?維生素D在骨代謝中的重要作用已被廣泛認(rèn)知,。近年來發(fā)現(xiàn)維生素D還參與了心血管系統(tǒng)疾病,、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤,、代謝性疾病,、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展過程，相對(duì)于維生素D水平正常的人群,，維生素D缺乏者更易罹患此類疾病,，一些研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D對(duì)預(yù)防此類疾病的發(fā)生及疾病預(yù)后有益，提示維生素D補(bǔ)充療法可能成為治療這些疾病的新方向,。 維生素D與鈣磷調(diào)節(jié),、骨代謝密切相關(guān)，維生素D在骨代謝方面的作用已被廣泛認(rèn)知,。一項(xiàng)包含18個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)總例數(shù)超過57 000例的薈萃分析顯示,，維生素D的補(bǔ)充與死亡率的降低相關(guān)，機(jī)制可能與維生素D在心血管系統(tǒng),、免疫系統(tǒng)及腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的有益作用相關(guān),。 一 、維生素D與維生素D受體概述 維生素Ｄ是一種類固醇激素,，主要是在光照下由皮膚產(chǎn)生,，飲食途徑也可以提供少量維生素Ｄ,，維生素Ｄ在肝臟和腎臟經(jīng)過兩次羥基化轉(zhuǎn)化成25-OH-D3和1，25-（OH）2-D3,。25-OH-D3是維生素Ｄ在人體中的主要循環(huán)形式,，不受鈣、磷及甲狀旁腺激素的調(diào)節(jié),，是最常用的維生素Ｄ含量的檢測(cè)指標(biāo),，1，25-（OH）2-D3是維生素Ｄ的主要活性形式,，與維生素Ｄ受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng),。維生素D受體廣泛表達(dá)于心肌、血管平滑肌,、腦,、肝臟、腎臟,、骨,、甲狀旁腺、各種免疫細(xì)胞等,。研究表明,，維生素D除在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面,，還參與免疫系統(tǒng),、細(xì)胞增殖分化及心血管系統(tǒng)的調(diào)控。 二 ,、維生素D在骨質(zhì)疏松方面的作用 1,，25-（OH）2-D3能夠通過直接刺激鈣磷吸收，為骨骼礦化提供原料,，刺激成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成,，抑制骨細(xì)胞凋亡，而血鈣含量不足時(shí)促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟,，促進(jìn)骨吸收,。維生素D對(duì)鈣吸收、骨骼健康,、肌肉性能,、跌倒風(fēng)險(xiǎn)和骨折的預(yù)防均有重要影響，與骨礦物質(zhì)代謝疾病密切相關(guān),。維生素D補(bǔ)充能否預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折存在爭(zhēng)議,，一項(xiàng)關(guān)于維生素D對(duì)絕經(jīng)后婦女骨密度和骨折影響的綜述總結(jié)了25個(gè)臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D能降低椎體骨折及非椎體骨折的發(fā)生率,。但BISCHOFF-FERRARI等總結(jié)發(fā)現(xiàn),，老年人每天補(bǔ)充400 U維生素D對(duì)于椎體和非椎體骨折發(fā)生率均無(wú)明顯益處,。2008年美國(guó)骨質(zhì)疏松預(yù)防與治療指南推薦50歲以上的人群補(bǔ)充800~1 000 U/d維生素D。 三 ,、維生素D在慢性腎臟?。–KD）中的作用 CKD患者普遍存在維生素D不足，且與CKD的病情發(fā)展存在密切關(guān)系,。維生素D在CKD患者中應(yīng)用廣泛,，在鈣磷代謝、甲狀旁腺亢進(jìn)的調(diào)節(jié)方面起到了重要作用,，另外還有負(fù)性調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng),、抗炎性反應(yīng)、抑制足細(xì)胞凋亡,、抑制系膜細(xì)胞增殖,、抑制腎小管間質(zhì)纖維化等作用，通過多種途徑發(fā)揮腎臟保護(hù)作用,。 四 ,、維生素D在其他系統(tǒng)中的作用 ▲4.1 心血管系統(tǒng) 維生素Ｄ受體及與維生素Ｄ活化相關(guān)的1-α羥化酶在心肌及其他一些心血管系統(tǒng)細(xì)胞中均有表達(dá),，活性維生素D可以直接減輕炎性反應(yīng),，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，延緩血管鈣化,，另外維生素D對(duì)胰島素分泌,、敏感性有一定的調(diào)節(jié)作用，且可以降低甲狀旁腺激素的分泌,，間接對(duì)心血管系統(tǒng)起到保護(hù)作用,。維生素Ｄ水平低下可能是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，很多試驗(yàn)表明合適的維生素D水平對(duì)血壓的控制,、心臟結(jié)構(gòu)及功能均有益,。 KULOGLU等對(duì)133例新診斷高血壓患者進(jìn)行分析，根據(jù)維生素D水平將患者分為低水平組（25-OH-D3<20 ng/ml）和高水平組（25-oh-d3≥20=""> 一項(xiàng)納入711例健康人的研究表明,，25-OH-D3與左室厚度,、心室質(zhì)量指數(shù)相關(guān)，且在健康人群中,，25-OH-D3水平在30~37 ng/ml時(shí)對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)和功能有益,。 KESTENBAUM等對(duì)2 312名65歲以上的老年人維生素D水平和心血管事件進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏與心肌梗死和死亡率呈正相關(guān),，25-OH-D3<15> SYAL等發(fā)現(xiàn)冠心病多支病變?cè)?5-OH-D3<20 ng/ml的患者中發(fā)生率明顯高于25-oh-d3≥20="" ng/ml的患者（53%與38%,，p=""> 當(dāng)然也有不同的結(jié)果，PANDIT等對(duì)1 011例患者進(jìn)行回顧性研究,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏組（25-OH-D3<20 ng/ml）和非維生素d缺乏組（25-oh-d3≥20=""> LI等進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),，在非透析的CKD患者中補(bǔ)充活性維生素D可顯著降低心血管事件發(fā)生率,，減少尿蛋白量，但是對(duì)左心室質(zhì)量指數(shù),、左室舒張功能及血壓卻未發(fā)現(xiàn)明確的改善,。 NASRI等對(duì)糖尿病患者補(bǔ)充骨化醇（50 000 U/周），12周后發(fā)現(xiàn)血壓從平均121/80.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）降至110/76.3 mm Hg（P<> LARSEN等對(duì)高血壓患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn),，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組（補(bǔ)充骨化醇3 000 U/d）與對(duì)照組（安慰劑）對(duì)比,，明顯減低了中心動(dòng)脈收縮壓，在24 h血壓水平上并無(wú)明顯下降,，但發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)25-OH-D3<32 ng/ml的患者中,，補(bǔ)充骨化醇后24=""> ▲4.2 自身免疫系統(tǒng) 維生素D的免疫活性也是通過維生素D受體介導(dǎo)的，人體單核細(xì)胞,、激活T細(xì)胞,、B細(xì)胞等多種細(xì)胞均含有維生素D受體，維生素D可影響多種細(xì)胞的增殖,、分化和凋亡等過程,，調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、維持免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài),。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中可以觀察到維生素D在自身免疫疾病,，如1型糖尿病、多發(fā)性硬化,、系統(tǒng)性紅斑狼瘡,、炎癥性腸病等疾病中的作用。同樣的作用在人類研究中也有顯示,。 LIU等進(jìn)行了納入10個(gè)試驗(yàn)的薈萃分析,，發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患兒的維生素D水平明顯低于健康對(duì)照者。 WAWRZYNIAK等對(duì)81例年齡為20~61歲復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化患者進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)其中63.8%存在維生素D缺乏,，且維生素D水平和復(fù)發(fā)頻率及預(yù)后密切相關(guān)。 KIM等發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者25-OH-D3水平（42.49±15.08）ng/ml明顯低于正常對(duì)照（52.72±15.19）ng/ml（P<> BIRMINGHAM等對(duì)46例非非洲裔美國(guó)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的血清標(biāo)本進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)25-OH-D3水平在狼瘡暴發(fā)時(shí)明顯降低,。 SCHOINDRE等對(duì)170例系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者進(jìn)行分析，也發(fā)現(xiàn)低維生素D水平和高狼瘡活動(dòng)性密切相關(guān),，但在6個(gè)月的隨訪中,，并未發(fā)現(xiàn)未復(fù)發(fā)生存率和維生素D水平的相關(guān)性。 目前維生素D補(bǔ)充療法在自身免疫疾病中并未廣泛應(yīng)用,，補(bǔ)充維生素D是否能夠獲益,，仍需進(jìn)一步的試驗(yàn)證實(shí)。 ▲4.3 腫瘤 在體外實(shí)驗(yàn)中已發(fā)現(xiàn)骨化三醇可以直接刺激細(xì)胞凋亡及抑制腫瘤增殖，在一些動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn)維生素D可以抑制腫瘤的血管生成,、侵犯及進(jìn)展,。在人類研究中也有大量研究發(fā)現(xiàn)維生素D水平和腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，低水平的維生素D與腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)相關(guān),。 GOODWIN等對(duì)511例早期乳腺癌女性患者進(jìn)行前瞻性研究,，其中37.5%的患者存在維生素D缺乏（25-OH-D3<20 ng/ml），38.5%的患者存在維生素d不足（20="" ng/ml≤25-oh-d3≤28.8="" ng/ml）,，僅24.0%的患者維生素d充足（25-oh-d3="">28.8 ng/ml）,，平均隨訪11.6年，116例患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā),，106例患者死亡,，維生素D缺乏患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于維生素D充足組，危險(xiǎn)度分別為1.94和1.73,，提示維生素D缺乏的乳腺癌患者預(yù)后更差,。 JAMSHIDINAEINI等一項(xiàng)針對(duì)伊朗婦女的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D水平較高的人群發(fā)生乳腺癌的概率更低,。 LIM等對(duì)109例原發(fā)性黑色素瘤患者進(jìn)行分析,，發(fā)現(xiàn)非潰瘍型腫瘤組維生素D水平明顯高于潰瘍型腫瘤組，且維生素D水平與腫瘤的組織分型有關(guān),，在表淺蔓延型及結(jié)節(jié)型黑色素瘤組間（P=0.026）,，結(jié)節(jié)型及肢端色斑樣黑色素瘤組間（P=0.007）均存在明顯差異，提示高水平的維生素D可能預(yù)示更好的預(yù)后,。 FUCHS等對(duì)1 016例3期結(jié)腸癌患者進(jìn)行回顧性研究,，發(fā)現(xiàn)高維生素Ｄ水平與未復(fù)發(fā)生存期及總生存期的延長(zhǎng)有密切關(guān)系,。另外維生素D缺乏與侵襲性前列腺癌,、睪丸癌等的關(guān)系也逐漸被發(fā)現(xiàn)。 大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D減慢了腫瘤的進(jìn)展,，提示骨化醇或維生素D類似物可能可以被用作治療腫瘤,。但目前大部分人類研究均存在局限性，如大部分試驗(yàn)未預(yù)先將癌癥發(fā)生設(shè)定為主要終點(diǎn),，另外還存在試驗(yàn)不足以發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,、無(wú)法確立最佳治療劑量、合適的隨訪時(shí)間等局限性,。雖然目前缺乏足夠確切的證據(jù)證明骨化醇或其類似物可以降低癌癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),，美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)及世界癌癥研究基金會(huì)也未推薦在腫瘤患者中補(bǔ)充維生素D，但仍給出了一個(gè)有前景的方向,，有待進(jìn)一步研究證實(shí),。 ▲4.4 代謝疾病 維生素D受體在骨骼肌和脂肪組織中存在，而這些是外周胰島素敏感性的決定因素。維生素D缺乏可促進(jìn)脂肪細(xì)胞鈣離子內(nèi)流,，促進(jìn)脂肪堆積,，導(dǎo)致肥胖加重。 有試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)超重或肥胖患者25-OH-D3水平較低,，MINAMBRES等更是發(fā)現(xiàn)維生素D與代謝綜合征之間的關(guān)系獨(dú)立于肥胖程度,。KAVADAR等發(fā)現(xiàn)肥胖患者中，存在胰島素抵抗的患者維生素D水平低于非胰島素抵抗患者,。但BONAKDARAN等研究認(rèn)為25-OH-D3水平和代謝綜合征無(wú)明顯關(guān)系,。這種研究結(jié)果不一致，可能與飲食攝入,、種族,、生活地域等影響因素有關(guān)。 糖尿病與多種因素相關(guān),，維生素D可能通過胰島素抵抗途徑在糖尿病,、代謝綜合征的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用，另外2型糖尿病的發(fā)病與系統(tǒng)性炎癥相關(guān),，維生素D有免疫調(diào)節(jié)能力,，可通過抑制樹突細(xì)胞的成熟和分化，使T細(xì)胞增殖和活化能力下降,，組織致病性T細(xì)胞增多,，減少炎性因子分泌和胰島β細(xì)胞凋亡。提示對(duì)于糖尿病高危,、前期及糖尿病患者,，補(bǔ)充維生素D可能有利于疾病的預(yù)防和早期治療，但維生素D補(bǔ)充治療是否確實(shí)獲益以及合適的臨床用量,，均需要大量隨機(jī)對(duì)照研究證實(shí),。 ▲4.5 神經(jīng)系統(tǒng)疾病 維生素D參與多種神經(jīng)、精神疾病的病理生理過程,，維生素D與神經(jīng)元有較強(qiáng)的親和力,，并廣泛存在于神經(jīng)元中，維生素D信號(hào)通路與大腦神經(jīng)元分化過程有關(guān),，在神經(jīng)元內(nèi)鈣平衡中起到重要作用,。另外維生素D作為一種免疫抑制劑，還可以減少自身免疫反應(yīng)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷,，在多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生和發(fā)展中占有重要地位,。 KOJIMA等進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)34年的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期低維生素D飲食的日裔美國(guó)男性人群腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,。SUN等進(jìn)行的薈萃分析發(fā)現(xiàn)25-OH-D3與腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系尚不明確,。ANNWEILER等進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析結(jié)果顯示,，阿爾茨海默病患者血清維生素D水平普遍降低，且阿爾茨海默病引起的認(rèn)知功能障礙可能與血清25-OH-D3水平有關(guān),。MEHANNA等研究發(fā)現(xiàn),，北美地區(qū)帕金森病患者血清25-OH-D3水平明顯降低，提示維生素D缺乏與帕金森病的發(fā)生密切相關(guān),。另外維生素D在孤獨(dú)癥/自閉癥,、抑郁癥、情感障礙,、精神分裂癥等精神疾病中的作用也逐漸被發(fā)現(xiàn),。但目前并無(wú)充足的臨床證據(jù)證明維生素D補(bǔ)充療法可以治療神經(jīng)、精神疾病,，有待今后進(jìn)一步研究證實(shí),。 五、常見的問題 ▲5.1 對(duì)于骨質(zhì)疏松合并血管鈣化患者,，補(bǔ)充鈣,、維生素D的問題 近年流行病學(xué)、血管和細(xì)胞生物學(xué),、影像學(xué)及治療學(xué)的發(fā)展證實(shí)血管鈣化和骨質(zhì)疏松具有共同的發(fā)病機(jī)制,，充足的維生素D可減少血管鈣化的發(fā)生。這里主要擔(dān)心的是高鈣增加血管鈣化的問題,，過量維生素D的主要影響是導(dǎo)致高鈣尿癥和高鈣血癥,，但是，維生素D有相對(duì)較大的治療窗口,，研究表明25-OH-D3水平<88 ng/ml時(shí)不會(huì)出現(xiàn)高鈣血癥,，而且總體來看其濃度在200=""> ▲5.2 骨化三醇和阿法骨化醇的選擇 阿法骨化醇口服后在肝臟中進(jìn)行活化，對(duì)骨組織有額外的活化作用,，在血液和骨骼中的鈣鹽沉積有均衡的效應(yīng),，血藥濃度平穩(wěn)，無(wú)明顯波峰和低谷,。而服用骨化三醇后,，血液濃度相對(duì)較高，會(huì)快速增加腸道吸收,，同時(shí)由于骨骼相對(duì)濃度較低，與受體結(jié)合較少,，鈣鹽沉積減少,，血藥濃度呈脈沖式，造成高鈣血癥的潛在危險(xiǎn),。RAUSCHER等發(fā)現(xiàn)在維持血液透析的甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者中,，同等劑量的骨化三醇比阿法骨化醇降低甲狀旁腺激素的作用更強(qiáng)。謝楚海等對(duì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者的研究發(fā)現(xiàn)，阿法骨化醇和骨化三醇均能提高患者的骨密度,，使患者的骨轉(zhuǎn)化率明顯降低,，且骨化三醇效果更優(yōu)。而對(duì)于有高鈣傾向的患者,，可能選擇阿法骨化醇更合適,。 ▲5.3 維生素D過量的問題 當(dāng)機(jī)體攝入并蓄積過量的維生素D時(shí)，體內(nèi)維生素D負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用失調(diào),，過量會(huì)導(dǎo)致高鈣血癥及一系列的臨床表現(xiàn)如惡心,、嘔吐、感覺異常,、便秘,、胰腺炎、急性腎臟損傷,、體質(zhì)量下降等,。目前對(duì)于維生素D過量和中毒的維生素D水平的界定仍有爭(zhēng)議，一般認(rèn)為血清25-OH-D3>100 ng/ml為維生素D過量,，>150 ng/ml為維生素D中毒,。補(bǔ)充維生素D時(shí)應(yīng)注意避免超指南推薦量使用，注意監(jiān)測(cè),。 六,、 展望 維生素D在鈣磷調(diào)節(jié)、骨代謝方面的作用已被廣泛認(rèn)可,，近期研究發(fā)現(xiàn)其在心腦血管疾病,、自身免疫系統(tǒng)疾病、代謝疾病,、腫瘤等疾病的發(fā)病中有重要地位,，被一系列的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)所證實(shí)，提示補(bǔ)充維生素D可能是治療這些疾病的一個(gè)新的方向,，目前這方面的臨床證據(jù)尚不充足,，有待于將來大規(guī)模的臨床對(duì)照研究證實(shí)其有效性及制定合理處方劑量。 （參考文獻(xiàn)略） |
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