病例,。 同義詞 Rappaport:高分化淋巴細(xì)胞性，彌漫性,。 Kiel: 免疫細(xì)胞瘤,，淋巴漿細(xì)胞樣型 Lukes-Collins:小淋巴B細(xì)胞性，CLL,。 WF：小淋巴細(xì)胞性,，CLL REAL：B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病 FAB：B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞性白血病 [page] 流行病學(xué) 在歐美CLL占90％的慢性淋巴性白血病。最近的一項(xiàng)國(guó)際研究顯示6.7％的非霍奇金淋巴瘤被歸為CLL／SLL,。多數(shù)病人的年齡在50歲以上,，平均65歲，男女比例為2：1,。 累及部位 根據(jù)定義所有CLL病人都同時(shí)有骨髓和外周血受累并且淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)超過(guò)10×109/L,。如果形態(tài)學(xué)和免疫表型為典型的CLL，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)小于10×109/L,，也有可能做出CLL的診斷,。淋巴結(jié)、肝脾是典型的受累部位,，皮膚,、乳腺、眼附件等結(jié)外部位也偶爾受累及,。只有組織證據(jù)而沒(méi)有骨髓和外周血受累時(shí)才做出SLL的診斷,。 臨床特點(diǎn) 多數(shù)病人沒(méi)有癥狀，但有些病人可出現(xiàn)疲乏,，自身免疫溶血性貧血,，感染，肝脾淋巴結(jié)腫大,，結(jié)外浸潤(rùn),，極少數(shù)CLL病人表現(xiàn)為非白血病淋巴結(jié)受累，但后期通常會(huì)發(fā)展到骨髓和血液浸潤(rùn),。在部分病人血中可查到小M成分（單克隆蛋白成分） ,。 形態(tài)學(xué) 淋巴結(jié)和脾臟 CLL病人的淋巴結(jié)腫大，結(jié)構(gòu)破壞，假濾泡形成（即分布較均勻的淡染區(qū)域,，其內(nèi)有較大的細(xì)胞,，周?chē)切×馨图?xì)胞組成的深色背景）。受累部位偶爾發(fā)生在濾泡間區(qū),。病變以小淋巴細(xì)胞為主,，這些細(xì)胞比正常淋巴細(xì)胞稍大，染色質(zhì)呈塊狀,，核圓形,，偶爾見(jiàn)小核仁，核分裂象極少見(jiàn),。假濾泡（也稱(chēng)為增殖或生長(zhǎng)中心）包含一群小,、中、大各型細(xì)胞,。前淋巴細(xì)胞中等大,，染色質(zhì)疏松，小核仁,；副免疫母細(xì)胞體積中到大,，核圓形和橢圓形，染色質(zhì)疏松,，中位嗜酸性核仁,，胞漿嗜堿性。假濾泡和副免疫母細(xì)胞的數(shù)量在不同的病例是不一樣的,，但這些組織學(xué)改變與臨床過(guò)程是否有相關(guān)性還不清楚,。在脾臟，常常主要是白髓受累及,，但紅髓亦可受累,；假濾泡也可以見(jiàn)到，但比淋巴結(jié)要少見(jiàn),。在部分病例中小淋巴樣細(xì)胞可表現(xiàn)出中等程度的核不規(guī)則,，這時(shí)應(yīng)與套細(xì)胞淋巴瘤鑒別。如果存在假濾泡和／或前淋巴細(xì)胞和副免疫母細(xì)胞應(yīng)診斷為CLL,。部分病例有漿細(xì)胞樣分化,；這與Kiel分類(lèi)中的淋巴漿細(xì)胞樣免疫細(xì)胞瘤是一致的。 骨髓和外周血 在骨髓和外周血涂片中,，CLL是小淋巴細(xì)胞,，染色質(zhì)呈塊狀，胞漿淡染,，透亮到稍嗜堿性,。核仁不明顯或沒(méi)有核仁,，煙（smudge）或藍(lán)細(xì)胞（是指細(xì)胞核不清楚的細(xì)胞）是血涂片中見(jiàn)到的典型細(xì)胞。前淋巴細(xì)胞（細(xì)胞較大,，核仁較明顯）的比例在血片中通常少于2％,，當(dāng)這些細(xì)胞數(shù)量增多、出現(xiàn)P53異常和12號(hào)染色體3倍體時(shí),，意味著疾病的侵襲性也增強(qiáng),。CLL變異型是指前淋巴細(xì)胞大于10％，但少于55％,。 骨髓受累及可呈結(jié)節(jié),、彌漫、間質(zhì)浸潤(rùn)或三者結(jié)合,；假濾泡在骨髓較淋巴結(jié)少見(jiàn),，但也可以見(jiàn)到；小梁旁集聚不具有典型性,。骨髓累積的形態(tài)與預(yù)后有關(guān),；結(jié)節(jié)型和間質(zhì)浸潤(rùn)型主要見(jiàn)于早期CLL,。而晚期疾病或骨髓衰竭時(shí)常常呈彌漫性浸潤(rùn),。 部分CLL病理的形態(tài)表現(xiàn)出非典型性改變。如出現(xiàn)前淋巴細(xì)胞,、大淋巴細(xì)胞,，偶爾還能見(jiàn)裂細(xì)胞，這些細(xì)胞的比例在血片中有多有少,，但都具有CLL的特征性免疫表型,。如果前淋巴細(xì)胞數(shù)量大于10％表明該病具有臨床侵襲性，并將其命名為CLL／PL,。 轉(zhuǎn)化成DLBCL（Richter 綜合征）的特征是大細(xì)胞形成片狀,，這些細(xì)胞像副免疫母細(xì)胞，但更常見(jiàn)的是中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞樣的細(xì)胞,。CLL或許也可以與霍奇金淋巴瘤（HL）有關(guān),。這種情況可出現(xiàn)在CLL的背景中有散在的RS細(xì)胞，或在某一區(qū)域見(jiàn)到經(jīng)典的HL,。 免疫表型 瘤細(xì)胞表達(dá)表面IgM(弱)或IgM和IgD（弱）,，CD5，CD19,CD20（弱）,，CD22（弱）,，CD79a,CD23,CD43,CD11c（弱）。并且CD10－和CyclinD1－,；FMC7和CD79b通常陰性或弱陽(yáng)性,。血液中淋巴細(xì)胞免疫表型已納入了一套計(jì)分系統(tǒng),，有別于CLL與其它B細(xì)胞白血病。Ig可變區(qū)無(wú)突變的病例呈CD38＋,。在很多病例中表面Ig的抗原特異性是針對(duì)自身抗原――即自身交叉反應(yīng),。胞漿Ig可見(jiàn)于5％的病例。CD23和Cyclin D1在鑒別CLL/SLL與套細(xì)胞淋巴瘤很有用,。但是,，部分CLL病例CD23陰性或僅有部分陽(yáng)性，極少數(shù)套細(xì)胞淋巴瘤可表達(dá)部分CD23,，因此,，在CD5+，CD23－的病例中應(yīng)檢查Cyclin D1,。有些具有典型CLL形態(tài)的病例可出現(xiàn)免疫表型分離,，即CD5－或CD23－，F(xiàn)MC7＋或CD11c＋,，或表面Ig強(qiáng)＋,，或CD79b＋。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig重鏈和輕鏈基因重排,。最近的資料提示CLL存在兩種獨(dú)特的重鏈基因重排：40－50％的病例不存在重鏈可變區(qū)基因的自身突變,，這與幼稚的B細(xì)胞一致；而50－60％的病例存在自身突變,，這與經(jīng)歷過(guò)生發(fā)中心轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞一致,。可變區(qū)的突變是隨機(jī)的,，這些隨機(jī)突變的可變區(qū)經(jīng)?？稍贑LL病例中發(fā)現(xiàn)。 細(xì)胞遺傳學(xué)異常與癌基因 用免疫熒光原位雜交（FISH）可以檢查出約80％病例存在異常核型,。12號(hào)染色體出現(xiàn)三倍體的情況可見(jiàn)于20％的病例,，13q14基因缺失可達(dá)50％的病例。存在12號(hào)染色體三倍體的病例多數(shù)沒(méi)有Ig可變區(qū)基因的突變,，而存在13q14異常的病例常常有突變,。11q22－23基因缺失見(jiàn)于20％的病例,，在這些病例中發(fā)現(xiàn)另一條等位基因存在自身突變,。6q21或17q13（p53基因位）基因缺失分別見(jiàn)于5％和10％的病例,。t(11;14)和Bcl－1基因重排也有報(bào)道,，但大多數(shù)情況見(jiàn)于白血病型套細(xì)胞淋巴瘤,。 細(xì)胞起源 推測(cè)多數(shù)CLL病例可能起源于循環(huán)中的CD5＋,，CD23＋,，IgM＋,，IgD＋幼稚B細(xì)胞，這種細(xì)胞可見(jiàn)于外周血,，初級(jí)濾泡和濾泡套區(qū)。提示這些細(xì)胞是未被致敏的CD5＋,，IgM＋的B細(xì)胞,，這些細(xì)胞也可能是記憶B細(xì)胞。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素 CLL具有惰性的臨床過(guò)程,，但治愈不易,。嘌呤類(lèi)（如fludarabine）能維持疾病緩解,。最近的一項(xiàng)研究顯示SLL的5年總體實(shí)際生存率是51％，無(wú)瘤生存率為25％,?？傮w中位生存率是7年,，臨床分期制――Rai（O-IV）和Binet（A-C）――是生存率的最好指標(biāo)。CLL/PL和彌漫性骨髓受累的病例預(yù)后較差,?？焖倭馨图?xì)胞倍增時(shí)間（＜12個(gè)月）是A期CLL預(yù)后差的指標(biāo),。 染色體異常和免疫表型也是預(yù)后參數(shù),。12號(hào)染色體三倍體與非典型的形態(tài)改變和侵襲性的臨床過(guò)程有關(guān),。13q14異常與較長(zhǎng)生存率有關(guān)。具有Ig重鏈可變區(qū)突變的病例比原始（germline）重鏈基因型的預(yù)后好些（平均生存率7與3年）,。另外,，CD38＋病例的預(yù)后較差。11q22－23缺失的病例有廣泛淋巴結(jié)腫大,，預(yù)后較差，TP53異常的病例預(yù)后較差,。 轉(zhuǎn)化成高惡性淋巴瘤（Richter綜合征）的情況見(jiàn)于3.5％的病例，通常是DLBCL（3％）,，但是類(lèi)似于HL的病例也有0.5％，特別是鑒于嘌呤類(lèi)藥物治療的病例,。分子遺傳學(xué)分析顯示，在50％病例中,，侵襲性淋巴瘤是由原發(fā)腫瘤克隆性轉(zhuǎn)化而來(lái),，而在另一部分病例中，侵襲性淋巴瘤可能來(lái)自第2個(gè)無(wú)關(guān)的腫瘤,。 變異型： μ重鏈?。害讨劓湶〕ＥcCLL相似的腫瘤有關(guān),，這種腫瘤產(chǎn)生無(wú)可變區(qū)的μ重鏈（也見(jiàn)于漿細(xì)胞腫瘤）,。骨髓可見(jiàn)特征性的空泡變性的漿細(xì)胞，并混有小圓淋巴細(xì)胞,。本病見(jiàn)于成人,，肝脾腫大，淺表淋巴結(jié)不大,，臨床過(guò)程緩慢,。 漿細(xì)胞腫瘤 簡(jiǎn)介 免疫分泌性疾病是一組具有分泌免疫球蛋白的克隆性B細(xì)胞增殖性疾病,。這些細(xì)胞為分化到終末期接近成熟的B細(xì)胞，要么是漿細(xì)胞,，要么是漿細(xì)胞樣的淋巴細(xì)胞,。它們分泌物一種單一的Ig,，稱(chēng)為M成份,。根據(jù)M成份在血清和尿中的不同情況分成了不同的疾病,，如單克隆γ病,、異常蛋白血癥,、副蛋白血癥。雖然M成份是單克隆,，但是可見(jiàn)于惡性疾病，如漿細(xì)胞骨髓瘤,、Waldemst?m巨球蛋白血癥，也可見(jiàn)于良性或癌前疾病,，如性質(zhì)未定的單克隆γ病,。 γ病可見(jiàn)于多種不同的疾病，其中部分是漿細(xì)胞性的,，如漿細(xì)胞（多發(fā)性）骨髓瘤和漿細(xì)胞瘤,，另一部分包括淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞，如重鏈病和Waldemst?m巨球蛋白血癥,。 漿細(xì)胞骨髓瘤的變異型包括原發(fā)性淀粉樣變性，輕鏈,、重鏈沉積病。 漿細(xì)胞骨髓瘤 定義 漿細(xì)胞骨髓瘤是發(fā)生在骨髓的多灶性漿細(xì)胞惡性腫瘤,，其特點(diǎn)是：血清中存在克隆性蛋白,、骨骼溶解性破壞、病理性骨折,、骨痛、高鈣血癥,、貧血,。該病的情況變化很大,，從局限性、惰性到侵襲性和擴(kuò)散性生長(zhǎng),，出現(xiàn)多個(gè)器官漿細(xì)胞的浸潤(rùn),、漿細(xì)胞白血病及異常Ig在組織沉積引起的疾病。本病的診斷應(yīng)建立在病理,、放射和臨床特征三方面綜合的基礎(chǔ)上,。 同義詞 多發(fā)性骨髓瘤 骨髓瘤病 骨髓性漿細(xì)胞瘤 髓性漿細(xì)胞瘤 Kahler病 流行病學(xué) 在美國(guó)漿細(xì)胞骨髓瘤是黑人中最常見(jiàn)的淋巴組織惡性腫瘤，其次為白人,，約占造血系統(tǒng)惡性腫瘤的15%,。黑人發(fā)病率高表明他們的生理性Ig水平較白人相對(duì)要高，提示B細(xì)胞群體越大,，發(fā)生惡變的危險(xiǎn)性越大,。從1940年到1970年漿細(xì)胞骨髓瘤的發(fā)病率凈增了45%，診斷時(shí)的中位年齡在男性患者中為68歲,，女性是70歲,，男女比例近1.1。 累及部位 典型的表現(xiàn)是全身性骨髓受累,?？尚纬闪鰤K及骨溶解性改變。最常累及的部位是骨髓中造血最活躍的部位,，按常見(jiàn)部位的順序依次為：脊椎,、肋骨、顱骨,、盆、股骨、鎖骨,、肩胛骨,。 臨床特點(diǎn) 漿細(xì)胞骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)是建立在放射、臨床和病理三項(xiàng)基礎(chǔ)上的,。腫瘤引起廣泛骨髓破壞,，可造成骨痛、病理性骨折,、高鈣血癥及貧血,。反復(fù)細(xì)菌感染和腎功能不全也常出現(xiàn)。反復(fù)細(xì)菌感染部分原因是由于腫瘤克隆性Ig壓制了正常Ig的產(chǎn)生,。腎衰是由于克隆性輕鏈蛋白尿引起了腎小管損傷,，貧血是由于骨髓破壞及腎臟損傷、血紅蛋白丟失,。 99%的病人血和尿中存在M成分,，80%的病人血清蛋白電泳呈現(xiàn)單一峰值或條帶。大多數(shù)病人存在低γ球蛋白血癥（＞50%低于正常血清Ig）,；偶見(jiàn)正常Ig譜,。單克隆IgG占50%的病例，IgA占20%左右病例,。15%的病人血清中可查出單克隆輕鏈（本-周蛋白）,。IgD占2%，雙克隆γ僅見(jiàn)于1%的病例,。血清M成分通常＞3g/dl IgG,，＞2g/dl IgA。75%病人尿中存在本-周蛋白,。 病因 漿細(xì)胞骨髓瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素與某些人群有關(guān),，如整容師、農(nóng)場(chǎng)工人,、長(zhǎng)期服用瀉藥的人發(fā)生骨髓瘤的危險(xiǎn)性較普通人增加3-4倍,。殺蟲(chóng)劑、汽油產(chǎn)品,、石棉,、橡膠、塑料,、木材產(chǎn)品是相關(guān)致瘤因素,。另外廣島、長(zhǎng)崎原子彈爆炸產(chǎn)生的高輻射,，使幸存者漿細(xì)胞骨髓瘤的發(fā)生率較對(duì)照組增加了4.7倍,。放射科大夫,、核電廠(chǎng)工人這些少量接觸放射線(xiàn)的人群發(fā)病率也有所增加。長(zhǎng)期慢性感染（如骨髓炎）或慢性抗原刺激（如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）也是可能的致病因素,?？úㄎ魅饬鱿嚓P(guān)病毒（HHV8），HIV,、EBV可能也與漿細(xì)胞骨髓瘤的發(fā)生有關(guān),。 漿細(xì)胞骨髓瘤發(fā)生理論，即兩次打擊假說(shuō)：第一次抗原刺激引起多克隆良性增生,，第二次刺激使基因發(fā)生突變引起了惡性轉(zhuǎn)化,。少數(shù)病例的第一次刺激可以確定（如煤油、汽油,、石棉等）,，但大多數(shù)病例的第一次刺激物仍然不明。多數(shù)骨髓瘤蛋白是一種自身抗體,，推測(cè)能直接對(duì)抗參與免疫調(diào)節(jié)的正?？贵w。雖然絕大多數(shù)漿細(xì)胞骨髓瘤蛋白缺乏抗原特異性,，但也偶有特異性報(bào)道,。 大體所見(jiàn) 腫瘤區(qū)骨髓破壞、質(zhì)軟,，膠凍狀,、魚(yú)肉狀伴出血。 形態(tài)學(xué) 骨髓活檢 漿細(xì)胞骨髓瘤的特點(diǎn)是骨髓內(nèi)大量的漿細(xì)胞,。形成較大的局灶病變或結(jié)節(jié)或呈片狀,。而正常或反應(yīng)性漿細(xì)胞只形成少數(shù)（5-6個(gè)）漿細(xì)胞聚集,，位于骨髓的小動(dòng)脈周?chē)?br> 當(dāng)見(jiàn)到漿細(xì)胞形成片狀病灶并取代了正常骨髓組織時(shí),，便可做出骨髓瘤的診斷?；顧z中進(jìn)行漿細(xì)胞計(jì)數(shù)不太現(xiàn)實(shí),，但應(yīng)對(duì)漿細(xì)胞所占面積進(jìn)行估計(jì)。一般來(lái)講,，當(dāng)漿細(xì)胞＞30%時(shí)就可診斷骨髓瘤,，但是罕見(jiàn)的情況下，反應(yīng)性漿細(xì)胞增生癥也可大于50%,。 免疫表型 漿細(xì)胞骨髓瘤典型的免疫表型是表達(dá)克隆性胞漿內(nèi)Ig并且缺乏表面Ig,。最常見(jiàn)的Ig是IgG，偶爾是IgA,，而IgD,、IgE,、IgM罕見(jiàn)。85%病例同時(shí)具有輕鏈和重鏈,，15%僅有輕鏈（如本-周骨髓瘤）,。多數(shù)病例不表達(dá)CD19和CD20,，但表達(dá)CD38和CD79a,。正常漿細(xì)胞表達(dá)CD19并缺乏CD56/58，瘤性漿細(xì)胞缺乏CD19但表達(dá)CD56/58,，多數(shù)也表達(dá)CD138,。VS38c陽(yáng)性是典型表現(xiàn),。有報(bào)道顯示骨髓瘤病人的外周血中有克隆性的B細(xì)胞,。偶爾有病例表達(dá)CD10。在漿細(xì)胞白血病中也表達(dá)cIg,、CD38,，但不表達(dá)CD56,。通常只表達(dá)輕鏈IgE或IgD。 偶爾可出現(xiàn)奇異性表達(dá),，即表達(dá)骨髓瘤單核細(xì)胞抗原,。 遺傳學(xué) 抗原受體基因 存在Ig基因克隆性重排。5%的病例表現(xiàn)出多條帶Ig基本重排,。重鏈基因自體突變的檢出率較高,，提示該瘤起源于生發(fā)中心后的B細(xì)胞。部分病例存在重鏈基因缺失,。在僅有輕鏈病或本—周蛋白尿的病人中,，重鏈結(jié)合段和/或部分14號(hào)染色體缺失。 遺傳學(xué)異常和癌基因 由于細(xì)胞增值率,，低阻礙了漿細(xì)胞骨髓瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)研究,。最近采用細(xì)胞因子刺激骨髓培養(yǎng)和原位雜交方法，人們的認(rèn)識(shí)有了提高,。20-60%的新病例和60-70%進(jìn)展期病例存在染色體的結(jié)構(gòu)或數(shù)量的異常,，提示在發(fā)病機(jī)制中有多種染色體異常參與。染色體異位,、缺失和突變都有報(bào)道,。常見(jiàn)的有8、13,、14和X染色體缺,，3、5,、7,、9,、11、15和19號(hào)染色體獲得,。在缺失中,，染色體單體或13（13q14）的部分缺失是常見(jiàn)的，占15-40%的新病例,，最常見(jiàn)的結(jié)構(gòu)異常是1號(hào)染色體（15%）,，11號(hào)染色體（10%）和14號(hào)染色體（10%）。最常見(jiàn)的異位是t(11;14)(q13;q32),，此異?？蓪?dǎo)致Cyclin D1過(guò)表達(dá)。19號(hào)染色體上的pax5基因表達(dá)變化導(dǎo)致了CD19的消失,，提示CD19＋的正常漿細(xì)胞變成了CD19－的骨髓瘤細(xì)胞,。25%的病例存在17p13的缺失（與P53等位基因丟失有關(guān)），提示預(yù)后不良,。7號(hào)染色體長(zhǎng)臂缺失與多種耐藥基因有關(guān),。 細(xì)胞起源 可能是骨髓歸巢的漿細(xì)胞。 預(yù)后和預(yù)測(cè)因素 漿細(xì)胞骨髓瘤通常是可治愈的,，中位生存時(shí)間是3年,，10%可達(dá)10年。如果瘤負(fù)荷大,、腎功能差,，則預(yù)后較差。I期病人的中位生存時(shí)間＞60個(gè)月,，II期為41個(gè)月,，III期為23個(gè)月。腎功能正常的病人中位生存時(shí)間是37個(gè)月,，而腎功能差的只有8個(gè)月,。其他預(yù)后因素包括：血紅蛋白、血鈣,、溶骨病損,、M成分或β2微球蛋白的（β2M）的含量。骨髓活檢中估計(jì)漿細(xì)胞破壞骨髓的程度也具有一定價(jià)值,。其分為三級(jí),，I級(jí)＜20%，II級(jí)20—50%,，III級(jí)＞50%,，級(jí)別越高預(yù)后越差。漿母細(xì)胞越多,、Ki-67核增殖指數(shù)越高預(yù)后越差,。13q14和17p13基因異常提示預(yù)后越差,。 漿細(xì)胞瘤 定義 漿細(xì)胞瘤是克隆性的漿細(xì)胞增生，細(xì)胞形態(tài)及免疫表型與漿細(xì)胞骨髓瘤一樣,，不同的是漿細(xì)胞瘤表現(xiàn)為骨內(nèi)或骨外孤立性局部生長(zhǎng),。 骨內(nèi)孤立性漿細(xì)胞瘤 定義 由漿細(xì)胞組成的骨內(nèi)孤立性腫瘤，形態(tài)與漿細(xì)胞骨髓瘤一樣,，X線(xiàn)檢查呈孤立的溶骨病變,。全身X線(xiàn)檢查無(wú)其他病灶發(fā)現(xiàn)，除孤立病灶外的其他骨髓檢查無(wú)漿細(xì)胞增生現(xiàn)象,。 流行病學(xué) 這是一個(gè)罕見(jiàn)的疾病,，占所有漿細(xì)胞腫瘤的5%,。 累及部位 最常累及造血最活躍的部位,，依次是：椎骨、肋骨,、顱骨,、骨盆、股骨,、鎖骨,、肩胛骨。 臨床特點(diǎn) 骨痛,，病理性骨折,，但血、尿中無(wú)M成份,，部分病人可能有少量γ球蛋白,。即使血、尿中存在M成份,，作局部治療后通常都會(huì)消失,。血、尿免疫測(cè)定是必須的,。MRI在除外其他病變方面很有用,。 形態(tài)學(xué)、免疫表型和遺傳學(xué) 同漿細(xì)胞骨髓瘤,。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素 骨內(nèi)孤立性漿細(xì)胞瘤的經(jīng)典治療方法是放療,。35%的病人可存活10年以上（視為治愈），55%轉(zhuǎn)變成了漿細(xì)胞骨髓瘤,，10%的病人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),，或另發(fā)生一個(gè)孤立性漿細(xì)胞瘤。 骨外漿細(xì)胞瘤 定義 是漿細(xì)胞在骨外或髓外發(fā)生的腫瘤,。 流行病學(xué) 占所有漿細(xì)胞腫瘤的3-5%,。成人多發(fā),，中位年齡55歲，男女比2:1,。 累及部位 約80%發(fā)生在上呼吸道,，包括口咽部、鼻咽部,、咽部,、鼻竇，可發(fā)生在胃腸道,、膀胱,、中樞神經(jīng)、乳腺,、甲狀腺,、睪丸、腮腺,、淋巴結(jié)和皮膚,。 臨床特點(diǎn) 無(wú)漿細(xì)胞骨髓瘤的一些表現(xiàn)，如貧血,、高血鈣,、腎衰。15-20%可有單克隆γ病,。但X線(xiàn)和骨髓檢查無(wú)漿細(xì)胞骨髓瘤的證據(jù),。 形態(tài)學(xué) 形態(tài)特點(diǎn)類(lèi)似于骨內(nèi)漿細(xì)胞瘤。部分病例可能是MALT淋巴瘤伴漿細(xì)胞分化,，這種情況特別見(jiàn)于胃腸道,。 應(yīng)與反應(yīng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)進(jìn)行鑒別。有時(shí)免疫組化的克隆性分析（Lambda和Kappa染色）很重要,。如果免疫組化仍不能成功鑒別,，Ig的mRNA克隆性分析會(huì)有很大幫助。 免疫表型和遺傳學(xué)特征 研究不多,，但似乎與漿細(xì)胞骨髓瘤一致,。 預(yù)后和預(yù)測(cè)因素 經(jīng)典的治療是放療。25%可出現(xiàn)局部復(fù)發(fā),，但不常轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞骨髓瘤,，其發(fā)生率為15%。 Burkitt淋巴瘤（BL） 定義 BL是一種高度侵襲性的淋巴瘤,，常發(fā)生在結(jié)外或表現(xiàn)為急性白血病形式,，腫瘤由細(xì)胞單一，中等大小的B細(xì)胞組成，胞漿嗜堿性,、核分裂像多見(jiàn),。常有MYC基因的異位，部分病例有EBV感染,。 同義詞 Rappaport：未分化淋巴瘤,，Burkitt型 Lukes-Collins：小無(wú)裂濾泡中心細(xì)胞淋巴瘤 WF：小無(wú)裂細(xì)胞，Burkitt型 Kiel：Burkitt,，Burkitt淋巴瘤伴胞漿內(nèi)Ig REAL：Burkitt淋巴瘤 FAB：L3,，ALL 流行病學(xué) BL可分為三個(gè)變異型，每一型都具有不同的臨床表現(xiàn),、形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特點(diǎn),。 1. 地方性BL 此型發(fā)生在中非一帶，是該地區(qū)兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤,，發(fā)病高峰年齡在4-7歲,，男女比為2∶1。BL也是巴布亞新幾內(nèi)亞的一種地方病,。在這些地區(qū),，BL的發(fā)生與地理、氣候（雨林,、赤道等）因素有關(guān)，這正好與瘧疾的地理分布一致,。 2. 散發(fā)性BL 此型見(jiàn)于世界各地,，主要發(fā)生在兒童和青年，發(fā)病率低,，占西歐和美國(guó)所有淋巴瘤的1-2%,。BL大約占兒童淋巴瘤的30-50%。成年患者的平均年齡大約在30歲,。男女比為2-3∶1,。在世界部分地區(qū)，如南美,、北非,，BL的發(fā)病率居中，介于地方性和散發(fā)性BL之間,。EBV陽(yáng)性BL常常與社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件較差,、初次感染EBV時(shí)年齡較小等因素有關(guān)。 3. 免疫缺陷相關(guān)性BL 最初發(fā)現(xiàn)的此型病例與HIV感染有關(guān),，多發(fā)生在AIDS病人,。此型病例的25-40%有EBV感染。BL較少發(fā)生在其它免疫缺陷的疾病,。 累及部位 結(jié)外是最常受累及的部位,，上述三種變異型都可累及中樞神經(jīng),。 50%的地方性BL累及頜骨和面部骨（眼眶）?？漳c,、回腸、網(wǎng)膜,、卵巢,、腎臟、乳腺等器官也可受累,。 散發(fā)性BL不常累及頜骨,。多數(shù)病例表現(xiàn)為腹部腫塊?？漳c,、回腸是最常累及的部位。卵巢,、腎和乳腺也是較常累及的部位,。乳腺受累時(shí)常常雙側(cè)形成腫塊，多發(fā)生在青春期,、妊娠期或哺乳期,。腹膜后腫塊可壓迫脊髓引起截癱。淋巴結(jié)受累多見(jiàn)于成人,。Waldeyer環(huán)和縱隔很少受累,，不少病例可出現(xiàn)在白血病。但純粹以急性白血?。˙urkitt白血?。┌楣撬枋芾酆统霈F(xiàn)B淋巴母細(xì)胞的情況很少見(jiàn)。 免疫缺陷相關(guān)BL常累及LN和骨髓,。 臨床特點(diǎn) 由于腫瘤倍增時(shí)間短,，生長(zhǎng)快，病人體內(nèi)瘤負(fù)荷很高,，從而引起一系列的癥狀,。由于BL不同的類(lèi)型和累及部位，臨床表現(xiàn)有所不同,。部分病人（主要是男性）表現(xiàn)為急性白血病,，伴有外周血和骨髓受累。骨髓受累是預(yù)后不良的信號(hào),，并且提示病人體內(nèi)瘤負(fù)荷很高,。有急性白血病或瘤負(fù)荷高的病人常常出現(xiàn)高尿酸和高LDH。BL分期是根據(jù)Murphy等人的方法。局限期（I和II期）占30%病例,。進(jìn)展期（晚期）病例占70%,。 腫瘤溶解綜合征是由于治療引起腫瘤細(xì)胞迅速死亡所致。這是BL的特點(diǎn),，但也見(jiàn)于其它含腫瘤細(xì)胞多的淋巴瘤,。瘤細(xì)胞壞死，細(xì)胞內(nèi)的嘌呤,、尿酸,、磷酸鉀等物質(zhì)釋放入血引起嚴(yán)重的腎衰。處理腫瘤溶解綜合癥高危病人時(shí),，在治療初期應(yīng)有密切監(jiān)控,。 病因?qū)W EBV在BL中起了重要作用，EBV最先是從BL細(xì)胞株中發(fā)現(xiàn)的,。所有地方性BL中絕大多數(shù)腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在EBV,。由于多種細(xì)菌、病毒（EBV,、HIV）,、寄生蟲(chóng)（特別是瘧疾）的感染，T細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用受到影響,，使EBV感染的B細(xì)胞經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的克隆性變化,，最后可能發(fā)展成了淋巴瘤。 散發(fā)性BL的EBV感染率較低,，低于30%,。社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件較差、EBV感染較早與BL中EBV檢出率高密切相關(guān),。免疫缺陷有關(guān)的BL中，EBV感染率在25-40%,。 在散發(fā)性BL中,，抗原刺激和異常B細(xì)胞擴(kuò)增對(duì)BL的發(fā)生、發(fā)展也起了一定作用,。由于EBV在散發(fā)性BL中檢出率不高,，因此，EBV感染不是BL發(fā)生的必要條件,，EBV可能只是協(xié)同因素,。在EBV陰性病例中，其它環(huán)境因素（如：免疫抑制,、抗原刺激）可能起作用,。 與8q24位上MYC基因有關(guān)的遺傳學(xué)異常在BL的發(fā)生中起了必不可少的作用。 大體 病變部位表現(xiàn)為腫塊，瘤組織呈魚(yú)肉狀,、伴出血壞死,。相鄰器官受壓和浸潤(rùn)。淋巴結(jié)受累少見(jiàn),，但淋巴結(jié)周?chē)杀荒[瘤包圍,。 [page] 形態(tài)學(xué) ①經(jīng)典BL 此型見(jiàn)于地方性BL和發(fā)病率較高的散發(fā)性BL，特別是兒童BL,。細(xì)胞單一,、中等大小，彌漫浸潤(rùn),。固定后細(xì)胞有時(shí)呈鋪路石或鑲嵌樣排列,。核圓形、染色質(zhì)粗,，副染色質(zhì)相對(duì)清晰,，核中等大小、居中,，嗜堿性,。胞漿深嗜堿、常伴有脂質(zhì)空泡,。印片中這些細(xì)胞的細(xì)微結(jié)構(gòu)更容易觀(guān)察,。腫瘤增殖率很高（核分裂多見(jiàn)），并且細(xì)胞自發(fā)性死亡率高（凋亡）,?！靶强铡爆F(xiàn)象常見(jiàn)，這是巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的腫瘤細(xì)胞所致,。腫瘤細(xì)胞核的大小近似于“星空”中的組織細(xì)胞核,。 ②變異型 漿細(xì)胞樣分化的BL 細(xì)胞核偏位、單個(gè)中位核仁,。胞漿嗜堿性,，胞漿含單一性Ig。核的大小和形態(tài)呈多形性,，類(lèi)似于非典型BL/BL樣變異型,。該型BL可見(jiàn)于兒童，但多見(jiàn)于免疫缺陷的病人,。 ③非典型BL/BL樣變異型 這型BL主要由中等大BL細(xì)胞組成,，并表現(xiàn)出大量的細(xì)胞凋亡和很高的核分裂指數(shù)。 核分裂指數(shù)要接近100%,，才能作出診斷,。然而,，與經(jīng)典BL相反，該型的大小,、形態(tài)有明顯的多形性,。核仁明顯、數(shù)量不多,。值得注意的是,，“非典型BL/BL樣變異型”這一術(shù)語(yǔ)是特指那些已經(jīng)證明或疑為存在MYC基因異位的病例。 免疫表型 瘤細(xì)胞表達(dá)膜IgM,、單一輕鏈,、B細(xì)胞相關(guān)抗原（如：CD19、CD20,、CD22）,、CD10和bcl-6，但CD5,、CD23和TdT呈陰性,。不表達(dá)bcl-2。表達(dá)CD10和bcl-6說(shuō)明腫瘤細(xì)胞起源于生發(fā)中心,。地方性BL表達(dá)CD21（一種C3d的受體）,，但散發(fā)性BL通常不表達(dá)。漿樣分化的BL可出現(xiàn)單一型胞漿內(nèi)Ig,。核增殖指數(shù)非常高,，近100%的細(xì)胞呈Ki-67＋，與DLBCL相比,，浸潤(rùn)的T細(xì)胞較少見(jiàn),。 表現(xiàn)為白血病的BL母細(xì)胞有成熟的B細(xì)胞免疫表型，其中包括更強(qiáng)的CD45表達(dá),，這與前驅(qū)B-ALL/前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤相反,。BL呈CD34陰性，TdT通常陰性,。表達(dá)膜單一輕鏈,，CD19、CD20,、CD22、CD79a通常陽(yáng)性,。 遺傳學(xué) 存在Ig重鏈,、輕鏈重排，具有Ig基因自體突變（與生發(fā)中心分化階段的基因型一致）,。所有病例都有MYC異位t（8,；14）（q24,；q32）。另外,，少見(jiàn)的異位還有t（2,；8）（2q11）或t（8；22）（22q11）,。在地方性BL中,，14號(hào)染色體的斷點(diǎn)涉及到重鏈基因連接區(qū)（早期B細(xì)胞），而在散發(fā)性BL中,，異位涉及到Ig轉(zhuǎn)化區(qū)（較晚期B細(xì)胞）,。MYC基因持續(xù)表達(dá)影響到14號(hào)、2號(hào)或22號(hào)染色體上Ig基因的起動(dòng)子（這些基因分別編碼Ig重鏈或Lambda,、Kappa輕鏈）,。MYC功能失調(diào)，促使細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞增殖周期,，這在淋巴瘤的發(fā)生中起了重要作用,。MYC還能激活靶基因，特別是與凋亡有關(guān)的基因,。MYC基因中的突變進(jìn)一步增加了它的致瘤性,。其它遺傳學(xué)改變包括TP53失活及繼發(fā)突變，這些情況可見(jiàn)于30%的地方性和散發(fā)性BL,。 值得注意的是MYC基因異位并非完全是BL所特有,。例如有報(bào)道顯示MYC異位見(jiàn)于繼發(fā)于濾泡性淋巴瘤的前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤。 EBV見(jiàn)于幾乎所有的地方性BL,、25-40%的免疫缺陷相關(guān)BL,、＜30%的散發(fā)性BL。EBV在BL發(fā)生中的準(zhǔn)確作用還不清楚,。 細(xì)胞起源 可能是生發(fā)中心細(xì)胞,。 預(yù)后和預(yù)測(cè)因素 地方性和散發(fā)性BL都具有高度侵襲性，但也具有潛在的可治愈性,。由于該腫瘤的倍增時(shí)間短,，生長(zhǎng)快，因此,，治療應(yīng)盡可能早地進(jìn)行,。 腫瘤分期是根據(jù)Murphy和Hustu草擬的Magrath修訂的方案。分期與腫瘤負(fù)荷關(guān)系密切,，并有助于明確是局限性病變或是發(fā)展到了廣泛的胸腹腔累及,。采用手術(shù)切除的辦法使瘤塊減小對(duì)部分病人有一定的價(jià)值。預(yù)后不良的指標(biāo)有：骨髓和中樞神經(jīng)受累及,、瘤塊＞10cm,、LDH血清水平高,，對(duì)散發(fā)性BL尤為如此。地方性BL對(duì)化療高度敏感,。高強(qiáng)度的聯(lián)合化療可使分期低的病例治療率達(dá)到90%,，進(jìn)展期（晚期）病例達(dá)到60-80%。對(duì)兒童的治療效果好于成人,。然而,，即使晚期病人，包括骨髓和中樞神經(jīng)受累的病例,，采用大計(jì)量化療也可能治愈,。 復(fù)發(fā)常發(fā)生在診斷后一年內(nèi)。病人2年不復(fù)發(fā)可視為治愈,。然而,，也可見(jiàn)少數(shù)病人發(fā)生第二個(gè)BL的情況。 對(duì)于BL白血病,，可采用非常強(qiáng)而時(shí)間相對(duì)短的化療,。這與急性淋巴母細(xì)胞性白血病的治療不同。采用這種治療方法,，大多數(shù)病人可獲得非常好的預(yù)后,，80-90%病人可生存下來(lái)。 前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞白血?。˙-ALL）/ B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤（B-LBL） 定義 B-ALL/ B-LBL是一種B淋巴母細(xì)胞腫瘤,，典型表現(xiàn)是由小至中等大的母細(xì)胞組成。其胞漿稀少,，染色質(zhì)中等致密至稀疏,，核仁不明顯，累及骨髓和外周血（B淋巴母細(xì)胞白血?。?，偶爾原發(fā)于淋巴結(jié)或結(jié)外部位（B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）。 B-ALL和B-LBL為同一種生物學(xué)實(shí)體,，采用哪種術(shù)語(yǔ)應(yīng)有一定限制,。當(dāng)只表現(xiàn)為瘤塊不伴或僅有輕微血液和骨髓受累時(shí)，應(yīng)診斷為淋巴瘤,。當(dāng)存在廣泛骨髓血液受累時(shí)采用淋巴母細(xì)胞白血病這一術(shù)語(yǔ)較為合適,。如果病人有瘤塊并且骨髓中淋巴母細(xì)胞≤25%，應(yīng)視為淋巴瘤,。這是比較武斷的劃分,，因此，例外的情況可能會(huì)發(fā)生,。 同義詞 急性淋巴母細(xì)胞白血病,。 流行病學(xué) ALL主要是兒童疾病，75%發(fā)生在6歲以下的兒童,。2000年美國(guó)估計(jì)的新病例大約3200例,，約80-85%具有前驅(qū)B細(xì)胞表型。 B-LBL是不常見(jiàn)的淋巴瘤,，約占淋巴細(xì)胞淋巴瘤的10%（其它是T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤）,。從文獻(xiàn)綜述報(bào)道，約75%的病人＜18歲,；在一篇25例的報(bào)道中,，88%的病人＜35歲，平均年齡20歲,。有一篇報(bào)道顯示男性占多數(shù),。 病因?qū)W 病因不清楚，部分病例可能有遺傳學(xué)因素,。 累及部位 所有B-ALL都有骨髓和血液受累,。最容易受累的部位是中樞神經(jīng)、淋巴結(jié),、脾臟,、肝臟和性腺。在B-LBL,，最易受累及的部位是皮膚,、骨、軟組織,、淋巴結(jié),。縱隔腫塊少見(jiàn),。 臨床特點(diǎn) 大多數(shù)B-ALL病人都有骨髓衰竭：全血細(xì)胞減少,、貧血/中性白細(xì)胞減少。白細(xì)胞計(jì)數(shù)可減少,、正?；蛎黠@增高。淋巴結(jié),、肝,、脾腫大常見(jiàn)。骨關(guān)節(jié)疼痛可以是主要癥狀,。 少數(shù)B-ALL病人最初表現(xiàn)為淋巴瘤伴有或不伴有骨髓和血液受累,。B-LBL最常見(jiàn)于皮膚、骨和淋巴結(jié),；皮膚受累常表現(xiàn)為多結(jié)節(jié),。骨髓和血液也有可能受累,，但淋巴母細(xì)胞占比例＜25%。 形態(tài)學(xué) 淋巴母細(xì)胞在涂片和印片中變化很大,，從小細(xì)胞至大細(xì)胞,，小細(xì)胞胞漿少，染色質(zhì)致密,、核仁不明顯,；大細(xì)胞的胞漿中等，呈淺藍(lán)至藍(lán)灰色,，偶有空泡,，染色質(zhì)彌散、核仁清楚數(shù)量多,。嗜天青顆粒見(jiàn)于10%病例,。這些發(fā)現(xiàn)可能與t(9;22)(q34;q11.2)細(xì)胞遺傳學(xué)異常有關(guān)。部分病例中淋巴母細(xì)胞有偽足（手鏡細(xì)胞,，hand mirror cells）,。 在骨髓活檢中,B-ALL的淋巴母細(xì)胞相對(duì)一致，核呈圓形,、橢圓形,、帶凹陷，有時(shí)呈曲核,。核仁通常不明顯（清楚）,。染色質(zhì)稀疏、核分裂數(shù)變化較大,，在骨髓活檢中B-ALL的核分裂數(shù)不如T-ALL的多,。B-LBL的特點(diǎn)是受累的部位病變呈彌漫性分布；部分淋巴結(jié)受累病例中,，淋巴母細(xì)胞侵犯副皮質(zhì)區(qū)累及生發(fā)中心,。 淋巴母細(xì)胞表現(xiàn)一致，圓形至橢圓形核,，核膜不同程度卷曲,。染色質(zhì)細(xì)點(diǎn)狀，核仁通常不明顯,。大多數(shù)病例,，核分裂像多，部分病例可見(jiàn)灶性“星空”現(xiàn)象,。B和T淋巴母細(xì)胞增殖的形態(tài)特征相似,，形態(tài)學(xué)不能用于鑒別它們的免疫表型。 細(xì)胞化學(xué) 淋巴母細(xì)胞不表達(dá)MPO和蘇丹黑B(SB。淋巴母細(xì)胞可用SBB染成淺灰色,，但沒(méi)有髓母細(xì)胞染色強(qiáng),。淋巴母細(xì)胞可呈PAS+，部分病例核周可出現(xiàn)PAS+的暈,。淋巴母細(xì)胞可呈高爾基區(qū)NSE點(diǎn)狀陽(yáng)性,。 免疫表型 B-ALL/LBL中的淋巴母細(xì)胞呈TdT+，HLA-DR+,，CD19+，CD79a+,。多數(shù)病例中的淋巴母細(xì)胞也呈CD10+,，CD24+，但在t(4;11)(q21;q13)ALL中的淋巴母細(xì)胞通常不表達(dá)CD10和CD24,。表達(dá)CD22和CD20的情況不定,。CD45可呈陽(yáng)性。胞漿CD22被認(rèn)為具有細(xì)胞學(xué)特異性,?？捎兴柘迪嚓P(guān)抗原CD13和CD33表達(dá)，但這些表達(dá)并不能排除B-ALL的診斷,。前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞的分化程度具有臨床和遺傳學(xué)的相關(guān)性,。在最早階段，即所謂早前驅(qū)B-ALL,，母細(xì)胞表達(dá)CD19,，胞漿CD79a，胞漿CD22,，核TdT,。在中期，即所謂的普通ALL,，母細(xì)胞表達(dá)CD10,。在最成熟的前驅(qū)B分化階段，即所謂的前B-ALL,，母細(xì)胞表達(dá)胞漿mu鏈(cyt-mu),。表面Ig陰性是其重要的特征。但當(dāng)出現(xiàn)陽(yáng)性時(shí)不能完全排除B-ALL/LBL,。 遺傳學(xué) B-ALL/LBL的細(xì)胞遺傳學(xué)異?？煞譃閹捉M：低二倍體(hypodiploid)，高二倍體(hypeidiploid)<50,，高二倍體>50,，異位和假二倍體。 ALL—t(9;22)(q34;q11.2)；BCR/ABL ALL—(v;11q23),；MLL重排 ALL—t(12;21)(p13;q22),；TEL/AML1 ALL—t(1;19)(q23;p13.3)；PBX/E2A ALL—低二倍體 ALL—高二倍體>50 這些發(fā)現(xiàn)對(duì)了解預(yù)后很重要,，并且用于調(diào)整兒童病例的治療方案,。目前治療預(yù)后較好組別是：①51和65之間的高二倍體，與流式細(xì)胞學(xué)DI1.16至1.6一致,；② t(12;21)(p13;q22),。后者是12 p13位TEL基因與21q22位轉(zhuǎn)錄因子編碼的AML1基因融合而成；由于標(biāo)準(zhǔn)的細(xì)胞遺傳學(xué)方法不能檢測(cè)到這種異常,，所以要用分子技術(shù)才能識(shí)別,。 治療預(yù)后較差的基因型有：① t(9;22)，這是22 q11.2位BCR基因與9 q34位ABL基因融合的結(jié)果,，多見(jiàn)于成人,。在多數(shù)t(9;22) ALL兒童病例中，存在一種P190kdBCR/ABL融合蛋白,。大約1/2的t(9;22) ALL成人病例產(chǎn)生P210kd融合蛋白,，該蛋白見(jiàn)于CML。其余病例有P190蛋白,。從臨床看二者沒(méi)有絕對(duì)的差異,。②早期分化階段的B-ALL可以存在t(4;11)，11q23位的MLL基因與4q21位AF4基因融合,。11q23位的其他異位是由于MLL與其他伙伴基因融合,。11q23異常的ALL也可以發(fā)生。③ t(1;19)見(jiàn)于25%兒童B-ALL伴胞漿mu表達(dá),，19p13.3位E2A與1q23位PBX的融合,，這與某些治療預(yù)后不良有關(guān)。④高二倍體與預(yù)后不良有關(guān),。其他異常（6q,、9p、12p缺失,，少于50的高二倍體,，近似三倍體和近似四倍體）與預(yù)后中等有關(guān)。 上面有些遺傳學(xué)上的實(shí)體(entity)具有特征性的免疫表型,。MLL重排的白血病具有CD10—的特點(diǎn),，并常見(jiàn)CD24—，CD15+,。t(1;19)的B-ALL呈CD10+,，CD34—，CD20—或不清晰并且胞漿型mu+。t(12;21)的B-ALL呈CD10和HLA-DR強(qiáng)陽(yáng)性,，而CD19和CD20通常陰性,。 細(xì)胞起源 可能是前驅(qū)B淋巴母細(xì)胞 鑒別診斷 B-ALL應(yīng)鑒別的疾病有：T-ALL、有輕微分化的急性髓性白血?。ˋML）,、原始造血細(xì)胞增多的反應(yīng)性骨髓。只靠免疫表型就可以區(qū)分T-ALL,、B-ALL和輕微分化的AML,。 原始造血細(xì)胞增多可見(jiàn)于幼兒和伴有多種疾病的成年人，這些病包括：缺鐵性貧血,、神經(jīng)母細(xì)胞瘤,、血小板減少性紫癜以及細(xì)胞毒性治療后的反應(yīng)。這些細(xì)胞的核漿比很高,，染色質(zhì)一致，核可有凹陷或裂痕,。核仁通常不清楚,；即使存在核仁也不易辨認(rèn)。外周血中通常沒(méi)有原始造血細(xì)胞,。在骨髓活檢中,，原始造血細(xì)胞均勻分布在間質(zhì)中。染色質(zhì)非常粗,，核仁和核分裂象罕見(jiàn),。 從免疫表型很難區(qū)別原始造血細(xì)胞和白血病B淋巴母細(xì)胞。這兩種細(xì)胞都表達(dá)TdT和CD10,。然而,，多參數(shù)流式細(xì)胞學(xué)的檢查有所區(qū)別，原始造血細(xì)胞的特點(diǎn)是表達(dá)CD10,、CD19,、CD20、CD34,、CD45,。這些連續(xù)系列性表達(dá)表明原始造血細(xì)胞有一定分化成熟。分為中期（CD10+,、CD19+,、TdT—、SIg—）和晚期（CD19+,、CD20+,、SIg+）免疫表型為主的兩種表型。相反，B-ALL中的淋巴母細(xì)胞不同于正常情況而出現(xiàn)不成熟細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)（TdT+,、CD19+,、SIg—、CD20—）以及少量成熟細(xì)胞,。兒童的淋巴母細(xì)胞瘤主要應(yīng)鑒別Burkitt淋巴瘤,。成人的淋巴母細(xì)胞瘤的鑒別還包括MCL的母細(xì)胞變異型。TdT容易將這些淋巴瘤區(qū)分開(kāi),。 淋巴母細(xì)胞淋巴瘤是唯一一個(gè)能表達(dá)TdT的淋巴瘤,，髓母細(xì)胞浸潤(rùn)呈氯乙酸酯酶、MPO(髓過(guò)氧化物酶)和溶菌酶陽(yáng)性,。 預(yù)后及預(yù)測(cè)因素 一般來(lái)講,，這是預(yù)后比較好的白血病。在兒童組,，完全緩解率近95%,，在成人組達(dá)60-85%，兒童的無(wú)病存活率是70%,。約80%的兒童B-ALL似乎是可治愈的,。根據(jù)細(xì)胞遺傳學(xué)譜、年齡,、白細(xì)胞計(jì)數(shù),、性別及初次治療反應(yīng)來(lái)確定是否為B-ALL的兒童危險(xiǎn)組。嬰兒病例常有11q23位MLL基因異位,，其預(yù)后差,。在兒童，50%以上病人有高二倍體核型或t(12;21)異常,，其預(yù)后較好,，85-90%病人可長(zhǎng)期生存。 長(zhǎng)期緩解或生存的因素包括：4—10歲,、高二倍體,、特別是含有三T4和/或10和/或17的54-62、t(12;21)(p13;q22)及在診斷時(shí)低或正常白細(xì)胞計(jì)數(shù),。預(yù)后不好因素包括：<1歲,、t(9;22)(q34;q11.2)及t(4;11)(q21;q23)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。 成人B-ALL還沒(méi)有遺傳學(xué)的特殊改變,；25%病例有t(9;22)(q34;q11.2)異常,，與預(yù)后不良有關(guān)；11q23異位較兒童更常見(jiàn),；高二倍體伴51-65染色體和t(12;21)不常見(jiàn),。 B-LBL緩解率很高,，中位生存率達(dá)約60個(gè)月。 本來(lái)是想只介紹幾種常見(jiàn)的B細(xì)胞淋巴瘤,，至此就應(yīng)該結(jié)束了,。但應(yīng)大家的要求，希望也能介紹T細(xì)胞淋巴瘤,。為了觸類(lèi)旁通,，首先介紹T細(xì)胞淋巴瘤的總論。接下來(lái)介紹兩種在中國(guó)最常見(jiàn)的T細(xì)胞淋巴瘤：外周T細(xì)胞淋巴瘤（未定類(lèi)）和T/NK細(xì)胞淋巴瘤（鼻型）,。 T/NK細(xì)胞淋巴瘤分類(lèi) 1,、前驅(qū)T淋巴母細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-ALL/T-LBL） 2、母細(xì)胞性NK細(xì)胞淋巴瘤 3,、慢性前淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤（T-CLL/T-PLL） 4,、顆粒淋巴細(xì)胞白血病（T-LGL） 5,、侵襲性NK細(xì)胞白血?。ˋNKCL） 6、成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血?。ˋTCL/L） 7,、節(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 8,、腸病型T細(xì)胞淋巴瘤（ITCL） 9、肝脾γδT細(xì)胞淋巴瘤 10,、皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 11,、菌樣霉菌病/賽塞里(Sezary)綜合征(MF/SS) 12、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL),T和非T非B細(xì)胞, 原發(fā)性皮膚型 13,、周?chē)鶷細(xì)胞淋巴瘤(PTL)（未定類(lèi)） 14,、血管免疫母細(xì)胞T細(xì)胞淋巴瘤(AITCL) 15、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL), T和非T非B細(xì)胞, 原發(fā)性全身型 第1,、2是前驅(qū)或中樞性T細(xì)胞淋巴瘤,。第3-15是成熟（外周）T細(xì)胞淋巴瘤。第13是外周T細(xì)胞淋巴瘤（未定類(lèi)）,。 成熟T/NK細(xì)胞腫瘤 總論 定義： 成熟T細(xì)胞腫瘤起源成熟T細(xì)胞或胸腺后T細(xì)胞,。由于NK細(xì)胞與T細(xì)胞密切相關(guān)，并且具有部分相同的免疫表型和功能,，因此,，兩類(lèi)腫瘤放在一起介紹。 發(fā)病率： 成熟T/NK細(xì)胞腫瘤相對(duì)少見(jiàn),，一項(xiàng)由美國(guó),、歐洲,、亞洲和南非組成的國(guó)際淋巴瘤研究顯示T/NK細(xì)胞腫瘤占所有非霍奇金淋巴瘤的12%。最常見(jiàn)的成熟T細(xì)胞淋巴瘤類(lèi)型是外周T細(xì)胞淋巴瘤（未特化的）（3.7%）和間變性大細(xì)胞淋巴瘤（2.4%）,。 流行病學(xué)： T/NK細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率隨地區(qū),、人種的不同有顯著差異。一般在亞洲常見(jiàn),，一方面發(fā)病率確實(shí)高,，另一方面B細(xì)胞相對(duì)較少。特別是濾泡性淋巴瘤較少,，而在歐洲,、北美常見(jiàn)。在日本,，T細(xì)胞淋巴瘤主要危險(xiǎn)因素是HTLV-1病毒,。在日本西南地區(qū)，HTLV-1的血清學(xué)檢查達(dá)8~10%,。HTLV-1陽(yáng)性的男性發(fā)生T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的累計(jì)生存危險(xiǎn)是6.9%,，女性是2.9%。其它HTLV-1感染高的地區(qū)包括加勒比海沿岸國(guó)家,，該地區(qū)黑人較其他人種更具易感性,。鼻和鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤，侵襲性NK/T細(xì)胞白血病在亞洲比地區(qū)常見(jiàn)得多,。在香港鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤是最常見(jiàn)的類(lèi)型之一,，占所有淋巴瘤的8%，在北美和歐洲則不到1%,。其它高危人群包括中南美洲和墨西哥的土著人后裔,。這些人在遺傳學(xué)上與亞裔人有關(guān)，相信是從亞洲移民到了美洲,?？傊m然沒(méi)有長(zhǎng)期流行病調(diào)查資料（因?yàn)?，近年才有區(qū)分T和B細(xì)胞淋巴瘤的免疫組化和分子技術(shù)）,，但NK/T細(xì)胞腫瘤的發(fā)病率似乎沒(méi)有改變。 病理生理學(xué)： 成熟T細(xì)胞腫瘤具有胸腺后T細(xì)胞免疫表型,，它們主要分為兩種細(xì)胞：αβT細(xì)胞和γδT細(xì)胞,。這種差異是源于T細(xì)胞受體基因結(jié)構(gòu)。每一個(gè)αβ和γδ鏈都是由一個(gè)可變區(qū)（V）和恒定區(qū)（C）組成,。二者均與CD3有關(guān),，CD3在二種T細(xì)胞中是相同的。CD3含有γ,、δ,、ε三種鏈,。它們共同形成了T細(xì)胞受體復(fù)合物。NK細(xì)胞不具備完整的T細(xì)胞受體復(fù)合物,，但胞漿中常常表達(dá)CD3的ε鏈,，用CD3多克隆抗體可將其辨認(rèn)出。γδT細(xì)胞不表達(dá)CD4和CD8,，通常也不表達(dá)CD5,，僅一亞群表達(dá)CD8。γδT細(xì)胞代表了免疫反應(yīng)較早的類(lèi)型,。占所有正常T細(xì)胞總數(shù)不到5%,，分布局限，主要在脾臟紅髓,、小腸上皮及其他上皮部位,。值得注意的是這些部位也是少見(jiàn)的γδT細(xì)胞淋巴瘤的好發(fā)部位。γδT細(xì)胞淋巴瘤的抗原表達(dá)也很有限,。在功能上它們不屬于限制性MHC,，而代表一線(xiàn)防御體系，抵御細(xì)菌多肽,，如熱休克蛋白,。它們常常參與分枝桿菌感染和黏膜免疫的反應(yīng)。 αβT細(xì)胞分成兩大類(lèi),，CD4+ 和CD8+,。在正常淋巴組織中CD4+細(xì)胞多于CD8+細(xì)胞，腫瘤的情況也相似,。CD4+T細(xì)胞或“Helper T cells（輔助）”是主要的淋巴因子分泌細(xì)胞,。 |
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