近年來，各類抗生素和抗菌藥的耐藥菌發(fā)展迅速,，已嚴(yán)重威脅著感染性疾病患者的生命健康,。例如：耐甲氧西林金黃色葡 萄球菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）,、耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）,、多重耐藥性結(jié)核桿菌，尤其是耐萬古霉素腸球菌（VRE）的出 現(xiàn),，給臨床治療造成了困難,。因此，探索新的抗耐藥性的革蘭氏陽性菌的藥物已成為國內(nèi)外醫(yī)藥界的研究熱點(diǎn),?？?strong style="COLOR: black; BACKGROUND-COLOR: #ffff66">惡唑烷酮類抗菌藥是繼磺胺類和氟喹諾酮類后的一 類新型化學(xué)全合成抗菌藥，具有抑制多重耐藥革蘭氏陽性菌的作用,。
    1978年,，美國杜邦公司報(bào)道了S-6123對(duì)細(xì)菌和真菌有活性后，又發(fā) 現(xiàn)DUP105和DUP721對(duì)金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌有活性,。1995年,，美國Pharmacia＆Upjohn公司以DUP721為先導(dǎo)化合物 合成了依哌唑胺(Eperzolid)與利奈唑酮(linezolid)，兩者對(duì)革蘭氏陽性菌具有和萬古霉素相似的抗菌活性,。
    利奈唑酮 2000年4月在美國上市,，主要用于治療由耐藥革蘭氏陽性菌引起的感染性疾病。該藥對(duì)骨骼,、肺部,、腦脊液等的滲透性和組織濃度的藥動(dòng)學(xué)特征良好，也可用于 外科感染性疾病的治療,。臨床前研究時(shí),，曾認(rèn)為不太可能發(fā)生利奈唑酮耐藥。然而上市不到兩年,，已有報(bào)道分離出耐利奈唑酮的葡萄球菌,。而后臨床上又發(fā)現(xiàn)數(shù)株耐 藥腸球菌。體外試驗(yàn)提示,，本類藥物耐藥突變株有可能通過改變核糖體的結(jié)合位點(diǎn)而產(chǎn)生耐藥性,。因此人們對(duì)口惡唑烷酮類化合物進(jìn)行了大量結(jié)構(gòu)修飾或改造，期待 獲得更具應(yīng)用前景的抗菌藥物,。
    ■以口惡唑烷酮類結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的改造
    長期以來,，研究的熱點(diǎn)主要集中在C-5位側(cè)鏈和芳基- 4’位的修飾,。在文獻(xiàn)有關(guān)藥物構(gòu)效關(guān)系研究的基礎(chǔ)上，國內(nèi)研究人員郝金恒等保留了口惡唑烷酮母環(huán),，對(duì)環(huán)上3-位和5-位取代基進(jìn)行了改造,，在3-位引入了 3-氟-4-(2-甲基噻唑-4-基)苯基，在5-位亞甲基上引入含硫取代基團(tuán)及酰胺基團(tuán),，合成了10個(gè)目標(biāo)化合物,，以期通過取代基的變化發(fā)現(xiàn)具有潛在抗 菌活性的新化合物，并進(jìn)一步探索構(gòu)效關(guān)系,。體外試驗(yàn)結(jié)果顯示：化合物Ⅱa的體外抗菌活性與利奈唑酮相當(dāng),，化合物Ⅱb-d均表現(xiàn)出一定的抗菌活性。
     利奈唑酮及類似物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是口惡唑烷酮5-位連接乙酰胺甲基,，3-位取代苯的4’-位帶有飽和的環(huán)狀脂肪胺基(如嗎啉基),，該基團(tuán)通過N原子與苯環(huán)相 連。但杜邦公司早期研究表明,，N原子與苯環(huán)4’位相連可能不是保持抗菌活性的必要因素,。國內(nèi)研究人員李榮坡等在N原子與苯環(huán)4'-位之間插入亞甲基，設(shè)計(jì) 并合成了51個(gè)未見報(bào)道的新型口惡唑烷酮衍生物：(S)-5-乙酰胺甲基-3-[(4-取代胺甲基)苯基]-2-口惡唑烷酮(IXa1-IXa22)和 (S)-5-乙酰胺甲基-3-[3-氟-4-(取代胺甲基)苯基]-2-口惡唑烷酮(Ixbl-IXb29),。體外抗菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,，它們對(duì)革蘭氏陽性菌 有一定的活性，但插入亞甲基不能提高化合物的抗菌活性,。
    縮氨基(硫)脲類化合物是一類具有廣泛生物活性的物質(zhì),，具有抗細(xì)菌,、抗真菌,、抗結(jié) 核、抗病毒等生物活性,。天津藥物研究院劉登科等研究人員在口惡唑烷酮環(huán)5-位亞甲基上引入縮氨基脲和縮氨基硫脲基團(tuán),，苯環(huán)4-位上是嗎啉、哌啶和哌嗪等,， 設(shè)計(jì)合成了14個(gè)目標(biāo)化合物,。通過體外抑菌實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該類化合物對(duì)表皮葡萄球菌,、金黃色葡萄球菌,、肺炎鏈球菌等有抑制作用，對(duì)大腸桿菌,、綠膿桿菌等未見抑 制作用,，提示本類結(jié)構(gòu)的化合物具有抗革蘭氏陽性菌的作用。
    ■用各種環(huán)等同體替換口惡唑烷酮環(huán)
    早期的構(gòu)效關(guān)系研究曾認(rèn)為,，口惡唑烷酮環(huán)是該類化合物的活性中心,，是保持抗菌活性的必需基團(tuán)。近幾年，隨著研究的深入,，科學(xué)家們運(yùn)用生物電子等排原理進(jìn)行藥物先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化,，用各種環(huán)等同體替換口惡唑烷酮環(huán)，為進(jìn)一步尋找新型抗菌藥物提供先導(dǎo)結(jié)構(gòu),。
     國外研究人員用異口惡唑環(huán)替換口惡唑烷酮環(huán),，苯環(huán)4’-位連接有各種雜環(huán)和取代雜環(huán)，5-位側(cè)鏈亞甲基氨基上連接有五元氮氧或五元氮硫雜環(huán),，共合成了35 個(gè)新化合物,。它們對(duì)金黃色葡萄球菌和鏈球菌都有較好抑制作用，最小抑菌濃度（MIC）均≤4微克/毫升,，對(duì)卡他莫拉菌基本無效,。
    還有研究 人員設(shè)計(jì)并合成了一系列苯基異口惡唑啉衍生物，這些化合物均表現(xiàn)出了與其相應(yīng)的口惡唑烷酮類似物相當(dāng)?shù)目咕钚?，能有效?duì)抗多種人類和獸類病原體,。包括革 蘭氏陽性需氧菌，如多重耐藥葡萄球菌和鏈球菌,；也包括厭氧菌,，如類桿菌和梭狀芽孢桿菌等；還包括耐酸菌,，如結(jié)核分桿菌和鳥分支桿菌等,。其中哌嗪取代的衍生 物顯示出了特別令人期待的體外抗菌活性，并且其體內(nèi)活性與利奈唑酮相當(dāng),，對(duì)甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌和卡他莫拉菌的MIC分別是2微克/毫升和8微克 /毫升,。
    此外，構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn),，當(dāng)5-位取代基中羰基換為硫代羰基時(shí),，抑菌活性基本不變，甚至有可能更好,。其代表化合物對(duì)金黃色葡萄球菌,、鏈球菌的MIC值均<0.125微克/毫升，對(duì)腸球菌的MIC值為0.25微克/毫升,。
     研究表明,，包含1,2,3-三唑及苯并三唑結(jié)構(gòu)的化合物，具有廣泛的生物活性,。DrReddy'sLaboratories公司用1,2,3-三唑替換了 口惡唑烷酮環(huán),，合成的三唑類衍生物同樣獲得了成功。它的代表性化合物對(duì)金黃色葡萄球菌的MIC值是0.5微克/毫升,，小鼠保護(hù)模型的半數(shù)有效量 （ED50）是3.2毫克/千克,。不同于以往的是,，這是一類非手性碳帶有側(cè)鏈的化合物。
    阿斯特拉捷利康公司研發(fā)的二聚口惡唑烷酮結(jié)構(gòu),，經(jīng) 體外試驗(yàn)證明具有廣譜抗菌活性,，包括抑制一些革蘭氏陰性需氧菌，被稱為“有潛力的生物藥效基團(tuán)”,。其意義在于兩個(gè)替代的口惡唑烷酮類藥效基團(tuán)可能同時(shí)或獨(dú) 自在1或2個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合,。對(duì)流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升。
    ■復(fù)合體藥物
     將兩個(gè)或三個(gè)不同作用機(jī)制和抗菌譜的化合物結(jié)合在一起,，形成一個(gè)復(fù)合分子,，也是對(duì)口惡唑烷酮類藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的一條途徑，且它們的構(gòu)效關(guān)系能夠互相支 持,，發(fā)揮協(xié)同作用,。目前已有此類化合物較成功的報(bào)道。Vicuron制藥公司和Pharmacia&Upjohn公司共同合作開發(fā)了以依哌唑胺和 環(huán)丙沙星為基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)的化合物,，兩者的活性部位通過哌嗪或吡咯烷基結(jié)合在一起,，所得到的化合物抑菌活性大都高于利奈唑酮或環(huán)丙沙星。其代表化合物對(duì)流感嗜血 桿菌和卡他莫拉菌的MIC值分別是2微克/毫升和0.5微克/毫升,。
    Morphochem公司在這方面也進(jìn)行了大量工作,，其中包括氟喹諾酮-口惡唑烷酮類復(fù)合物的研究。代表化合物MCB-3837的臨床試驗(yàn)從2005年下半年開始,，它是一磷酸鹽前體藥,。
     隨著臨床上耐藥菌株的不斷增加，研制開發(fā)結(jié)構(gòu)新穎,、作用機(jī)制獨(dú)特,、安全性高以及抗菌譜廣的新型抗菌劑，是一項(xiàng)既有經(jīng)濟(jì)價(jià)值又有社會(huì)意義的工作,。以口惡唑烷 酮類結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),，以環(huán)等同體替換以及形成復(fù)合體都為我們提供了新的結(jié)構(gòu)優(yōu)化思路，使得新型抗菌藥的誕生大有希望,。