第十四節(jié) 抗感染藥

　1、β-內酰胺類

結構與性質

（1）含四元β-內酰胺環(huán),，與另一個含硫雜環(huán)環(huán)拼合

        （青霉素類,、頭孢菌素類）

（2） 2位含有羧基，可成鹽,，提高穩(wěn)定性

（3）兩類均有可與?；〈纬甚０返牟被?br>　　青霉素類是6氨基青霉烷酸（6-APA）,，

            頭孢菌素是7-氨基頭孢霉烷酸（7-ACA）,。 　

（4）都具有旋光性，
　　青霉素：2S,、5R,、6R
　　頭孢霉素：6R、7R

天然青霉素:

    (1)青霉素G作用最強,；

   （2）不耐酸和堿

   （3）不耐酶

   （4）抗菌譜窄：只對革蘭陽性菌及少數(shù)革蘭陰性菌有效,。

青霉素

1、4元環(huán)并5元環(huán),，張力大,，易斷鍵

2、酸液中C=O進攻使之重排：青霉二酸后分解成青霉醛和青霉胺

3,、堿液中受堿性化合物進攻斷鍵,，分子重排

4、半衰期：0.5h,3位可成鹽或成酯延長作用時間,。

4,、過敏源：青霉噻唑高聚物

（1）耐酸青霉素：6位側鏈的碳上有吸電子取代基

（2）耐酶青霉素：側鏈引入體積較大基團

（3）廣譜青霉素：酰胺位引入親水基團可擴大抗菌譜

頭孢菌素

總結：

1代：3位一般為-CH3

2代：3位多改變如-Cl 、氨基甲酸酯

3代：7位肟基團,、苯環(huán)---氨基噻唑

4代：3位：正電荷季胺基團,。

三、非經典β-內酰胺酶抑制劑

按結構分：

1,、氧青霉烷類:克拉維酸

2,、青霉烷砜類：舒巴坦鈉

 3. 碳青霉烯類

單環(huán)β-內酰胺類
　　氨曲南
1.第一個全合成的單環(huán)β-內酰胺抗生素
2.2位甲基，增加對酶穩(wěn)定性

   3.N上連有強吸電子磺酸基,，使環(huán)更穩(wěn)定
4.副作用小,，不發(fā)生交叉過敏

四環(huán)素類抗生素

　　4、作用特點及毒性：
　?、倭u基,、烯醇羥基,、羰基與多種金屬螯合生成不溶性有色絡合物
鈣離子，鎂離子   黃色

鐵離子           紅色

鋁離子           黃色　　

氨基糖苷類

　　由氨基糖和氨基環(huán)醇形成的苷,。

    分類：

    （1）具有抗結核作用：硫酸鏈霉素好,、卡那霉素A

    （2）抗銅綠假單胞菌：慶大霉素、妥布霉素,、阿米卡星等,。

    （3）抗革蘭陽性和陰性菌：核糖霉素、卡那霉素B

    （4）特殊用途：新霉素B和巴龍霉素,。

大環(huán)內酯類抗生素

（一）紅霉素

1,、結構特點

14元大環(huán)，環(huán)內無雙鍵

偶數(shù)碳上共有6個甲基,，C-13為乙基

C-3/5/6/11/12有5個羥基

C-9=O

C-3連有紅霉糖

C-5連有去氧氨基糖

2,、性質：堿性化合物，難溶于水

只能口服,，酸中不穩(wěn)定,，

易分子內脫水（C6-OH,C9=O

形成半縮酮與8位氫脫水）

內酯堿水解，大環(huán)解開,，無活性

合成抗菌藥    喹諾酮類抗菌藥

構效關系
　?。?）A環(huán)是必需的藥效團
　　（2）B環(huán)可以是苯（喹啉類）,、吡啶（萘啶類）,、嘧啶（吡啶嘧啶類）
　　（3）1位的取代基是乙基或環(huán)丙基（后者活性強）
　?。?）3位羧基和4位酮基基本藥效團
　?。?）5位 氨基可提高吸收能力或組織分布（司帕沙星）
        （6）6位F取代,改善對細胞的通透性
　　（7）7位引入雜環(huán),增強抗菌活性,，哌嗪最好
　?。?）8位以氟、甲氧基 或與1位成環(huán),，增強活性
　　8位氟有光毒性

B環(huán)=苯   詞干：XX沙星

諾氟沙星----1位乙基

環(huán)丙沙星----1位環(huán)丙基

氧氟沙星----1位+8位含氧雜環(huán)

　    3位手性碳

左旋體是副作用最小的

性質：

1.酸、堿兩性

2.3,4位COOH和C=O極易和金屬離子如：Ca Mg等形成螯合物

3,在室溫下相對穩(wěn)定,，光照可分解,，特別是哌嗪環(huán)

代謝：

3.抗結核分枝桿菌藥

異煙肼

結構：4-吡啶甲酰胺

性質：①易水解，生成異煙酸和游離肼
  ②肼基強還原性,，可被氧化劑氧化
    ③與重金屬離子絡合,，形成有色的螯合物（銅離子---紅色）

代謝：

鹽酸乙胺丁醇

兩個手性C   三個對應異構體 （對稱結構）

  性質：右旋   > 左旋   200倍

  作用機理：Cu 2+ 結合，干擾細菌RNA合成

l  利福平

l  1.大環(huán)內酰胺結構

l  2.空腹服用

l  3.肝藥酶誘導劑

l  4.代謝物成橘紅色

l  5.抑制RNA,，用于結核和麻風

磺胺類藥物及抗菌增效劑

構效關系：

1.對氨基苯磺酰胺為必須結構,，且必須處在對位

2.芳胺如有取代基必須在體內還原成游離氨基才能起效

3.磺酰胺上的N-單取代能增加活性,，雙取代無活性

4.苯環(huán)被其他基團取代活性減低

復方新諾明：
磺胺甲噁唑（5）＋ 甲氧芐啶（1）

性質：酸、堿兩性

其他抗生素：

    1.氯霉素

　　性質：

　?、俸袃蓚€手性碳原子,，有四個旋光異構體，只有1R,，2R-D（-）異構體有抗菌活性,。

　　②水溶液在pH2～7范圍內易發(fā)生酰胺鍵的水解反應有效期較短,。

　　用途：廣譜,，傷寒、斑疹傷寒首選

 2.萬古霉素

　　易溶于水

　　不與青霉素類競爭結合部位,。細菌對其不易產生耐藥性,，和其他抗生素之間不會發(fā)生交叉耐藥性。

　　本品主要對革蘭陽性菌有效,，如心內膜炎,、肺炎鏈球菌、敗血癥,、假膜性腸炎等,。

4. 抗真菌藥

唑類抗真菌藥

一、分類：咪唑　　　　　　三氮唑

咪康唑----咪唑

酮康唑----咪唑+哌嗪

氟康唑----三氮唑+2F

伊曲康唑----三氮唑

伏立康唑----三氮唑+3F

抗病毒藥

核苷類          非開環(huán)核苷類藥物

                開環(huán)核苷類（無糖環(huán)）

齊多夫定

結構：3′-疊氮基     脲嘧啶
　　第一個可抑制艾滋病病毒
機制：抗逆轉錄酶,， C5′-OH 磷酸化起效
性質：對光熱敏感,，低溫避光保管
代謝： 3′-氨基產物具有骨髓抑制毒性

開環(huán)核苷類（無糖環(huán)）

阿昔洛韋

結構：鳥嘌呤，羥乙氧甲基

性質：1位N的H弱酸性,，可溶NaOH成Na鹽,，溶于水

作用特點：廣譜，抗皰疹首選

獨特的作用機制：只有在感染的細胞中被病毒的胸苷激酶在相應與C-5羥基的位置上磷酸化為三磷酸形式才能干擾病毒DNA合成的作用,。

非核苷類抗病毒藥

1.利巴韋林（非天然堿基）

結構特點：呋喃核糖與三氮唑的苷

2.金剛烷胺

結構特點：對稱三環(huán)胺,，氨基取代

3.奧司他韋：乙酯性前藥   (達菲）

              神經氨酸抑制劑

l  （二）、抗艾滋病藥

l  1.逆轉錄酶抑制劑

l  核苷類：齊多夫定,，第一個FDA 批準治療艾滋病,，具有選擇性作用

l  非核苷類：奈韋拉平，專一性HIV-I 逆轉錄酶抑制劑,，快速誘導抗藥性

l  2.蛋白酶抑制劑

l  沙奎那偉：阻止病毒進一步感染的進行