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單硝酸異山梨酯速釋緩釋劑型與心絞痛患者的生活質量 至2001年末,，硝酸酯已用于治療心絞痛126年了。其中存在的一個主要問題是藥物作用時間短,。1970年末長效的緩釋硝酸酯及為實現(xiàn)持續(xù)釋放的經(jīng)皮系統(tǒng)問世,。盡管這些劑型提供了持續(xù)的抗心絞痛作用,，藥物耐藥性的問題限制了其應用,。另外存在的一個問題是藥物作用起效慢，比硝酸甘油慢,，因此不能保護心絞痛發(fā)作高峰的清晨時間,。1985年單硝酸異山梨酯30%速釋70%緩釋劑型（IR-SR）問世，此劑型優(yōu)于傳統(tǒng)的單硝基或二硝酸異山梨酯（ISMN/ISDN）,，前者有更簡單,、可預測的藥代動力學特點，因此由于藥物過量引起的高鐵血紅蛋白的風險更容易控制,。單硝酸異山梨酯與二硝酸異山梨酯相比,，因為前者無首過代謝效應，故生物利用度好,。單硝酸異山梨酯IR-SR一日一次服藥與一天中多次服藥的方案相比,，可能更有效防止硝酸酯的耐藥性的產(chǎn)生。每日一次服藥與多次服藥的治療相比,，前者更方便,，因此患者順應性更好。制劑中的速釋成分可能更有利于清晨心絞痛發(fā)生的高峰時間,?？诜蜗跛岙惿嚼骢R-SR起效快（30分鐘），效果可持續(xù)17小時以上，其抗心絞痛效果隨劑量的增加而增加,，與傳統(tǒng)一日服藥2-3次的傳統(tǒng)ISMN/ISDN相比,，患者的生活質量參數(shù)大大改善，尤其是活動能力,、心理不適,、生活滿意指數(shù)。 本文主要對長效單硝酸異山梨酯速釋緩釋劑型與心絞痛患者的生活質量方面的有關文獻作一綜述,。 1 心絞痛患者生活質量的評價 10年前,，科學界普遍認為生活質量（QOL）是醫(yī)學藝術而非醫(yī)學科學的組成部分。幾年前,，出現(xiàn)了指數(shù)方法并證實該方法可以從身體,、心理和社會基礎方面來評價患者的健康狀況，并具有較高的敏感性和特異性,。人們逐漸認識到QOL可用于醫(yī)學的科學評價,。然而，QOL評價目前仍存在一些問題,，首先,，作為一個作用因素，患者的主觀看法完全是主觀的,，因而難以科學的進行控制,；其次，QOL問卷反映QOL真實變化的敏感性較低,。荷蘭單硝酸酯生活質量（DUMQOL）研究組最近發(fā)表了對這兩個問題的看法,。在他們的研究中，患者的主觀看法是心絞痛患者QOL的一個持續(xù)和獨立的作用因素,。用相對比值方法取代絕對積分可改善QOL評價敏感性較低的問題,，這也是引入相對比值的理由。 使用包括Stewart’s Short Form（SF）－36問卷和DUMQOL－50問卷的組合測驗,，DUMQOL研究組檢驗了患者的主觀看法是QOL的獨立決定因子這一假說,。為此，研究組對82名穩(wěn)定型心絞痛的門診患者的資料進行多元逐步回歸分析,。心理不適是QOL最重要的作用因子（beta 0.43,，P＜0.0001）?；颊叩闹饔^看法對QOL也有顯著的作用（beta 0.22, P=0.032）,。患者自己判斷的身體健康狀況僅有臨界性的作用（beta 0.19, P=0.71）,，而醫(yī)生判斷的身體健康狀況則同QOL無關（beta 0.11, P=0.87）,。DUMQOL研究組用QOL積分的相對比值方法評價了1350名穩(wěn)定型心絞痛門診患者,，以明確相對積分是否可更精確評價患者特征對QOL資料影響。對紐約心臟病協(xié)會心絞痛分級（NYHA）III－IV級的患者,、合并其它疾病的患者,、婦女和老年人而言，評價QOL的難度增加,。相對比值有助于預測某種治療對這類患者的療效,。DUMQOL研究組最近的研究考慮了與臨床實踐相關的一些結論。應該用主觀的而非客觀的方法來評價QOL,?；颊叩闹饔^看法是QOL的一個重要的作用因素。QOL絕對積分缺乏敏感度,，可低估QOL,。QOL積分的相對比值可更精確地評價QOL。 QOL評價應當注重個體的特殊性這一觀點已經(jīng)引起了醫(yī)學界的注意,，同時也應該清楚要使用科學的方法來評價QOL,。通常，研究的目的不是針對個人而是整個人群,，即要從個人的理解推廣到社會,。只有大規(guī)模的臨床研究和應用嚴格的統(tǒng)計標準才能檢驗生活質量評價的假說、得出令人信服的結果,。將患者的主觀看法作為評價的方法是本文提出的一個主要問題,。醫(yī)學研究中一個通用的原則是：評價的結果不會因評價者的不同而改變。例如不同的人測量同一個人的體溫結果都是一樣的,。然而患者的主觀看法并非如此,，我們所得到的并不是真實的狀態(tài)，而是患者所理解的功能狀態(tài)和他自己的愿望,。要發(fā)現(xiàn)能反應患者主觀看法的評價方法相當困難。為此,，醫(yī)學界表現(xiàn)出了很大的寬容,，它表達了對科學價值、甚至患者的主觀看法是否為醫(yī)學的組成部分之一等觀點的質疑,。DUMQOL研究組的最近研究顯示,，如果用標準的方法來評價患者的主觀看法，所獲得的資料足以用來進行精確而敏感的統(tǒng)計分析,。這些資料強烈的支持患者的主觀看法可作為QOL的獨立作用因素,。 目前QOL測試中存在的第二個問題是QOL評價的變化和真實變化的不一致性。這主要是由于絕對積分的分值非常低（或非常高）,，可能會掩蓋QOL中重要而有意義的變化,。DUMQOL研究組發(fā)現(xiàn)用相對積分取代絕對積分并用QOL積分相對比的方法可較好的解決這一問題,。這種方法能更精確地評價影響因素對QOL積分的影響。相對比的另一個好處是易于理解及易于在醫(yī)學界中應用,。用相對比方法表示QOL研究的結果也便于進行交流,。 我們推論，DUMQOL研究組對QOL的研究揭示了一些與臨床實踐和臨床研究相關的問題,。由于患者的主觀看法是QOL的一個重要而獨立的作用因素,，應當用主觀的而非客觀的方法來評價QOL。絕對QOL積分估計QOL真實變化的敏感度較低,，因此,，用QOL積分相對比的方法可以更加精確地評估QOL。 2 影響硝酸酯改善生活質量療效的獨立決定因素 硝酸酯可產(chǎn)生一氧化氮（NO）,，對有癥狀的穩(wěn)定性心絞痛患者（SAP）的癥狀治療非常有效,。NO是內源性內皮依賴性血管擴張的主要物質。內皮功能障礙的一個特點是NO 產(chǎn)生障礙,。由于NO分子不穩(wěn)定,，很難在體內測定。但可通過對某些血管擴張劑如乙酰膽堿或5-羥色胺的異常反應來間接反映,。有冠狀動脈疾病的患者（CAD）有些存在,，有些不存在冠狀動脈內皮功能障礙。但是對合并有糖尿病或高膽固醇血癥的患者更容易早期出現(xiàn)內皮功能障礙,，NO產(chǎn)生減少,。這些患者可能從提供NO的治療中得益更多。有一項6個月的自身對照研究,，對1350名SAP患者兩種硝酸酯給藥方案的資料進行了多元線性回歸分析,，QOL采用Marquis QOL問卷調查，包括domaines運動障礙,、疼痛及抑郁,。根據(jù)本研究的目的，總QOL計算采用domaine積分,，平均積分范圍為1-10,。結果顯示，與每日多次小劑量給藥相比,，50mg一天一次的單硝酸異山梨醇酯（ISMN）緩釋劑型治療不僅抗心絞痛的效果更好,，而且能更好地改善患者的生活質量（QOL）。緩釋劑型改善運動能力17%,，心絞痛指標改善36%,，心絞痛的次數(shù)減少35%，精神狀態(tài)改善13%,，患者順應性改善50%（P值在P=0.03及＜0.001之間＝,。如糖尿病及高膽固醇血癥患者對提供NO的治療反應好,，其從硝酸酯治療中的獲益多于其他患者群。為確定影響硝酸酯治療療效的獨立決定因素,，作者評價了CAD的多種危險因素,，包括糖尿病和高膽固醇血癥。 結果發(fā)現(xiàn)年齡,、性別,、心律異常、外周動脈疾病及合用的利尿劑,、β受體阻滯劑均不影響硝酸酯治療對QOL的有益作用,。NYHA心絞痛分級是一個獨立決定因素：NYHA分級I或II級的患者獲益不如NYHA分級III或IV級的患者大（P=0.02）。肥胖,、高血壓患者獲益較少（P=0.04及0.02）,，吸煙者的獲益也較少（0.08）。相反,，高膽固醇及糖尿病增加了硝酸酯治療對QOL的有益作用（P=0.03及0.050）,。因此認為有冠狀動脈疾病（CAD）合并有糖尿病或高膽固醇的患者人群更容易早期出現(xiàn)內皮功能障礙,，內源性一氧化氮（NO）生成障礙,，可能更容易從提供NO的治療中獲益。 了解NYHA心絞痛分級 內皮功能障礙是指內皮失去產(chǎn)生保護性因子,，尤其是NO的能力,。同時使血管收縮、致血栓形成及其他致病的因子占上風,。糖尿病及高膽固醇血癥可引起內皮功能障礙,，與健康人相比，給予NO供體硝普鈉治療可增加糖尿病患者的前臂血流,，而給予甲基膽堿無此作用,，給予甲基膽堿后糖尿病患者的冠狀動脈血流減少。因此我們假設高膽固醇及糖尿病患者可能由于內皮功能障礙致內源性NO產(chǎn)生障礙,，因此可能從提供NO的治療中獲益,。 年齡降低內皮功能，而高血壓對內皮功能的影響不如前者,。尼古丁引起阻力動脈血管收縮，對內皮功能無影響,。外周血管阻力增加可引起心絞痛的癥狀,，給予NO對外周阻力基本無影響。經(jīng)常運動的患者肥胖發(fā)生率低,，NYHA心絞痛分級的水平低,，心絞痛的癥狀少,，因此治療對其生活質量的影響小。盡管我們的解釋是假設的,，但卻能很好地解釋我們的研究結果,，也可以解釋為什么糖尿病患者患冠心病的危險可增加2-3倍。40-50歲患病的人的心源性死亡的發(fā)生率增加2倍,。以上冠心病危險的增加不能僅歸因于3個主要的危險因素：吸煙,、高血壓、高膽固醇血癥,。許多大規(guī)模的臨床試驗的亞組分析中,，這3個危險因素在糖尿病組和非糖尿病組無差別。如GISSI 2,，GISSI 3,，CONSENSUSII。GUSTO ,，CORE,，TRACE II研究，溶栓治療,、阿斯匹林,、ACEI、β受體阻滯劑治療在糖尿病組并不比非糖尿病組更有效,，而提供NO的治療至少可更有效的緩解糖尿病患者的心絞痛癥狀,。 3 硝酸酯類藥物一天多次給藥與一次給藥對心絞痛患者生活質量參數(shù)的影響 硝酸酯藥物可有效地控制心絞痛的癥狀，已有研究證明其還可降低急性心肌梗死的心源性死亡率,。GISSI-3和ISIS-4研究表明,，長期應用硝酸酯藥物是安全的。對硝酸酯藥物對健康相關的生活質量（QOL）指標的影響了解較少,。因為硝酸酯藥物可產(chǎn)生明顯的副作用如：頭痛,、低血壓、反射性心動過速,、持續(xù)使用硝酸酯藥物8-10小時可產(chǎn)生耐藥性,。有研究評價了1212名穩(wěn)定型心絞痛患者接受硝酸酯藥物多次給藥與一天一次給藥治療，對患者心絞痛癥狀的改善和生活質量的影響,。生活質量采用Wiklund的運動耐量指數(shù),、Dupuy的心理健康指數(shù)和Stewart 36項問卷調查的一系列測試評價。結果表明兩種治療方案對胸痛指標及需額外使用舌下硝酸甘油片的影響無顯著不同,。但根據(jù)NYHA心絞痛分級,，每日一次服藥的效果比多次服藥的效果好：改善＞1級者分別為281比62人（p＜0.0001）；活動能力和心理抑郁指標也有明顯改善（分別為p=0.006和p=0.007）,。結果提示每日一次給藥與多次給藥相比,，不僅改善NYHA心絞痛分級,，而且可更好地改善生活質量（活動能力和抑郁指標的改善，是評價心絞痛患者生活質量的最重要的指標）,，患者的順應性好,。盡管試驗并未證明其在提高生存率方面的作用，理論上講作為NO供體的硝酸酯藥物比僅僅緩解癥狀的藥物的益處更多,。 GISSI-3和ISIS-4試驗發(fā)現(xiàn)可將硝酸酯安全應用于疾病的慢性期的治療,。但其中存在的問題是長期使用硝酸酯藥物很快出現(xiàn)耐藥，這一點限制了它的使用,。硝酸酯的耐藥性可通過調整用藥方式如每日兩次在早晨7點和中午給藥或使用每日一次的緩釋片,。這種給藥方式不能保證24小時的抗缺血治療，但的確增加了白天的運動耐量,，因此成為廣泛接受的給藥方法,。 研究發(fā)現(xiàn)活動能力和生活質量指標明顯改善，而疼痛指標無改善,。早期常采用出現(xiàn)的特殊癥狀和副作用來評價生活質量,，這種方法常得出負面的結論。如改善腎衰患者貧血并不能提高生活質量,，積極治療類風濕性關節(jié)炎并不提高生活質量,。最近研究顯示除疾病的癥狀和疼痛外，其他變量是影響生活質量的重要因素,。如患者的體力活動能力,、心理及社會功能是尤其重要的因素。心絞痛患者運動試驗結果和耐量指標與生活質量并不密切相關,。而活動能力和抑郁指標是生活質量的重要指標,。心絞痛分類改善一個級別與活動能力指標改善相一致?；顒幽芰Φ母纳瓶山忉尶偟奶弁粗笜税ㄐ慕g痛基本無改變的原因,。晨起心絞痛的發(fā)生率和嚴重程度降低可能是由于每日一次服藥減少了硝酸酯的耐藥性的產(chǎn)生。舌下使用硝酸酯的量無明顯變化,，與活動能力提高和心絞痛分級的改善相一致,。 為什么50mgISMN含30%速釋/70%緩釋成分的制劑每日服藥一次比10-20mg的ISMN或ISDN速釋成分的制劑，每日2-3次服藥效果好,，盡管兩種給藥方式的藥物動力學基本相似,。其原因可能是由于每日一次服藥減少耐藥性的產(chǎn)生并且患者的服藥順應性好（患者漏服藥的情況少）。 4.50mg和100mg緩釋單硝酸異山梨醇酯對心絞痛患者生活質量參數(shù)的影響 大劑量硝酸酯藥物控制心絞痛的效果更好,，但卻帶來更多的副作用,，包括：耐藥性的產(chǎn)生和藥物空白期時心絞痛癥狀的反跳。這些副作用可能影響患者生活質量的改善,。有一項自身對照的6個月的研究,，設計比較一天一次50mg和100mg速釋/緩釋單硝酸異山梨醇酯（IR-SR.ISMN）給藥在改善穩(wěn)定型心絞痛癥狀和提高生活質量方面的作用。入選穩(wěn)定型心絞痛患者453例,。QOL評估采用基于醫(yī)學治療轉歸的,，心絞痛患者生活質量及健康問卷調查。問卷調查表包括31項,，主要評估QOL的四個重要方面：（1）日?；顒幽芰Φ氖芟蕹潭龋唬?）心絞痛參數(shù),；（3）治療副作用,；（4）焦慮和抑郁。另外加上3項評估治療后生活滿意度,、目前的疾病狀態(tài)及每日生活滿意度的指標,。結果發(fā)現(xiàn)基于紐約心臟病學會（NYHA）心絞痛分級，患者接受100mg每日一次服藥治療的效果明顯優(yōu)于50mg每日一次服藥治療的效果,。前者的運動能力及心絞痛參數(shù)的改善明顯優(yōu)于后者,。副作用如心絞痛癥狀的反跳及患者服藥順應性在兩治療組之間差別微小，甚至高劑量組比低劑量組的副作用更小,。心理及生活滿意度指數(shù)在100mg每日一次用藥組明顯好于50 mg每日一次用藥組,。本研究結果表明SR ISMN100mg每日一次服藥可明顯改善心絞痛NYHA分級，效果好于50 mg每日一次用藥組,，并且不帶來副作用的增加,。同時前者對不同QOL參數(shù)的改善明顯好于SRISMN50mg治療組，尤其是活動能力參數(shù)和生活滿意度參數(shù),，這兩項參數(shù)是評價QOL的重要參數(shù),。 以往研究表明50mg每日一次服藥IR-SR制劑治療穩(wěn)定性心絞痛患者的效果較多次給藥的IR ISMN的效果好。心絞痛癥狀的改善約20%,，生活質量參數(shù)（QOL）改善5%,。本研究結果表明SR ISMN 100mg每日一次較50mg每日一次，進一步改善QOL指數(shù)5.8-20.3%,。盡管硝酸酯的劑量增加了,，但是副作用在兩組未發(fā)現(xiàn)有顯著性差異，甚至高劑量組比低劑量組的副作用還小,。這一結果也得到其他研究者的證實,。 一些副作用如，頭暈,、乏力可能是潛在的心臟疾患的癥狀,，而非治療藥物的副作用。高劑量硝酸酯的重要副作用是耐藥性的產(chǎn)生和藥物空白期時的心絞痛癥狀的反跳，有時稱為“零點效應X”,。研究中SR ISMN 100mg每日一次治療3個月,，未產(chǎn)生藥物的耐藥性-高劑量藥物治療患者自我評估的療效繼續(xù)增加，而非惡化,。藥物空白期反跳性心絞痛的發(fā)生率在兩種劑量治療組差別無顯著性,，高劑量組反而發(fā)生反跳性心絞痛的更少。而且QOL的重要指標,，運動能力和生活滿意度指數(shù)在高劑量組的改善更滿意,。 了解怎樣預防藥物的反跳 Parker就目前硝酸酯的治療提出如下建議：（1）對于穩(wěn)定性心絞痛的患者，尤其是對舌下硝酸甘油反應好的患者,，緩釋硝酸酯應該作為首選的預防治療藥物,，而非β受體阻滯劑或鈣拮抗劑。（2）心絞痛同時合并高血壓和/或心肌梗死病史的患者的首選藥物應該是β受體阻滯劑或鈣拮抗劑,。由于硝酸酯藥物可明顯改善QOL參數(shù),，因此建議常規(guī)使用硝酸酯。盡管尚無研究資料表明硝酸酯治療可提高患者的生存率或降低心肌梗死的危險,，但認為硝酸酯不僅對穩(wěn)定性心絞痛有效,，它還用于不穩(wěn)定心絞痛、急性心肌梗死,、心力衰竭,。 |
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