硝酸甘油（NTG）仍是當(dāng)今使用的最有效的抗缺血藥之一,。 但在 NTG 長(zhǎng)期使用中,， 由于耐受性產(chǎn)生， NTG 的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱,， 使其長(zhǎng)期效應(yīng)有限。 

• 怎樣解釋硝酸甘油的耐受性,？

• 如何避免硝酸酯耐藥性發(fā)生？

• 臨床應(yīng)用硝酸酯類(lèi)都要間歇給藥嗎？

參考答案

怎樣解釋硝酸甘油的耐受性,？

目前認(rèn)為，有幾種機(jī)制可解釋這種現(xiàn)象,。血管壁外的機(jī)制（假耐藥性）包括神經(jīng)體液的對(duì)抗調(diào)節(jié)機(jī)制和血管內(nèi)容積膨脹,。耐受性也可能是由于血管平滑肌不能將 NTG 轉(zhuǎn)化成 NO（真正的血管耐受性）。在 NTG 的長(zhǎng)期治療中,，這兩種機(jī)制在抗心絞痛效應(yīng)的喪失過(guò)程中起了多大程度的作用,，還一直存在著爭(zhēng)議。

NTG 造成的血壓下降引起的壓力反射刺激導(dǎo)致了各種神經(jīng)體液調(diào)節(jié),。這些調(diào)節(jié)包括兒茶酚胺水平的升高和釋放速度的提高,，以及血漿升壓素、血漿腎素活性和醛固酮水平的升高,。這些改變不是 NTG 所特有,，用其他血管擴(kuò)張劑治療時(shí)也可發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)體液刺激的程度依賴(lài)于所選的 NTG 的濃度,。

經(jīng)皮和靜脈內(nèi) NTG 治療伴有大量液體從血管外間隙轉(zhuǎn)移到血管內(nèi),。Dupuis 等觀察到在連續(xù)靜脈內(nèi) NTG 治療 24 小時(shí)內(nèi)，血管內(nèi)容積上升了一升多,。

真正的血管耐受性是由于血管組織不能對(duì) NTG 反應(yīng),。耐受性機(jī)制有四個(gè)假說(shuō)：①靶酶鳥(niǎo)苷環(huán)化酶的失敏狀態(tài)；②磷酸二酯酶活性增強(qiáng),，導(dǎo)致 cGMP 分解加快,；③細(xì)胞內(nèi)巰基耗竭；④NTG 生物轉(zhuǎn)化障礙,。

實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持這些假說(shuō),，特別是在未受損的器官和培養(yǎng)細(xì)胞里均已證明 NTG 生物轉(zhuǎn)化喪失。這可能涉及一種或多種酶活性降低,。耐受性可能是由于血管內(nèi)巰基耗竭的觀點(diǎn)最近受到挑戰(zhàn),，因?yàn)槟褪?NTG 的組織內(nèi)巰基并未減少，而補(bǔ)充巰基在耐藥和非耐藥狀態(tài)下均可增加 NTG 的反應(yīng)性,。

在長(zhǎng)期治療中,，避免 NTG 耐受性的惟一方法目前仍是使用無(wú)藥的間歇期。

如何避免硝酸酯耐藥性發(fā)生?

隨著對(duì)硝酸酯作用機(jī)制和耐藥性的認(rèn)識(shí),，為了發(fā)揮硝酸酯的療效,，避免發(fā)生耐藥性，晚近倪廷樞綜合有關(guān)文獻(xiàn)歸納提出，目前有三種方法：

硝酸酯間歇療法　

根據(jù)硝酸酯耐藥性產(chǎn)生的特點(diǎn),，間歇性治療給患者提供無(wú)硝酸酯期,。臨床證實(shí)可有效地防止耐藥性，具有重要的價(jià)值,，已受到臨床廣泛重視,。有人口服硝酸異山梨醇酯每日 2～3 次較 4 次療效為佳，這與無(wú)藥間期較長(zhǎng)有關(guān),。有多中心試驗(yàn)對(duì) 214 例于上,、下午各給單硝酸異山梨醇酯或安慰劑觀察，在 3 周期間較大劑量組的心絞痛發(fā)作次數(shù)減少,，而且由半夜到早 8 時(shí)硝酸酯組較對(duì)照組的心絞痛無(wú)加重,。Parker 等報(bào)道，連續(xù)靜滴 NTG 治療心衰患者,，在 48 小時(shí)產(chǎn)生耐藥性,，而間歇靜滴時(shí)則能繼續(xù)維持血流動(dòng)力學(xué)作用。

提供硫氫基供體　

有實(shí)驗(yàn)表明,，缺乏硫氫基是體外和體內(nèi)硝酸酯產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制,。有些報(bào)道使用硫氫基供體如 N-乙酰半胱氨酸與硝酸酯聯(lián)用以防止或逆轉(zhuǎn)耐藥性的發(fā)生。這種方法雖然能部分地恢復(fù)硝酸酯的反應(yīng),，但需要很大劑量的 N-乙酰半胱氨酸,，故缺乏臨床實(shí)用價(jià)值。目前,，尋找更好的硫氫基供體尚未成功,。

合用其他血管擴(kuò)張劑　

為了對(duì)抗硝酸酯療法引起的神經(jīng)激素反射調(diào)節(jié)和血漿容量擴(kuò)張，有報(bào)道與 ACEI 或利尿劑合用獲得不同程度的成功,。Mehra 等最近報(bào)道,，在慢性心衰患者，已用卡托普利（50～150 mg/d）治療者,，再給硝酸異山梨醇酯每 6 小時(shí)一次,，其血流動(dòng)力學(xué)改善則持續(xù)存在。VHeFT 試驗(yàn)表明,，合用肼苯噠嗪和硝酸異山梨醇酯使慢性心衰的病死率減低,。

臨床應(yīng)用硝酸酯類(lèi)都要間歇給藥嗎?

目前，硝酸酯類(lèi)已廣泛用于冠心病,、嚴(yán)重高血壓和充血性心衰，尤其在抗心絞痛治療中,。因應(yīng)用硝酸酯類(lèi)安全,、有效、副作用少,，且與其他抗心絞痛藥物如鈣離子通道阻滯劑,、β受體阻滯劑有協(xié)同作用,。此藥還可用于心動(dòng)過(guò)緩、房室傳導(dǎo)阻滯,、阻塞性肺病,、糖尿病和心力衰竭患者，況且鈣離子通道阻滯劑和β受體阻滯劑均不宜用于心衰患者,。因此,，臨床醫(yī)生一直不放棄硝酸酯類(lèi)。

但是,，最近研究證明,，不論以何種方式連續(xù)應(yīng)用硝酸酯類(lèi)，均可產(chǎn)生早期耐藥性（作用減弱）,。而有人采用雙盲對(duì)照法研究間斷（早 8 時(shí)敷貼,，晚 8 時(shí)拿掉）硝酸甘油貼膏與安慰劑的效果，結(jié)果證明間斷用貼膏不易產(chǎn)生耐藥性,，連續(xù)敷用 29 天后仍有效,。在經(jīng)皮硝酸甘油間斷期間，絕大多數(shù)患者情況良好,，僅少部分患者非勞力性心絞痛發(fā)生增多,，但舌下 TNG 有效。德國(guó)的研究證明,，用大劑量持續(xù)釋放的硝酸異山梨酯（消心痛）,，每 12 小時(shí)一次或每日 2 次誘發(fā)耐藥性；而每日 1 次則不誘發(fā)耐藥性,。

進(jìn)一步研究證明,，早 8 時(shí)和下午 2 時(shí)每日 2 次用藥，2 周仍無(wú)明顯耐藥性,?？梢?jiàn)在用硝酸酯類(lèi)時(shí)，注意安排一個(gè)無(wú)硝酸酯間期是非常重要的,。并有研究證明,，心肌缺血活動(dòng)的高潮是在睡醒后的清晨，故安排無(wú)硝酸酯間期時(shí)間最好避開(kāi)這一時(shí)刻?，F(xiàn)在已有許多研究證實(shí)無(wú)硝酸甘油間期可防止耐藥性和恢復(fù)血管反應(yīng),。但這一時(shí)期應(yīng)多長(zhǎng)時(shí)間為佳尚未確定，而可能為 8～12 小時(shí),。

值得提出,，因硝酸酯耐藥性個(gè)體差異較大，有人認(rèn)為對(duì)于自發(fā)和變異型心絞痛患者應(yīng)一開(kāi)始就采用連續(xù)硝酸酯治療，若效果不滿意才改用間歇治療,。對(duì)具有固定心絞痛閾的勞力性穩(wěn)定型心絞痛患者,，可先用間歇治療，若無(wú)效可改用連續(xù)治療,。根據(jù)作者自己臨床體會(huì),，有些病情較重的患者本身就不允許出現(xiàn)用藥間歇期。亦有人主張,，若患者在硝酸酯的連續(xù)治療中病情穩(wěn)定,，毋需改為間歇治療。

答案摘自協(xié)和出版《心臟內(nèi)科主治醫(yī)生 922 問(wèn)》

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