VitD₂是由植物合成，其前身物為麥角固醇（ergocalciferol）,，VitD₂的分子結構與VitD3比較有兩點不同①側鏈C22和C23之間是雙鍵,；②C-24位有一甲基（-CH3），其余兩者完全相同,。當VitD2由食物進入體內血循環(huán)后,，其代謝轉變與VitD3也完全相同，即VitD2經肝變成25OHD₂,，后者再經腎變成1,，25(OH)₂D₂，目前所知VitD2的生理作用及其作用機制也與VitD3一樣,，本文所介紹的VitD除特別指出，其意包括兩者,。

循環(huán)中的25OHD水平,，受ViT.D的攝入量和陽光對皮膚照射多少的影響。血中鈣,、磷水平對肝中25—OHase沒有明顯影響,，說明25OHD在肝中時，可能不存在嚴格的內分泌反饋控制,。但是,，當動物或人發(fā)生ViT.D中毒時，盡管血漿中25OHD高達正常值的30倍,，而1,25(OH)₂D的水平并沒有明顯增加,。這說明25OHD在腎中代謝成1，25(OH)₂D時,，1α—OHase受到嚴格控制,。

Deluca首先報導，給動物低鈣飲食,，能引起1,，25(OH)₂D水平升高,，而這種低鈣效應是依賴于甲狀旁腺的。即血鈣降低時,，甲狀旁腺細胞胞膜上的鈣敏感受體（CaSR）能敏銳地感應,，首先是引起貯存的PTH分泌增加，繼之促進其合成,。實驗證實,，甲狀旁腺激素(PTH)是直接刺激腎臟近曲小管的1α—OHase的活性，促進25OHD轉化成1,，25(OH)₂D的主要促激素,。

血磷水平對1，25(OH)₂D合成亦具有明顯作用,。低磷飲食能使大鼠血中1,，25(OH)₂D水平顯著升高，這種效應與PTH無關,，但卻依賴于垂體生長激素(GH),。去垂體大鼠，血中1,25(OH)₂D水平下降,，給予GH后可恢復正常,，說明對1，25(OH)₂D的合成,，可能存在一個獨立于甲狀旁腺的磷—垂體—腎調節(jié)軸系,。臨床上肢端肥大癥病人，其血中1,，25(OH)₂D水平往往高于正常人,，提示垂體GH可能直接或間接影響1，25(OH)₂D在腎內合成,。

我們在研究肢端肥大癥病人經治療后血中GH水平顯著下降,，與此同時，血中1,，25(OH)₂D和類胰島素生長因子—1(TGF-1)水平也明顯降低,，說明GH對1，25(OH)₂D的合成可能具有調節(jié)作用,，而且這種作用很可能是由1GF-1介導的,。

許多研究證明，1,，25(OH)₂D本身對1α-OHase具有抑制作用,，而對24-OHase則有刺激作用。如動物在ViT.D缺乏時，腎內1α-OHase顯著增加,，而給予ViT.D,，或1α-OHD，或1,25(OH)₂D,，1α-OHase則明顯下降,。

另外，在妊娠,、授乳期間,，母體對鈣的需要量增加，同時可以見到血中1,，25(OH)₂D的升高說明雌激素和泌乳素對1αOHase可能存在某種調節(jié)作用,。

腎臟是1，25(OH)₂D合成的主要器官,。但不是唯一的器官,。許多資料表明，人的子宮脫膜,，皮膚細胞和骨細胞等,，都存在25-Ohase，都能產生1,，25(OH)₂D,，表明存在腎外的1,25(OH)₂D的合成。目前對這種腎外合成1,，25(OH)₂D的生理意義尚不清楚,。可能具有局部作用,，如臨床上用1α-IGD₃治療骨質疏松,，其中有一部分直接進入骨組織在局部形成1，25(OH)₂D而發(fā)揮作用,。

三,、維生素D的生理作用：

ViT.D通過轉變成1,，25(OH)₂D而發(fā)揮其生理作用,。1，25(OH)₂D通過刺激腸鈣吸收,、動員骨鈣和促進腎臟對鈣的回吸吸收,，與PTH和降鈣素(CT)一起，組成了鈣的激素調節(jié)系統(tǒng),，維持血鈣在正常水平,，以保證骨礦化對鈣的需要和防止低血鈣，1，25(OH)₂D在促進小腸鈣吸收的同時,，也伴有磷的吸收,。此外，維生素D尚有其他重要生理作用,。

(一)維生素D與腸鈣吸收

從12指腸到結腸的腸粘膜細胞中都有1,，25(OH)₂D的受體，但含量在這些腸段中并不是均一的,。在12指腸最高,，以下腸段則逐漸減少。在基礎狀態(tài),，正常成人空腸部位的凈鈣吸收是回腸的三倍,。若給予1，25(OH)₂D一周后,，空腸和回腸的鈣吸收都顯著增加,，而且回腸的鈣吸收率可以達到空腸的水平。再有,，結腸在1,，25(OH)₂D作用下，鈣吸收率也會明顯增高,，這對于保證小腸切除病人的鈣吸收具有重要意義,。

腸粘膜細胞中的維生素D依賴性結合蛋白(CaBP9K)，是維生素D促進腸鈣吸收的主要鈣轉運蛋白,。其基因主要受維生素D調控,。北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科的動物試驗發(fā)現，去卵巢大鼠,，由于雌激素減少而造成的骨質疏松模型,，其小腸粘膜中CaBP9K mRNA表達明顯下降。表明雌激素可能經直接或間接的方式促進CaBP9K的合成,，進而參與調節(jié)腸鈣吸收,。

(二)維生素D對腎臟的作用

1．促進腎對鈣磷的回吸收

2．抑制腎內1α-羥化酶，刺激24-羥化酶,，這兩種作用的共同結果是防止過多的25OHD轉變成1,，25(OH)₂D，這是維生素D本身的一種重要的負反饋調節(jié),。

(三)維生素D對骨的雙向作用

維生素D促進腸鈣吸收,，提高血鈣濃度，為鈣在骨中沉積,，為骨礦化提供了原料,，這是維生素D對骨形成的間接作用。成骨細胞上有1，25(OH)₂D受體,，是維生素D的靶細胞,。由49個氨基酸組成的骨鈣素(Osteocalcin, BGP)，主要是由成骨細胞合成與分泌,，其生理作用雖不完全清楚,，但己知至少與骨礦化速率有關。而BGP的合成,，主要受1,，25(OH)₂D的正性調控，這反映了維生素D對骨形成的直接作用,。

當腸鈣吸收功能受損時,，腸鈣吸收減低，血鈣水平下降,，為保持血鈣濃度的恒定,，維生素D和PTH都參與骨吸收，以動員骨鈣入血,。維生素D對骨吸收時的作用,，也同樣發(fā)揮直接和間接作用：多核的破骨細胞，擔負骨吸收的主要功能,。但成熟的破骨細胞上沒有1,，25(OH)₂D受體，而其前體細胞上則有,，1,，25(OH)₂D促進前體破骨細胞向成熟破骨細胞分化，從而增加破骨細胞的數量,，引起骨吸收增加,，這可以看成是維生素D對骨吸收的直接作用。另外,，維生素D除能刺激成骨細胞合成和分泌骨鈣素外,，還能使其產生某種(或某些)破骨細胞活化因子，而作用于破骨細胞增強其活性促進骨吸收,。這體現維生素D對骨吸收的間接作用,。

因此，在骨形成和骨吸收偶聯(lián)機制中,，維生素D在兩方面都發(fā)揮了直接和間接的重要作用,。

骨代謝的調節(jié)很復雜,，迄今,，在破骨細胞中沒有發(fā)現1，25(OH)₂D的受體，但成骨細胞中有該受體表達,。研究證明,，1，25(OH)₂D能誘導小鼠顱骨巨噬細胞融合,，形成多核的破骨細胞,，但也必須有成骨細胞參與，說明1,，25(OH)₂D刺激骨吸收的信號很可能是由成骨細胞傳向破骨細胞,。機制是什么?近年大量的研究工作證實，1,，25(OH)₂D和PTH等能刺激成骨細胞產生一種叫做破骨細胞分化因子(osteoclastic differentiational foctor, ODF),，現正式命名為RANKL。該因子與前破骨細胞膜上的受體（RANK）結合,，促進其分化,，經過若干步驟，最后融合為成熟的有活性的多核破骨細胞,。

(四)維生素D與骨折

研究發(fā)現,，在大鼠股骨骨折實驗時，其血中1,，25(OH)₂D發(fā)生定向集中,，即向骨中轉移，主要轉移到發(fā)生骨折的股骨,，進而在骨折處聚集,。這一有趣的現象有力地表明，維生素D不僅在維持血鈣濃度恒定和骨重建(remodelline)時發(fā)揮關鍵作用,，而且在骨折愈合中還發(fā)揮重要局部作用,。骨折的修復，需要有新骨的形成以及將骨折分離的骨重新連起來,，破骨細胞和成骨細胞都要參與,。因而維生素D參與這種骨折的“維修”似乎是理所當然的。

老年人由于戶外活動少,，接觸陽光也就少,。易導致體內維生素D不足；老年人腎功能減退,，使1,，25(OH)₂D合成相對減少；因增齡性腸粘膜中維生素D受體(VDR)下降,，引起1,25(OH)₂D的相對抵抗,。這些因素加起來,，導致老年人腸鈣吸收下降→骨礦化↓→骨密度↓，易致骨折,，特別是嚴重的髖部骨折,。另外，因腸鈣吸收下降及血1,，25(OH)₂D的不足,，造成PTH↑→骨吸收↑→骨量丟失→骨質疏松→易骨折；再者,，1,，25(OH)₂D有增強肌力的作用，老年人血中1,，25(OH)₂D下降→肌力↓→身體平衡力↓→易摔跤→易骨折,。因此，維生素D的減少與骨質疏松及骨折的發(fā)生有著密切的關系,。

與健康青年人相比,，在接受同樣劑量紫外線照射時，70歲以上老人皮膚合成維生素D的能力要減少三分之一,。無論是從老年人戶外活動的自然減少,，還是從老年人器官功能增齡性減退，為保證腸鈣正常吸收,、維持血鈣穩(wěn)定及正常的骨代謝平衡,，減少或減輕骨質疏松及骨折的發(fā)生，在補鈣的同時,，補充維生素D是毫無疑問的,。

近年國內某些鈣劑產品，聲稱不需維生素D也可經腸吸收達95%以上,。不知根據何在?

(五)維生素D受體基因多態(tài)性與骨密度關系

骨密度(Bone mineral density, BMD)是決定骨強度的主要因素,，是WHO規(guī)定的目前臨床用于診斷骨質疏松的金指標,，并在很大程度上能預測骨折發(fā)生的危險性,。當然,，這一診斷指標也有不足之處，將來很可能要進一步修改完善,。人類早就意識到,，人的骨骼生長、發(fā)育有明顯的遺傳傾向,。雙生子的家庭調查研究發(fā)現,，青年時期的峰值骨量，受遺傳因素的影響達70%,。

在研究BMD的遺傳影響因素中,，科學家首先將目光集中到維生素D受體基因上,。1994年Morrison等首先在Nature上報道了維生素D受體基因(VDRG)多態(tài)性與BMD相關。隨后,，許多國家很快報道了許多類似研究。Yamageta等報道在日本的一組研究結果顯示,，VDR基因型與BMD相關,，另外，日本婦女的VDR基因型的表現頻率與白人婦女有顯著區(qū)別,，前者bb型(有Bsml內切酶酶切位點的純合子)多見,，BB(無Bsml酶切位點的純合子)或Bb(雜合子)型則少見，而白人婦女BB型則多見,。美國Riggs,、Barger-Lux、salamone等的研究結果顯示VDR基因多態(tài)性與絕經前婦女的BMD相關,。但Hustmyer等(美國),，Garmero等(法國)及Methus等(瑞典)的結果不支持VDR基因型與BMD有關。國內北京,、上海,、香港及臺灣地區(qū)的同類研究顯示，中國漢族人VDR基因多態(tài)性的分布頻率顯著不同于高加索人,，顯示VDR基因型的種族上的差異,。VDR基因型與BMD的關系，北京協(xié)和醫(yī)院的結果與臺灣地區(qū)的結果不完全一致,，前者表明VDR基因型與BMD有一定關聯(lián),，而后者的結果則顯示完全沒有關聯(lián)。

另外,，VDR基因多態(tài)性與骨代謝指標,、骨量丟失及藥物干預反應的關系也有許多報道，其結果和上述BMD關系一樣,，有的報道有一定相關,，而有的則根本無關。

上述所有研究結果的不一致性,，并不足奇,，恰恰說明，骨代謝的復雜性,，從遺傳角度看,，決定骨密度，骨代謝指標及骨量丟失快慢的決非某一種基因所為,，肯定是一多基因影響的結果,，加之樣本選擇的差異,，影響因素控制的不一致，特別是復雜的環(huán)境因素的影響,。

作為一個候選基因,，維生素D受體基因多態(tài)性與BMD關系隨著研究的深入，會在不久的將來得到真正的闡明,。

(六)維生素D的非經典作用

除對骨,、鈣代謝調節(jié)的經典作用外，維生素D尚具有多種重要的非經典作用,。

1.與免疫系統(tǒng)關系

人們早就注意到,，臨床上佝僂病患兒(維生素D缺乏)常易患呼吸系統(tǒng)感染，表明該類患者免疫力下降,。研究發(fā)現,，維生素D缺乏的動物或人受感染的危險性明顯增加，很可能與巨噬細胞功能降低有關,，而1,，25(OH)₂D則能明顯增加單核/巨噬細胞的分化或活性。1,，25(OH)₂D能增強自然殺傷細胞活性,；降低T細胞IL-2，IFN-γ,，GM-CSF的合成和分泌,，并能減少器官移植時的排異的反應。

2.維生素D與細胞的增殖和分化

維生素D對許多正常和腫瘤細胞都有促進分化和抑制增殖的作用,，上述維生素D促進破骨細胞的前體細胞向成熟破骨細胞分化就是典型例子,。1，25（OH）₂D外用治療牛皮癬,，體現其抑制細胞增殖作用,。維生素D對皮膚角質細胞的分化和增殖的影響，分子機制尚不清楚,，但有證據表明,，維生素D能迅速減少細胞中c-myc的濃度，降低表皮生長因子受體的數目,。1,25(OH)₂D還能增加轉化生長因子β-1（TGF-β₁）的合成,，TGF-β₁單獨或與1,25(OH)₂D合用都能抑制角質細胞的增殖。人們利用1,，25(OH)₂D對細胞的增殖抑制作用,，探討用于治療腫瘤問題，并取得一定結果,，如對白血病及乳腺癌,。

3．維生素D與其它激素關系

1,25(OH)₂D對甲狀旁腺的生理作用是一種反饋關系,，抑制PTH的合成與分泌。分子生物學研究結果顯示,，1,25(OH)₂D能下調PTH mRNA的轉錄,，PTH基因啟動子上有1,25(OH)₂D的負調控元件，有研究發(fā)現,，1,25(OH)₂D能減少降鈣素（CT）的分泌,，但若快速給予維生素D缺乏的老人1,25(OH)₂D則能增加CT的基礎分泌，其詳細機制不清,。胰腺β細胞上上有VDR,，1,25(OH)₂D具有刺激β細胞分泌胰島素的功能,。切除垂體大鼠,，血中1,25(OH)₂D水平下降，若給予外源生長激素,，1,25(OH)₂D水平可以得到基本恢復,。

我們在研究肢端肥大癥病人經治療后血中生長激素水平顯著下降，與此同時,，血1,25(OH)₂D和生長介素類胰島素生長因子-1（1GF-1）水平也明顯降低,。這些結果都表明生長激素對1,25(OH)₂D的合成具有直接或間接調節(jié)作用。北京協(xié)和醫(yī)院內分泌科對人垂體瘤細胞體外培養(yǎng)研究發(fā)現,，1,25(OH)₂D對該細胞分泌生長激素主要表現為刺激作用,，至于在整體水平，1,25(OH)₂D對垂體生長激素的合成與分泌是否有影響尚不清楚,。

四,、ViT.D作用機制

和其他類固醇激素一樣，1,25(OH)₂D通過和靶細胞內的特異受體蛋白結合后而發(fā)揮生理效能的,。按照類固醇激素作用機理的傳統(tǒng)概念認為：類固醇激素的受體存在于靶細胞漿中,，這樣，當激素進入細胞后,，先在胞漿內和受體結合形成激素—受體復合物,，該復合物再進入胞核，與DNA結合,，促進或抑制相應的基因,，導致某種特異蛋白合成增加或降低，從而體現激素的生物效應,。這就是類固醇激素分子作用的二步模式假說,。但是近年來，運用生物化學,、免疫細胞化學和放射自顯影等,，發(fā)現1,25(OH)₂D（還有雌二醇等）的受體主要不是在胞漿內,，而是在胞核內，據此,，提出了1,25(OH)₂D及雌二醇等類固醇激素的分子作用機理的一步模式：激素進入靶細胞后,，穿過胞漿進入核內，與核內受體結合,，從而激活了基因,，導致細胞內一系列代謝轉變，最后產生激素的生物效應,。如1,25(OH)₂D促進小腸鈣吸收的過程有如下步驟：①1,25(OH)₂D通過血循環(huán)進入小腸粘膜細胞核內,；②與其受體結合,，形成1,25(OH)₂D一受體復合物,；③該復合物與靶基因DNA上的維生素D受體反應元件（VDRE）結合啟動基因轉錄形成維生素D依賴性鈣結合蛋白（CaBP）mRNA；④CaBPmRNA轉譯成CaBP,；⑤CaBP與進入粘膜細胞內的Ca²⁺結合，將其轉運至血循環(huán)中,。上述作用顯示的是1,25(OH)₂D的基因組途徑，但和其它類固醇激素一樣,，近年越來越多的證據表明，VitD還具有一種快速作用,，很可能是VitD與靶細胞上的尚未闡明的膜受體結合,，引起胞漿內Ca²⁺濃度改變而產生生物效應。

五,、維生素D類似物

活性維生素D若長期大量應用有產生高鈣血癥及腎和軟組織鈣化的副作用，特別是用于治療牛皮癬及有關腫瘤時,，其用量往往明顯高于生理劑量,。為此，人們設計對其分子結構進行改造,，以期達到保持甚或增加對細胞分化的作用,，減少增高血鈣的能力。維生素D的結構的特點之一是較其它類固醇激素有較長的側鏈，為人工修飾提供了結構上的便利條件,。到目前為止,，以1,25(OH)₂D為母體，在實驗室中人工合成的結構改變約達800余種,，其中80%以上是在側鏈上的結構改變,。

人工合成的1,25(OH)₂D類似物，不同程度改變其生物學功能,。已經用于臨床治療牛皮癬的1α,，24（S）-(OH)₂-22ene-26。27-cyclopropyl-D₃,，其促細胞分化的能力與1,25(OH)₂D相當,，但促腸鈣吸收及動員骨鈣的作用僅為1,25(OH)₂D的百分之一。又如相同劑量的1,25(OH)₂D-16-ene-23yne-D₃的誘導細胞分化的能力是1,25(OH)₂D的10倍,，但促鈣效果僅為1,25(OH)₂D的6%,，還有的類似物促細胞分化功能可以增加幾百至幾千倍。

維生素D類似物的研究方興未艾,，許多類似物的問世,，為維生素D的廣泛應用提供了基礎,。

六,、維生素D的測定

隨著免疫測定技術的發(fā)展，ViT.D代謝物核素標記化合物的制備成功,，以及高效液相層析（HPLC）的應用,，使我們有可能對人及實驗動物的血漿中ViT.D代謝物進行測定。已經發(fā)展起來有關這方面的測定方法有：①放射免疫測定法,；②競爭性蛋白結合測定法,；③放射受體測定法。上述方法,，都有如下共同步序：①血清或血漿樣品都要用甲醇,、氯仿等有機溶劑進行提取,；②提取物需經層析（LH-20或Sep-pak小柱）純化,；③提純過程樣品中要加入一定量的標記化合物以檢測回收率。對于含量極低的1,25(OH)₂D還要經HPLC純化,，通過LH-20或Sep-pak小柱層析,，可以把25OHD₃，24,，25-（OH）₂D₃及1,25(OH)₂D和大量脂類物質分開。25OHD和24,，25(OH)₂D通過HPLC進一步純化后,，再用RIA或RRA測定。上述對1,25(OH)₂D的測定,，雖能達到很高的靈敏度,，可測到pg水平，但因過程繁雜,，費時費力,，成本高，不易推廣,，故不少實驗室都在摸索比較簡易,、靈敏的方法。如250HD測定已出現ELISA法,。

在正常值測定中,，值得注意的是Vit.D和25OHD水平隨季節(jié)而變化，這是由于在不同的季節(jié),，皮膚接受陽光紫外線照射的量不同所致,。一般是冬春低，夏秋高。即使在同一季節(jié)，但處于不同的程度也全會生成25OHD水平明顯差別,，我們的工作顯示，西藏拉薩地區(qū)成人血中25OHD明顯高于北京地區(qū)（夏季）,，這不但由于拉薩所處緯度遠效北京低,，日照較北京充足，也反映大氣透明度好壞有直接影響,。這些在臨床工作中需加以注意。在病理情況下,，如甲旁低或腎功能衰竭,，1,25(OH)₂D水平很低，甚至完全測不出,。而Vit.D依賴性軟骨?、蛐停瑒t高出正常值10倍左右,。25OHD的正常水平,，對于評價病人的Vit.D的營養(yǎng)狀況非常重要。低水平的25OHD,，可發(fā)生在Vit.D缺乏,，Vit.D吸收不良、嚴重肝損傷,、肝硬變或服用抗癲癇藥物時,。

七、維生素D用于鈣,、磷代謝紊亂疾病的治療：

（一）骨軟化癥和佝僂病

骨軟化癥和佝僂病是新形成的骨基質不能以正常的方式進行礦化的一種代謝性骨病,，骨軟化癥是指發(fā)生在骨骺生長板已經閉合的成人骨基質礦化障礙,；佝僂病是指發(fā)生在嬰幼兒童,，即長骨骨骺尚未閉合的骨骺軟骨及骨的礦化都有缺陷。其發(fā)病原因可分為維生素D作用缺乏及腎小管疾病兩大類：

1,、維生素D作用缺乏：

（1）．維生素D缺乏：常由于日照不足或攝入不足所致,；而老年人維生素D的攝入量常減少，其代謝亦受影響,，1,25(OH)₂D的儲備也有減少,。

（2）．維生素D吸收不良：胃腸道疾患常伴有維生素D和鈣的吸收不良。

（3）．維生素D代謝障礙：

①嚴重肝臟疾?。?/SPAN>25羥維生素D主要在肝臟生成,，門脈性或膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎,、慢性酒精性肝炎等病人的血25羥維生素D降低,，其骨軟化癥的發(fā)生率較高。慢性肝功能不全者對維生素D的需要量亦較大。

②抗癲癇藥：如巴比妥鈉和苯妥英鈉等均屬強有力的肝微粒酶誘導物,，促進肝微粒酶活性,，加速維生素D和25羥維生素D在肝內的代謝，因此血25羥維生素D水平降低,，出現骨軟化癥,，服一種以上抗癲癇藥、劑量大和療程長者易發(fā)生骨軟化癥,。

③維生素D依賴性佝僂病I型（vitamin D dependency rickets）：常染色體隱性遺傳性疾病,，主要由于缺乏１α羥化酶，造成1,25雙羥維生素D的產生不足而引起,。

④維生素D依賴性佝僂病II型：主要病變在靶組織細胞內1,25雙羥維生素D的受體有缺陷,，靶組織對維生素D的反應異常。

⑤慢性腎功能不全：1,25雙羥維生素D主要在腎臟生成,，當腎功能不全時,，此種活性最強的維生素D代謝產物生成受阻導致骨軟化。需積極使用1α(OH)D₃或 1,25(OH)₂D進行治療,，否則會引發(fā)三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥,。

2、腎小管疾?。?/SPAN>

（1）低血磷抗維生素D性骨軟化癥或佝僂?。?/SPAN>

由于腎小管回吸收磷障礙所致，分為遺傳性Ｘ伴性抗維生素D低血磷性佝僂病和獲得性低血磷性骨軟化癥或佝僂??；前者同時伴腎小管上皮細胞線粒體內１α羥化酶缺陷，使1,25雙羥維主素D合成不足,。此類疾病的治療在補足磷制劑的同時需給予較大劑量的維生素D,，最好服用1α(OH)D₃或 1,25(OH)₂D。

（2）腎小管酸中毒：

腎小管性酸中毒分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類,，前者為常染色體顯性遺傳,，常有家族史；后者可由多種疾病引起,，如慢性腎孟腎炎,、干燥綜合征、慢性活動性肝炎,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、肝豆狀核變性、重金屬和某些藥物中毒等,。按發(fā)病部位和機制分為四型,，I型和III型并有佝僂病或骨軟化癥者較多（約４０％）,，II型和IV型則并發(fā)佝僂病或骨軟化癥者甚少。在糾正酸中毒的同時常需補充1α(OH)D₃或 1,25(OH)₂D以助骨病恢復,，但有腎結石腎鈣化者慎用,。

（3）范可尼綜合征（Fanconi syndrome）：

本病是遺傳性或繼發(fā)性近端腎小管多種功能異常的疾病，由于腎小管回吸收鈣障礙,，同時也會有磷吸收障礙,，可引起嚴重的佝僂病或骨軟化癥，給予1α(OH)D₃或1,25(OH)₂D能收到明顯效果,。

（二）甲狀旁腺功能減退癥和假性甲狀旁腺功能減退癥

甲狀旁腺功能減退癥（簡稱甲旁減）是因甲狀旁腺病變造成甲狀旁腺素（PTH）產生減少而引起的鈣,、磷代謝異常。其特征是手足搐搦,、癲癇發(fā)作,、低鈣血癥和高磷血癥。目前同種異體甲狀旁腺移植尚未成功,；PTH價格昂貴且不能口服,，長期使用難以接受；口服鈣劑和維生素D制劑仍是將來一段時間內最為經濟有效的治療方法,，而活性維生素D  1α(OH)D₃和 1,25(OH)₂D起效快,、停藥后作用消失快，可避免以往使用的普通維生素D的副作用,，使病情得到更滿意的控制,。

假性甲狀旁腺功能減退癥是一種罕見的家族性疾病，病人的甲狀旁腺素靶細胞對PTH反應完全或不完全的喪失,，有低血鈣,、高血磷、血PTH增高及多種先天性生長和骨骼發(fā)育缺陷,。治療同甲旁減,，服維生素D制劑及鈣劑后出現高尿鈣癥的機會較甲旁減少見。

（三）原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥手術后

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥（簡稱甲旁亢）是由于甲狀旁腺分泌過多的PTH引起的鈣,、磷和骨代謝紊亂的一種全身性疾病,。表現為骨吸收增加的骨骼病變、腎結石,、高鈣血癥和低磷血癥等。骨骼典型病變是廣泛脫鈣,、纖維性囊性骨炎,、囊腫形成、病理性骨折和骨畸形,。甲旁亢的甲狀旁腺組織病理有腺瘤,、增生和腺癌三種,，治療方法主要為手術治療。術后的一過性低鈣血癥及骨修復均需補充鈣劑和維生素D制劑,，骨結構明顯修復需2～4年或更久,。

（四）骨質疏松癥

骨質疏松癥是最常見的代謝性骨病，可分為原發(fā)性,、繼發(fā)性和特發(fā)性,。原發(fā)性骨質疏松癥包括絕經后骨質疏松和老年性骨質疏松癥，研究表明絕經后和老年性骨質疏松癥病人的1,25(OH)₂D水平均較同年齡和同性別的對照組為低,，約降低18%~80%,，小腸鈣吸收也較對照組降低20%~30%。老年人血1,25(OH)₂D濃度的降低與老人光照少,、腎功能減退,、腎1α羥化酶活性降低有關。繼發(fā)性骨質疏松癥往往是由于某些疾病,、藥物或其他原因而引發(fā),，常見的原因有內分泌紊亂，如庫欣氏綜合癥,、甲狀腺功能亢進癥,、甲狀旁腺功能亢進癥、糖尿病及垂體泌乳素瘤等,；慢性疾病,，如胃腸吸收障礙、肝功能不全,、慢性腎病,、類風濕性關節(jié)炎；惡性腫瘤的骨轉移及骨髓瘤,、淋巴瘤和白血病等血液?。凰幬锏膽?，如皮質類固醇激素,、甲狀腺素、肝素,、抗癲癇藥,、酒精等；還有制動,、廢用和失重等因素,；而皮質類固醇激素的廣泛使用是繼發(fā)性骨質疏松癥最常見的原因。

目前骨質疏松癥防治藥物主要有三類：骨轉換抑制劑,、骨形成刺激劑和具多種作用者,，而活性維生素D即1α(OH)D₃和 1,25(OH)₂D₃是具有骨轉換抑制和骨形成刺激雙重作用的較為理想的藥物,。

具有治療作用的1,25(OH)₂D₃的類似物除了1α(OH)D₃以外，還有1α,，24(OH)₂D₃和24,，24-F2-1,25-(OH)₂D₃等。1α(OH)D₃和 1,25(OH)₂D₃的活性相近,，但1,24(OH)₂D₃的活性僅為1,25(OH)₂D₃的十分之一,。1α(OH)D₃和 1,24(OH)₂D₃在進入體內后，都得先經25-羥化后,，分別生成1,25(OH)₂D₃和1,24,，25(OH)₃D₃才能發(fā)揮作用。24,，24-F2-1,25-(OH)₂D₃的活性為1,25(OH)₂D₃的10倍,。

對于維生素D的代謝和作用機制的研究已經取得了明顯的進步?？梢灶A見,，在未來的若干年中，由于分子生物學技術的應用,，將會進一步揭示這方面的規(guī)律,，并發(fā)現維生素D更為廣泛的生理作用及其臨床應用。

參考文獻

1. Liu SH（劉士豪）, Chu HI（朱憲彝）, Wang SH（王詩恒）, et al. Studies of calcium and phosphorus metabolism with special reference to pathogenesis and effect of dihydrotachsterol (A.T. 10) and iron. Medicine, 1943, 22:103-161.

2. Parfitt. AM. H.-1. Chu（朱憲彝）: Pioneer clinical investigator of vitamin. D deficiency and Osteomalacia in China. A scientific and personal tribute. Calcifi Tissue Int, 1985, 37: 335-339.

3. 周學瀛.  維生素D研究進展.  基礎醫(yī)學與臨床, 1998,，18：415-418.

4. Holick MF, Vitamin D: Photobiology, metabolism, and clinical applications, In: Degroot LJ (ed): Endocrinology, vol 2,3d ed, Philadelphia. W.B. Saunders Co 1995, 990-995

5. Bouillon R, Vitamin D: From photosynthesis, metabolism, and Action to Clinical applications, In Degroot LJ (ed.): Endocrinology, vol, 3, 4th. ed. W.B. Saunders. Co. 2001. 1010-1012

6. Clemens TL, Zhou XY（周學瀛）, Myles M, et al, Serum vitamin D₂ and vitamin D₃ metabolite concentrations and absorption of vieamin D₂ in elderly. J Clin Endocrinol Metab, 1986, 63: 656-660

7. Heaney RP, Davis KM, Chen TC, et al. Human serum 25-hydroxycholecalciferol response to extended oral dosing with cholecalciferol.  Am J Clin Nutr 2003, 77: 204-210

8. Gray TK, Lester GE, Lorenc RS: Evidence for extrarenal 1α-hydroxylation of 25-hydroxyvitamin D₃  in pregnancy: Science 1979, 204: 1311-1313

9. Holmberg I, Berlin T and B?rkhen I: Differences in the rate of metabolism of vitamin D₂  and vitamin D₃ in mammals. In: Norman Aw. et al. (eds) Vitamin D. A chemical, biochemical and clinical update. Berlin. New York, Walter de Grugter & Co. 1985, 67-68

10. Holick MF, Matsuoka ZY, Wortsman J: Age, vitamin D, and solar ultraviolet.  Lancet 1989, 2: 1104-1105

11. Webb AR, Kline L, Holick MF. Influnce of season and latitude on the cutaneous synthesis of vitamin D₃: exposure to winter sunlight in Boston and Edmonton will not promote vitamin D₃  synthesis in human skin. J Clin Endocrinol Metab 1988, 67: 373-378

12. 孟迅吾, 劉書勤, 周學瀛, 等.  正常人血25-羥維生素D和甲狀旁腺激素的季節(jié)變化

   中華內分泌代謝雜志 1986, 2, 77-80.

13. 周學瀛, 孟迅吾, 劉書勤, 等.  拉薩地區(qū)正常成人血中25-羥維生素D水平研究

   中華醫(yī)學雜志 1995,75:261.

14. Clements MR, Davies M, Lumb GA, et al: Clinical studes on the mechanism of aquired vitamin D deficiency. In: Norman A W, et al. (eds), Vitamin D. Molecclar, cellubr and clinical endocrinology. Berlin, Walter de Gruyter & Co. 1988, 660-661.

15. Portale AA, Halloran BP, Murphy MM, et al. Oral intake of phosphorus can determine the serum concentraions of 1,25-dihydroxyvitamin D by determining its production rate in humans. J Clin Invest, 1986, 77:7-12.

16. 鄧潔瑛, 周學瀛, 吳勤勇, 等.  1,25(OH)₂D₃對人垂體GH瘤細胞GH分泌的影響.

   中國醫(yī)學科學院學報, 1992, 14: 210-214.

17. 周學瀛, 史軼繁, 朱顯峰, 等.  經治療的肢端巨大癥病人血生長激素與活性維生素D水平變化.    中華醫(yī)學雜志, 1992, 72: 21-23.

18. 周學瀛, 孟迅吾, 劉懷成, 等.  甲狀旁腺功能減退癥,、垂體生長素瘤及垂體泌乳素瘤患者血1,25(OH)2D3水平.    中華內分泌代謝雜志, 1991, 7: 111-112.

19. 孔彥平, 孟迅吾, 周學瀛, 等.  17-β雌二醇對去卵巢大鼠小腸粘膜鈣結合蛋白基因表達的影響.    生殖醫(yī)學雜志, 1997, 6: 199-202.

20. Song y, Peng x, Porta A, et al: Calcium transporter 1 and epithelial calcium channel messenger ribonucleic acid defferentially regulated by 1,25-dihydroxyvitamin D₃ in the intestine and kidney of mice. Endocrinology, 2003, 144: 3885-3894.

21. Pannabecker FL, Chandler JS, Wasserman KH, et al: Vitamin D dependent transcriptional regulation of the intestinal plasma membrane calcium pump.  Biochem Biophys Res Commun, 1995, 213: 499-505.

22. Morales O, Samuelsson MKR, Lindgren U, et al. Effect of 1,25-dihydroxyvitvamin D₃ and growth hormone on apoptosis and proliferation in UMR106 osteoblast-like cells. Endocrinology, 2004, 145: 87-94.

23. Zhou XY（周學瀛）, Dempster DW, Marion SL, et al. Bone vitamin D-dependent calcium-binding protein is localized in chondrocytes of growth plato cartilege. Calcifi Tissue Int, 1986, 38: 244-247.

24. Suda T, Takahashi N, Udagawa N, et al. Modulation of osteoclast differentiation and function by the new members of the tumor necrosis factor receptor and ligand families Endocrinie Reviews, 1999, 20: 345-357.

25. Bergy JJ, Xu YA, and Farach-carson MC. Osteoprotegerin expression and secretion are regulated by calcium Influx therough the L-type voltage-sensitive calcium channel. Endocrinology, 2004, 145: 426-436.

26. Kondo T, Kitazawa R, Maeda S, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D₃  rapidly regulates the mouse orteoprotegerin gene through dual pathways. J Bone Mine Res, 2004, 19: 1411-1419.

27. Jingushi S, Iwaki A, Higuchi O, et al. Serum 1,25-dihybroxyvitamin D₃  aculmulates into the fracture callus during rat femoral fracture healing. Endocrinology, 1998, 139: 1467-1473.

28. Morrison NA, Qi JC, Tokita A, et al. Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature, 1994, 367:281.

29. Zhao JX.（趙金秀）,  Zhou XY（周學瀛）,  Meng XW（孟迅吾）, et al. Polymorphisms of vitamin D receptor gene and its association with bone mineral density and osteocalcin in Chinese. Chin Med J, 1997, 110:366-371.

30. 章振林, 孟迅吾, 周學瀛 等.  維生素D受體基因和降鈣素受體基因多態(tài)性與北京地區(qū)絕經后婦女骨密度關系.    中華內分泌代謝雜志, 2002, 18: 90-94.

31. 章振林, 趙金秀, 孟迅吾, 等.  維生素D受體基因起始密碼和3’-端多態(tài)性與絕經后婦女骨密度的關系.    中華遺傳學雜志, 2003, 20:5-8.

32. Hayes CE, Nashold PE, Spach KM, et al. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol Biol, 2003, 49: 277-300.

33. Li XH, Li TL, Yan Z, et al. A nine-year prospective study on the incidence of childhood type-1 diabetes mellitus in China. Biomed Envirom Sci, 2000, 13: 263-270.

34. 周學瀛, Clemens TL and Pike JW,.    大鼠睪丸中1,25-雙羥維生素D₃受體免疫組織化學定位.    生殖醫(yī)學雜志, 1995, 4: 36-38.

35. Kinuta K, Tanaka H, Moriwake T, et al. Vitamin D is an important factor in estrogen biosynthesis of both femal and male gonads. Endocrinology, 2000, 141: 1317-1324.

36. 裴玉, 周學瀛, 孟迅吾, 等.  1,25-雙羥維生素D₃及轉化生長因子β-1對人成骨細胞增殖和分化的影響.    中華醫(yī)學雜志, 2003, 83: 1084-1088.

37. Holick MF, Smith FL and Pincus S. 1,25-dihydroxyvitamin D₃ is an effective therapeutic agent for the treatment of psoriasis vulgaris and erythroderma psoriasis. In: Norman AW et al (eds). Vitamin D. Molecular, Cellular and Clinical Endocrinology, Berlin, Walter de Gruyter Co, 1988, 1007-1008.

38. Clemens TL, Zhou XY（周學瀛）, Pike JW, et al. 1,25-dihydroxyvitamin D receptor and vitamin D-dependent calcium binding protein in rat brain: Comparative immunocytochemical localization. In: Norman AW et al. (eds). Vitamin D. A chemial, biochemical and clinical updat, Berlin, New Youk Walter de Grugter & Co, 1985, 95-96.

39. Clemens TL, Garrett KP, Zhou XY（周學瀛）, et al. Immunocytochemical localization of the 1,25-drhydroxyvitamin D₃  receptor in target cells. Endocrinology, 1988, 122: 1224-1230.

40. Noda M, Vogel RL, Craig AM, et al. Identification of a DNA sequence responsible for binding of the 1,25-dihydroxyvitamin D₃  receptor and 1,25-dihydroxyvitamin D₃  enhascement of mouse secreted phosphoprotein l (spp-1 or osteopontin) gene expression. Proc Natl Acad Sci. USA. 1990, 87: 9995-9999.

41. Sunn KL, Cock TA, Crofts LA, et al. Novel N-Terminal variant of human VDR molecular. Endocrinology, 2001, 15: 1599-1609.

42. Nguyen TM, Lieberherr M, Fritch J, et al. The rapid effects of 1,25-dihydroxyvitamin D₃  require  the vitanmin D receptor and influence 24-hydroxylase activity, J Biol Chem, 2004, 279: 7591-7597.

43. 孟迅吾, 劉書勤, 姚央, 等.  競爭蛋白結合法測定血25-羥維生素D₃濃度的臨床意義    中華內科雜志, 1989,28: 95-98.

44. 周學瀛, 劉懷成, 孟迅吾, 等.  不需高效液相層析的1,25-雙羥維生素D的放射受體測定法.    中華內分泌代謝雜志, 1989,5: 103-106.

45. 張克勤, 孟迅吾, 王竹蘭, 等.  血清25-羥維生素D測定在代謝性骨病研究中的初步應用.    天津醫(yī)藥, 1991, 9: 550-551.

46. Hollis BW, Clemens TL, Adams JS. Vitamin D metabolites. In: Favus MJ, et al. (eds). Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 4th. ed. Lippincott, Williams & Wilkins, 1999, 124-128

47. 孟迅吾.  骨軟化癥和佝僂病,    見史軼繁主編, 協(xié)和內分泌代謝學, 第一版. 北京:科學出版社, 1999, 1529-1541.

48. 孟迅吾, 姚央, 劉書勤, 等.  原發(fā)性甲狀旁腺機能亢進癥合并骨質軟化癥.    中華醫(yī)學雜志, 1990; 70:636-638.