心絞痛(angina pectoris)是缺血性心肌病(ischemic heart disease, 俗稱(chēng)冠心病coronary heart disease)的常見(jiàn)癥狀,，由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化或痙攣導(dǎo)致局部心臟供血不足，心肌短暫急劇缺血,、缺氧所引起的臨床綜合征,。表現(xiàn)為突然發(fā)生胸骨后的緊縮或壓榨性疼痛，心前區(qū)或左上肢常伴有放射性疼痛,。臨床處理不及時(shí)或病情嚴(yán)重者可發(fā)展為心肌梗死(myocardial infarction),。因此，心絞痛的發(fā)作的主要原因是心肌氧的供需平衡失調(diào),，心肌需氧量(oxygen demand)大于供氧量(oxygen supply)導(dǎo)致心絞痛的發(fā)生和發(fā)展,。

影響心肌供氧與耗氧的主要因素方面：心肌供氧來(lái)自冠脈血流(coronary blood flow)。冠脈血流量與主動(dòng)脈壓(aortic pressure)和冠脈血管阻力(coronary vascular resistance)有關(guān),。血流在心臟的網(wǎng)狀血管區(qū)域心肌分布(regional myocardial distribution)和動(dòng)脈靜脈血氧差(arteriovenous oxygen difference)是心肌供氧的主要因素,。由于心臟血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)、分布和缺血性心肌病的特點(diǎn),，心肌缺血常發(fā)生在靠近心室腔的內(nèi)側(cè)部位,。由于在冠脈灌注壓(perfusion pressure)作用下，只有在心臟舒張時(shí)間(Diastolic filling time)血流才能通過(guò)穿透心肌的血管輸送到心臟內(nèi)側(cè)的缺血部位,；因此,，心室內(nèi)壓力(Intraventricular pressure)降低、舒張期動(dòng)脈壓(Diastolic arterial pressure)增加和側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放有利于心室腔內(nèi)側(cè)心肌的供氧,。另一方面,，心肌耗氧取決于心率(heart rate)、心肌收縮力(contractility)和心室壁肌張力(wall tension),。心室壁肌張力與左心室收縮壓(left ventricular systolic pressure)和心室容積(ventricular volume)成正比,。臨床上常用“心率×收縮壓×左心室射血時(shí)間”的值作為心肌耗氧的估計(jì)指標(biāo)。左心室射血時(shí)間與心臟的射血阻抗,，即心室收縮需克服的動(dòng)脈血壓(后負(fù)荷,，afterload) 、心臟舒張末期容積(diastolic volume ,，即前負(fù)荷,，preload)和心室收縮壓、心室壓力曲線(xiàn)最大壓力隨時(shí)間變化率等因素相關(guān),。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織的命名和診斷標(biāo)準(zhǔn)確定的心絞痛的臨床分型和歸類(lèi)如下：

1．勞累性心絞痛 其特點(diǎn)是疼痛可由情緒激動(dòng),、勞累或其他增加心肌需氧量的情況所誘發(fā),，并可通過(guò)休息或舌下含硝酸甘油而迅速消失。包括：

(1)穩(wěn)定型心絞痛(stable angina pectoris),。

(2)初發(fā)型心絞痛(initial onset angina pectoris) ,。

(3)惡化型心絞痛(accelerated angina pectoris)也稱(chēng)為不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris)。

2．自發(fā)性心絞痛 其特點(diǎn)是疼痛發(fā)生與心肌需氧增加無(wú)明顯關(guān)系,，與冠狀動(dòng)脈血流貯備量的減少有關(guān),。疼痛時(shí)間長(zhǎng)且重，不易為硝酸甘油緩解,。包括：

(1)臥位型心絞痛(angina decubitus )，常于休息或熟睡時(shí)發(fā)生,。

(2)變異型心絞痛(prinzmetal′s variant angina pectoris ),為冠脈痙攣所誘發(fā),。

(3)急性冠狀動(dòng)脈功能不全(acute coronary insufficiency )。

(4)梗死后心絞痛(postinfarction angina pectoris ),。

3．混合性心絞痛 為勞累性和自發(fā)性心絞痛的混合出現(xiàn),，其特點(diǎn)是在心肌需氧量增加或無(wú)明顯增加時(shí)都可發(fā)生。

目前臨床常用的抗心絞痛藥物都是通過(guò)降低心肌耗氧量而產(chǎn)生抗心肌缺血作用的,。藥物按作用機(jī)制分為三類(lèi)：硝酸酯類(lèi),、β受體阻斷藥、鈣通道阻滯藥,。這些藥物可選擇應(yīng)用于臨床各類(lèi)心絞痛的預(yù)防和治療,，但是它們只能緩解癥狀，不能從根本上改變冠狀動(dòng)脈硬化所致心血管的病理變化,。

近年來(lái)的研究表明：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化時(shí)的斑塊變化,、血小板聚集和血栓形成是誘發(fā)不穩(wěn)定型心絞痛的重要因素，因此臨床采用抗血小板藥,、抗血栓藥治療,，也有助于心絞痛緩解。一些新型的抗心絞痛藥如尼可地爾(nicorandil)通過(guò)促進(jìn)K＋通道開(kāi)放,，擴(kuò)張血管也可產(chǎn)生抗心絞痛作用,。

硝酸酯類(lèi)(nitrate esters)包括：硝酸甘油(nitroglycerin, NTG)、戊四硝酯(pentaerithrityl tetranitrate)硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate),、和單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate)等,，其中以硝酸甘油最為常用。硝酸酯類(lèi)的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：

硝酸甘油  Nitroglycerin

Nitroglycerin(NTG)作為抗心絞痛藥應(yīng)用于臨床已有百余年的歷史,。至今仍是防治心絞痛的最常用藥,。具有起效快、療效確實(shí),、經(jīng)濟(jì)和方便等特點(diǎn),。

【藥理作用與機(jī)制】  NTG的基本作用是松弛平滑肌,，尤其是松弛血管平滑肌，從而改善體循環(huán)和冠脈循環(huán),。

1．改變血流動(dòng)力學(xué),，降低心肌耗氧量

(1)擴(kuò)張靜脈血管，降低前負(fù)荷(Reduce preload)：較小劑量即可舒張較大的靜脈,，增加靜脈容量,，從而減少回心血量，心室舒張末期容積縮小,，心室壁肌張力降低,，射血間期縮短，降低心肌耗氧量,。

(2)舒張動(dòng)脈血管,，降低后負(fù)荷(Reduce afterload)：在較大劑量可舒張較大的動(dòng)脈，可降低心臟的射血阻抗,，后負(fù)荷降低,，左心室做功減少，從而降低心肌耗氧量,。

(3)影響心臟區(qū)域性耗氧量：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,，心外膜到心內(nèi)膜的動(dòng)脈氧分壓(arterial oxygen pressure，PO2)呈梯度性降低,，說(shuō)明心內(nèi)膜易發(fā)生缺氧,。NTG靜脈注射后，在沒(méi)有明顯增加冠脈流量的情況下,，可選擇性地增加心內(nèi)膜下的PO2,，說(shuō)明NTG的效應(yīng)有利于減緩心內(nèi)膜的缺氧。

2．改變心肌的血液分布,，有利于缺血區(qū)的供血

(1)選擇性擴(kuò)張心外膜較大的輸送血管,，增加缺血區(qū)的血流量：NTG可選擇性地舒張心外膜的粗大血管，而對(duì)心肌小阻力血管舒張作用較弱,。心肌缺血區(qū)的阻力血管因缺氧,、代謝產(chǎn)物堆積而處于高度舒張狀態(tài)，NTG降低大的血管阻力,，有利于血液向缺血區(qū)流動(dòng),，增加供氧和灌注；舒張非缺血區(qū)的大輸送血管,，有利于血液經(jīng)側(cè)支更多地分流到缺血區(qū),，改善缺血區(qū)的缺血狀態(tài)。

(2)增加心內(nèi)膜供血，改善左室順應(yīng)性：冠狀動(dòng)脈從心外膜呈直角貫穿心室壁并呈網(wǎng)狀分布于心內(nèi)膜,，這種解剖特點(diǎn)使心肌的供血極易受心內(nèi)壓的影響,。當(dāng)心絞痛發(fā)作時(shí)，因缺血缺氧,，左室舒張末壓增高,，降低了心外膜到心內(nèi)膜血流的壓差，導(dǎo)致心內(nèi)膜缺血,。NTG通過(guò)減少回心血量,，降低左室舒張末壓，提高穿壁血管灌流梯度,，有利于血液從心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū),。

3．開(kāi)放側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血流灌注：NTG可刺激側(cè)支生成或使已有的側(cè)支循環(huán)開(kāi)放,，加之冠脈的自身調(diào)節(jié)機(jī)制,，增加了非缺血區(qū)的血管阻力，而缺血區(qū)的血管因缺氧呈被動(dòng)擴(kuò)張狀態(tài),，阻力較低，血液更易流向缺血區(qū),，使缺血區(qū)血液供應(yīng)增加,。

NTG等硝基血管擴(kuò)張劑的作用機(jī)制至今尚未完全闡明。目前認(rèn)為,，Nitrates等物質(zhì)可能導(dǎo)致活化的游離型NO的形成并與細(xì)胞內(nèi)含巰基的受體(intracellular receptor containing sulfhydryl groups,，R－SH)相互作用，形成的R－SNO 能激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(guanylyl cyclase)而增加血管平滑肌細(xì)胞和其他組織的cGMP含量,，促使cGMP 依賴(lài)性蛋白激酶催化血管平滑肌的某些蛋白質(zhì)起磷酸化,，通過(guò)某些未明的機(jī)制，使肌球蛋白輕鏈(light chain of myosin)去磷酸化,。由于磷酸化肌球蛋白輕鏈可調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮狀態(tài),，上述作用的結(jié)果導(dǎo)致血管平滑肌松弛(relaxation)。硝基血管擴(kuò)張劑通過(guò)NO導(dǎo)致的藥理學(xué)和生物化學(xué)的效應(yīng)與內(nèi)皮細(xì)胞舒血管因子(endothelium-derived relaxing factor, EDRF)的作用是相同的,。研究已經(jīng)表明內(nèi)源的NO與它的前體物質(zhì)左旋精氨酸（L-arginine）的關(guān)系,。NO在許多類(lèi)型的細(xì)胞中的功能提示它是一種生物信息物質(zhì)。同時(shí),，cGMP通過(guò)抑制細(xì)胞外的Ca2＋內(nèi)流,，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2＋釋放和增加細(xì)胞內(nèi)Ca2＋排出從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2＋濃度；減弱收縮蛋白對(duì)Ca2＋的敏感性,；降低細(xì)胞膜上K＋通道的活性等作用,，使血管平滑肌松弛而產(chǎn)生抗心絞痛作用。此外，該類(lèi)藥物還能抑制血小板聚集和黏附,，具有抗血栓形成的作用,，也有利于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化所致心絞痛的治療。

【體內(nèi)過(guò)程】 NTG口服生物利用度很低,，約8%,，因“首關(guān)消除”強(qiáng)，故不宜口服,。舌下含服易經(jīng)口腔黏膜吸收,，并可避免“首關(guān)消除”的影響，生物利用度可達(dá)80％,。含服后1～2分鐘起效,，持續(xù)20～30分鐘。Vd 為170L,，t1/2為2～4分鐘,。NTG也可經(jīng)皮膚吸收，用2％硝酸甘油軟膏或貼膜劑睡前涂抹在前臂皮膚或貼在胸部皮膚,，有效濃度可保持較長(zhǎng)時(shí)間,。NTG 在肝內(nèi)經(jīng)谷胱甘肽－有機(jī)硝酸酯還原酶生成易水溶的二硝酸代謝物，仍具有弱的舒張血管作用,，強(qiáng)度大約是母體的1/10,；還有少量的一硝酸代謝物及無(wú)機(jī)亞硝酸鹽，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合由腎排出,。

【臨床應(yīng)用】 NTG適用于各種類(lèi)型心絞痛的治療,。即可用于緩解急性發(fā)作，也可作為預(yù)防用藥,。在預(yù)計(jì)可能發(fā)作前（如胸前區(qū)出現(xiàn)壓迫,、緊張、燒灼感,、情緒激動(dòng)等）立即舌下含服硝酸甘油片,，可防止心絞痛發(fā)作。對(duì)急性心肌梗死者,，早期應(yīng)用能降低心肌耗氧量,，增加缺血區(qū)的供血，縮小梗死范圍,。但血壓過(guò)低者不宜應(yīng)用,，因冠脈灌注壓過(guò)低，冠脈流量減少,，反而加重心肌缺血,。應(yīng)注意選擇合適的劑量,，以免血壓過(guò)度降低。對(duì)心絞痛發(fā)作患者,，宜采用坐位含服,，因立位易引起體位性低血壓，臥位回心血量增多可減弱療效,。本藥也可用于心衰的治療,。

【不良反應(yīng)】 NTG不良反應(yīng)輕，應(yīng)用安全,。常見(jiàn)的不良反應(yīng)多為擴(kuò)張血管所致,，如面頰部皮膚發(fā)紅、反射性心率加快．搏動(dòng)性頭痛等,。后者與腦血管擴(kuò)張和顱內(nèi)壓升高有關(guān),，因此，顱腦外傷,、顱內(nèi)出血者禁用,。有時(shí)也可引起體位性低血壓及暈厥，這對(duì)心肌梗死而致胸痛者有危險(xiǎn),，應(yīng)加以注意,，采取臥位可緩解。本藥也可舒張眼內(nèi)血管,，增高眼內(nèi)壓,，故青光眼患者慎用。大劑量的NTG還可引起高鐵血紅蛋白血癥,。

NTG連續(xù)應(yīng)用2～3周可出現(xiàn)耐受性，同類(lèi)的藥物之間存在交叉耐受性,，如停藥1～2周耐受性可消失,。耐受性出現(xiàn)后為保持療效必須增加用量，但又會(huì)增加不良反應(yīng),，故宜采用間歇給藥法,，并從最小有效量開(kāi)始。NTG產(chǎn)生耐受性的機(jī)制還不清楚,，可能是NTG在細(xì)胞內(nèi)生成NO過(guò)程中需要－SH,，使細(xì)胞內(nèi)－SH耗竭所致。乙酰半胱氨酸可提供－SH,，能部分抵消耐藥性,。

據(jù)報(bào)道，連續(xù)應(yīng)用長(zhǎng)效硝酸酯和NTG膜貼劑時(shí),，如每日有6～8小時(shí)的停藥間隙,，可消除或延緩藥物耐受性的產(chǎn)生。因此，應(yīng)依據(jù)各種制劑作用的持續(xù)時(shí)間設(shè)計(jì)給藥方案,，必要時(shí)可在停藥間隙應(yīng)用鈣通道阻滯藥維持,。

【藥物相互作用】 NTG與降壓藥、血管擴(kuò)張藥合用,，降壓作用增強(qiáng),，易發(fā)生體位性低血壓，故合用時(shí)應(yīng)減量,；擬交感胺類(lèi)與NTG合用,，其增加心肌耗氧量的作用可減弱NTG的抗心絞痛作用。苯巴比妥(Phenobarbital )可加速NTG代謝而降低其血藥濃度,；乙醇可抑制NTG代謝,，同服易引起低血壓，故服藥期間應(yīng)禁酒,。NTG可加強(qiáng)三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(TCAs)的降壓作用,，故應(yīng)慎用。

硝酸異山梨酯,、單硝酸異山梨酯和戊四硝酯

硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate,，又稱(chēng)消心痛)和戊四硝酯(pentaerythrityl tetranitrate)為長(zhǎng)效硝酸酯類(lèi)，作用較硝酸甘油弱,，但較持久,。一般用于預(yù)防心絞痛發(fā)作。舌下含服起效慢,，對(duì)制止心絞痛發(fā)作的療效不如硝酸甘油可靠,。硝酸異山梨酯的代謝物5´-單硝酸異山梨酯(isosorbide 5´-mononitrate)又稱(chēng)單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate)，因無(wú)“首過(guò)消除”,，口服后血藥濃度高,，t1/2約4～5 h，持續(xù)作用達(dá)8 h,。

β受體阻斷藥(β-receptor blockers ,，βRBs)于20世紀(jì)60年代應(yīng)用于心絞痛的治療。βRBs對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的患者有能增加運(yùn)動(dòng)耐量和改善生存的作用,。能減少心絞痛的發(fā)作次數(shù),，降低心肌耗氧量，改善缺血區(qū)代謝和患者的缺血性心電圖,，縮小心肌梗死范圍,。臨床常用βRBs有十余種，包括普萘洛爾(propranolol ),、吲哚洛爾(pindolol ),、氧烯洛爾(oxprenolol ),、阿普洛爾(alprenolol )、索他洛爾(sotalol),、美托洛爾(metoprolol),、阿替洛爾(atenolol )、醋丁洛爾(acebutolol),、納多洛爾(nadolol),、噻嗎洛爾(timolol )、艾司洛爾(esmolol ),、拉貝洛爾(labetalol )等,，其代表藥為propranolol。最常用的藥物是propranolol,、metoprolol,、atenolol。除抗心絞痛作用外,，此類(lèi)藥物還具有抗心律失常,、降壓等較廣泛的藥理作用和臨床應(yīng)用(見(jiàn)相應(yīng)章節(jié))。

普萘洛爾  propranolol

【藥理作用與機(jī)制】 βRBs主要是通過(guò)阻斷β1,、β2受體而用于心絞痛,、高血壓及心律失常等疾病的治療，其抗心絞痛的機(jī)制為：

1．降低心肌耗氧量 心絞痛發(fā)作時(shí),，心肌局部和血中兒茶酚胺含量顯著增加,，激動(dòng)β受體，使心肌收縮力加強(qiáng),，心率加快及血管收縮,，導(dǎo)致左心室后負(fù)荷增加，心肌耗氧量增加,。同時(shí),，因心率加快，心臟舒張期相對(duì)縮短,，使冠脈血流量減少，因而導(dǎo)致心肌缺氧加重,。propranolol阻斷 β1受體可減弱心肌收縮力,、減慢心率、使心室舒張期延長(zhǎng),，血壓降低,，從而明顯降低心肌耗氧量。這是此類(lèi)藥物抗心絞痛作用的主要機(jī)制,。但它對(duì)心肌收縮力的抑制可使心室容積增加,，加之心室射血時(shí)間延長(zhǎng),，又構(gòu)成增加心肌耗氧量的因素。但總體效應(yīng)仍是減少心肌耗氧量,，緩解心絞痛,。臨床觀(guān)察其最大療效多見(jiàn)于用藥后心率減慢、舒張期延長(zhǎng)和收縮力減弱明顯的患者,。

2．改善心肌缺血區(qū)供血 該藥阻斷β受體后,，心肌耗氧量降低，通過(guò)冠脈血管的自身調(diào)節(jié)機(jī)制,，非缺血區(qū)血管阻力增高,，而缺血區(qū)的血管因缺氧呈代償性擴(kuò)張狀態(tài)，促使血液流向缺血區(qū),，從而增加缺血區(qū)血流量,。同時(shí)，由于減慢心率,，心室舒張期相對(duì)延長(zhǎng),，有利于血液從心外膜區(qū)流向易缺血的心內(nèi)膜區(qū)。此外,，也可通過(guò)缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的開(kāi)放,，增加缺血區(qū)血液灌注量。

3．改善心肌代謝 propranolol通過(guò)阻斷β受體,，抑制脂肪分解酶的活性,，減少心肌游離脂肪酸的含量，并能改善缺血區(qū)心肌對(duì)葡萄糖的攝取和利用,，改善糖代謝,，使心肌耗氧量降低。

4．促進(jìn)氧合血紅蛋白解離,，增加組織供氧 βRBs可以促進(jìn)氧合血紅蛋白的解離,，從而增加全身組織包括心臟的供氧。

此外,，還能抑制缺血時(shí)由ADP,、膠原和凝血酶等誘導(dǎo)的血小板聚集，改善心肌的血液循環(huán),。

【臨床應(yīng)用】  主要用于對(duì)Nitrate esters不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛,，可使發(fā)作次數(shù)減少，程度減輕,，提高運(yùn)動(dòng)耐量,，改善生活質(zhì)量。對(duì)伴有心率快及高血壓者尤為適用,。對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛,，在沒(méi)有禁忌癥時(shí)效果較好,，因其發(fā)病機(jī)制為冠脈的器質(zhì)性狹窄和痙攣，應(yīng)用該藥可降低心肌耗氧量,，改善冠脈血流量,，增加缺血心肌供血。聯(lián)合用藥可提高療效,。對(duì)冠狀動(dòng)脈痙攣誘發(fā)的變異型心絞痛不宜應(yīng)用,，因?yàn)?#946;受體被阻斷，α受體相對(duì)占優(yōu)勢(shì),，易導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈收縮,。對(duì)心肌梗死也有效，能縮小梗死區(qū),，但因抑制心肌收縮力,，故不宜常用。

【藥物相互作用】  本類(lèi)藥物與維拉帕米(verapamil)合用,，可加重對(duì)心臟的抑制作用及降壓作用,；與地高辛(digoxin )合用，可使心率明顯減慢而致心動(dòng)過(guò)緩,；能抑制胰高血糖素升高血糖的作用,，可使胰島素(insulin)降低血糖的作用增強(qiáng)和延長(zhǎng)，出現(xiàn)低血糖癥狀,，故合用時(shí)必須注意,。水楊酸類(lèi)(salicylates )和吲哚美辛(indometacin)可減弱βRBs的降壓作用。西咪替丁(cimetidine)可使βRBs在肝內(nèi)代謝減少,，半衰期延長(zhǎng),。

鈣通道阻滯藥(calcium channel blockers，CCBs)是70年代以來(lái)防治心絞痛的主要藥物,?？蓡为?dú)使用，也可與Nitrate esters或βRBs合用,。鈣通道阻滯藥的種類(lèi)很多,，作用廣泛。常用于抗心絞痛的藥物有硝苯地平(nifedipine,，心痛定),、維拉帕米(verapamil，異博定),，地爾硫卓(diltiazem)、普尼拉明(prenylamine,，心可定),，及哌克昔林(perhexiline,，雙環(huán)己哌啶)等。

【藥理作用與機(jī)理】 Ca2＋通道開(kāi)放引起Ca2＋內(nèi)流在心肌和血管平滑肌的興奮收縮偶聯(lián)中具有重要作用,，CCBs通過(guò)阻滯Ca2＋內(nèi)流,，減輕細(xì)胞內(nèi)“鈣超載”，保護(hù)線(xiàn)粒體功能而發(fā)揮抗心絞痛作用,，其機(jī)制如下：

1．降低心肌耗氧量

(1)擴(kuò)張血管,，減輕心臟負(fù)荷：CCBs通過(guò)阻滯Ca2＋內(nèi)流，使血管,，尤其是小動(dòng)脈平滑肌松馳,，外周阻力下降，心臟后負(fù)荷減輕,，心肌耗氧量降低,。

(2)抑制心肌收縮力，減慢心率：CCBs通過(guò)阻滯Ca2+內(nèi)流,，使心肌收縮力減弱,，心率減慢；通過(guò)阻滯Ca2＋進(jìn)入神經(jīng)末梢,，抑制腎上腺素能神經(jīng)末梢遞質(zhì)的釋放,，從而拮抗交感神經(jīng)活性增高所致心肌耗氧量的增加。

2．增加缺血區(qū)供血

(1)擴(kuò)張冠脈：CCBs是目前作用最強(qiáng)的冠脈擴(kuò)張藥,，通過(guò)擴(kuò)張冠脈或解除冠脈痙攣可增加心肌血液供應(yīng),。

(2)促進(jìn)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放：CCBs通過(guò)開(kāi)放側(cè)支循環(huán)，可增加對(duì)缺血區(qū)的血液灌注,。

3．保護(hù)缺血的心肌細(xì)胞

心肌缺血或再灌注時(shí)細(xì)胞內(nèi)“鈣超載”可造成心肌細(xì)胞尤其線(xiàn)粒體功能的嚴(yán)重受損,，CCBs通過(guò)阻滯Ca2+內(nèi)流從而減輕“鈣超載”，保護(hù)線(xiàn)粒體的氧化磷酸化功能,，尤其是心肌缺血或再灌注的早期給予,，可起到保護(hù)心肌細(xì)胞的作用。還可通過(guò)抑制氧自由基的生成,，減少組織ATP的分解,，進(jìn)而對(duì)缺血心肌起保護(hù)作用。

【臨床應(yīng)用】 CCBs對(duì)變異型心絞痛療效好,，對(duì)穩(wěn)定型,、不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死也有效。

Nifedipine擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和外周小動(dòng)脈作用強(qiáng),，抑制血管痙攣效果顯著,，對(duì)變異型心絞痛最有效，伴高血壓患者尤為適用,。對(duì)穩(wěn)定型心絞痛也有效,。對(duì)急性心肌梗死應(yīng)用本藥能促進(jìn)側(cè)支循環(huán),，縮小梗死區(qū)，與βRBs合用,，可增加療效,。

Verapamil擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用較弱，對(duì)變異型心絞痛多不單獨(dú)應(yīng)用,。對(duì)穩(wěn)定型心絞痛,，不穩(wěn)定型心絞痛有效，尤適用于伴心律失常者,。它與βRBs有協(xié)同作用,，但兩藥合用可顯著抑制心肌收縮力及傳導(dǎo)系統(tǒng)，故應(yīng)慎重,。因其抑制心肌收縮力,、竇房結(jié)和房室結(jié)的作用較強(qiáng)，故禁用于伴心衰,、竇房結(jié)功能低下或明顯房室傳導(dǎo)阻滯的心絞痛患者,。

Diltiazem對(duì)變異型心絞痛、穩(wěn)定型心絞痛,，不穩(wěn)定型心絞痛都可應(yīng)用,，其作用強(qiáng)度介于上述兩藥之間。該藥擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈作用較強(qiáng),，對(duì)周?chē)軘U(kuò)張作用較弱,。主要用于冠脈痙攣引起的變異型心絞痛的治療，效果好,，不良反應(yīng)少．伴房室傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)緩者慎用,，心衰患者也應(yīng)慎用。

目前已將治療變異型心絞痛的短效制劑制作成長(zhǎng)效的緩釋或控釋劑型,，或用長(zhǎng)效藥物氨氯地平(Amlodipine),，可以減少因?yàn)檠帩舛茸兓^(guò)大所致的不良反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】見(jiàn)前,。

【藥物相互作用】  Verapamil和nifedipine可降低digoxin的清除率,，使digoxin血藥濃度升高70%，t1/2延長(zhǎng),，中毒發(fā)生率增高,。兩者合用時(shí)，digoxin應(yīng)減半或依血藥濃度調(diào)整劑量,。

Verapamil和diltiazem可降低卡馬西平(Carbamazepine ),，環(huán)孢素(Cyclosporin )的代謝。

西咪替丁(cimetidine)可降CCBs的代謝，使diltiazem生物利用度提高70%,，清除率降低40%,，降壓作用增強(qiáng)。使verapamil和diltiazem的血藥濃度增高,，合用時(shí)，CCBs應(yīng)減量50%,。

其他抗心絞痛藥有地拉齊普(dilazep,，又稱(chēng)克冠卓)，嗎多明(molsidomine,，又稱(chēng)脈導(dǎo)敏),，尼可地爾(nicorandil)等，均有抗心肌缺血作用,，可用于心絞痛,。

Dilazep具有明顯、持久的選擇性擴(kuò)張冠脈作用,，可增加冠脈血流量,，可促進(jìn)冠脈的側(cè)支循環(huán)并具有抗血小板聚集作用。臨床用于心絞痛及與強(qiáng)心苷(cardiac glycoside)合用治療慢性心功能不全,，新近心肌梗死者禁用,。偶見(jiàn)胃腸不適、頭暈等不良反應(yīng),。

Molsidomine作用機(jī)制似nitrate esters,，擴(kuò)張容量血管和阻力血管，降低心臟前,、后負(fù)荷,，從而降低心肌耗氧量。也能擴(kuò)張冠脈,，促進(jìn)側(cè)支開(kāi)放,，增加缺血區(qū)供血。臨床用于CCBs及盈壓較高的急性心肌梗死患者的治療,。

Nicorandil為一新型擴(kuò)血管藥,，通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的生成和激活鉀通道，較強(qiáng)地?cái)U(kuò)張冠脈的輸送血管,。臨床用于緩解冠脈痙攣所致心絞痛,。較大劑量可用于輕、中度高血壓的治療,。本藥不易產(chǎn)生耐受性,。

治療心絞痛單一用藥常常療效不佳，聯(lián)合用藥是治療心絞痛的重要措施，常用聯(lián)合用藥方案如下：

1. βRBs 和nitrate esters合用　多選用作用時(shí)間相近的藥物,，通常以propranolol與isosorbide dinitrate合用,，兩藥能協(xié)同降低心肌耗氧量；同時(shí)βRBs 能對(duì)抗nitrate esters所引起的反射性心率加快,，nitrate esters可縮小βRBs所致的心室容積增大和心室射血時(shí)間延長(zhǎng),，互相取長(zhǎng)補(bǔ)短；合用時(shí)各自用量減少,，副作用也減少,。但應(yīng)注意，此兩類(lèi)藥都可降壓,，如血壓下降過(guò)多,，冠脈流量減少，對(duì)心絞痛不利,。故一般應(yīng)選擇口服給藥,，從小劑量開(kāi)始逐漸增加劑量，注意劑量的個(gè)體差異,；同時(shí),，停用βRBs 時(shí)應(yīng)逐漸減量，防止突然停用導(dǎo)致心絞痛加劇或／和誘發(fā)心肌梗死,。心功能不全,、支氣管哮喘及心動(dòng)過(guò)緩者不宜應(yīng)用βRBs 。

2. Nitrate esters和CCBs合用  前者主要作用于靜脈,，后者主要擴(kuò)張小動(dòng)脈并有較強(qiáng)的擴(kuò)張冠脈作用,，二者聯(lián)合應(yīng)用合理有效。但在藥物選擇方面應(yīng)選擇作用緩和的CCBs或新型的CCBs如amlodipine(絡(luò)活喜)可取得良好療效,，如用nifedipine則因其可導(dǎo)致反射性心動(dòng)過(guò)速,，頭痛等應(yīng)慎重。

3. CCBs與βRBs合用也是合理的,，因?yàn)槎叩乃巹?dòng)學(xué)作用方式互補(bǔ),，早期應(yīng)用此療法可減少對(duì)血管再造術(shù)和血管成形術(shù)的需要。有研究表明,，在應(yīng)用βRBs和nitrate esters作維持治療時(shí),，加入amlodipine(每日5mg/d～10mg/d)可使運(yùn)動(dòng)致心絞痛的發(fā)作時(shí)間縮短，S-T段降低有顯著改善,，超聲心動(dòng)圖顯示運(yùn)動(dòng)中射血分?jǐn)?shù)改善,，室壁運(yùn)動(dòng)(ventricular wall motion)數(shù)值降低，休息時(shí)和運(yùn)動(dòng)后左室壁舒張峰速度增加,。