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引用本文 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專業(yè)委員會(huì),，上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì). 間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）［J］. 中國(guó)癌癥雜志, 2024, 34 (12): 1144-1166. 第一執(zhí)筆人：朱培培,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系,。 通信作者：李媛,，主任醫(yī)師，教授,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科副主任,；張智弘，主任醫(yī)師,，教授,，江蘇省人民醫(yī)院病理科主任；林冬梅,，主任醫(yī)師,，教授，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科主任,；高鵬,，主任醫(yī)師,，教授,，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院病理科主任；王堅(jiān),，主任醫(yī)師,，教授，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科主任,。 第一執(zhí)筆人簡(jiǎn)介  朱培培,，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，病理科,，主治醫(yī)師,。 擅長(zhǎng)軟組織腫瘤和間皮瘤診斷，以第一作者在Am J Surg Pathol,、Histopathology,、Virchow Archiv和中華病理學(xué)雜志等中外期刊上發(fā)表論文10多篇，參編《軟組織腫瘤病理學(xué)》(第3版）。 通信作者簡(jiǎn)介  王堅(jiān),，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科主任 主任醫(yī)師 ,，博士生導(dǎo)師。中華醫(yī)學(xué)會(huì)病理學(xué)分會(huì)常委,，中國(guó)研究型醫(yī)院病理專業(yè)委員會(huì)主任委員,，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)病理分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)病理分會(huì)副會(huì)長(zhǎng),，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)副主委,，上海市臨床病理質(zhì)控中心主任，《中華病理學(xué)雜志》《臨床與實(shí)驗(yàn)病理學(xué)雜志》《中國(guó)癌癥雜志》副主編,。 間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版） 中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專業(yè)委員會(huì),，上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì) ［摘要］ 為了進(jìn)一步提高中國(guó)間皮瘤的病理學(xué)診斷水平和病理學(xué)報(bào)告規(guī)范性，為病理科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中提供借鑒證據(jù),，為臨床治療和患者預(yù)后判斷提供重要信息,，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)和上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)組織138位來(lái)自國(guó)內(nèi)28個(gè)省市自治區(qū)的專家，組建《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》制定專家團(tuán),，設(shè)立指南工作組,，涵蓋病理、影像,、腫瘤內(nèi)科,、胸外科、腫瘤預(yù)防,、流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)等多學(xué)科,，本著科學(xué)化、規(guī)范化,、透明化和制度化的原則,，基于現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在文獻(xiàn)檢索和證據(jù)收集基礎(chǔ)上,，圍繞間皮瘤病理學(xué)診斷最新進(jìn)展,，聚焦間皮瘤病理學(xué)診斷原則、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和分子病理學(xué)檢測(cè),，依據(jù)推薦分級(jí)的評(píng)估,、制訂和評(píng)價(jià)系統(tǒng)（Grading of Recommendations，Assessment,，Development and Evaluation,，GRADE）對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和專家推薦意見(jiàn)強(qiáng)度進(jìn)行質(zhì)量等級(jí)分級(jí)和證據(jù)綜合，采用德?tīng)柗茊?wèn)卷調(diào)查法和共識(shí)會(huì)議法相結(jié)合,，就間皮瘤病理學(xué)診斷相關(guān)“陳述”進(jìn)行專家函詢和投票審議,，去重,、合并和匯總臨床問(wèn)題，形成推薦意見(jiàn),。參照衛(wèi)生保健實(shí)踐指南報(bào)告條目（the Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare,，RIGHT）起草《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》初稿，召開(kāi)專家會(huì)議進(jìn)行審核,，并送外審專家評(píng)議,，綜合審定意見(jiàn)進(jìn)行修改，形成終稿,。本指南的目標(biāo)人群為間皮瘤患者,，使用人群為從事間皮瘤病理學(xué)診斷和輔助檢測(cè)的醫(yī)務(wù)工作者。本指南在國(guó)際實(shí)踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http://www.）進(jìn)行中英文雙語(yǔ)注冊(cè),，注冊(cè)號(hào)為PREPARE-2024CN672,，所撰寫(xiě)的指南計(jì)劃書(shū)可從平臺(tái)獲取。 ［關(guān)鍵詞］ 間皮瘤,；病理學(xué),；診斷；指南 ［Abstract］ To improve the quality of pathologic diagnosis and enhance the standardization in pathological report of mesothelioma, Expert Committee on Pathology of Chinese Research Hospital Association and Professional Committee on Oncopathology of Shanghai Anticancer Association set up an expert team and establish guideline working groups, which embrace139 mutidisciplinary experts nationwide covering pathology, radiology, oncology, thoracic surgery, epidemiology and health statistics. Based on the principles of scientification, standardization, transparency and institutionalization with adherence to the international guidelines writing standards and guiding principles for the formulation/revision of clinical diagnosis and treatment guidelines in China, experts adopt evidence-based medicine methods, keep updated on the newest progress, focus on the diagnostic principles, immunohistochemistry and molecular pathology, establish quality evaluation and evidence summary, utilize the GRADE system and Delphi method in combination with multidisciplinary expert meetings, draft, modify and finalize this version of practice guideline for the histopathological diagnosis of mesothelioma. The target population and audience of the guideline center on patients with mesothelioma, whereas the users are medical staff engaged in pathological diagnosis and auxiliary testing of mesothelioma. This guideline has been registered in Practice Guide Registration for TransPAREncy (PREPARE) (http://www.), with registration number PREPARE-2024CN672. The plan of the guideline can be obtained from the platform. ［Keywords］ Mesothelioma,；Pathology,；Diagnosis；Guideline 《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》 工作組 首席專家兼利益沖突管理委員會(huì)（6人）
指導(dǎo)專家組（15人）
秘書(shū)組（4人）
文獻(xiàn)檢索小組（3人）
臨床問(wèn)題遴選和確定組（8人）
間皮瘤（mesothelioma）在中國(guó)的發(fā)病率有逐年升高的趨勢(shì)［1］,。精準(zhǔn)的病理學(xué)診斷和規(guī)范化病理學(xué)檢查報(bào)告對(duì)間皮瘤臨床治療和患者預(yù)后判斷至關(guān)重要。為建立間皮瘤組織病理學(xué)診斷規(guī)范,，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)病理學(xué)專業(yè)委員會(huì)和上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤病理專業(yè)委員會(huì)組織了來(lái)自國(guó)內(nèi)不同醫(yī)院和不同領(lǐng)域的專家,，本著科學(xué)化、規(guī)范化,、透明化和制度化的原則,，圍繞間皮瘤最新進(jìn)展，聚焦間皮瘤病理學(xué)診斷原則,、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和分子病理學(xué)檢測(cè),，編撰間皮瘤組織病理學(xué)診斷指南,，以期為病理科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中提供借鑒證據(jù),，提高中國(guó)間皮瘤病理學(xué)診斷的規(guī)范化水平。 1 指南制定方法 1.1? 指南目的 進(jìn)一步提高中國(guó)間皮瘤組織病理學(xué)診斷水平和病理學(xué)檢查報(bào)告規(guī)范性,，為病理科醫(yī)師在臨床實(shí)踐中提供借鑒證據(jù),，為臨床治療和患者預(yù)后判斷提供重要信息。 1.2? 目標(biāo)人群和使用人群 本指南的目標(biāo)人群為間皮瘤患者,，使用人群為從事間皮瘤病理學(xué)診斷和輔助檢測(cè)的醫(yī)務(wù)工作者,。 1.3? 指南制訂采用方法 遵循國(guó)際指南編寫(xiě)標(biāo)準(zhǔn)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則》（2022版）［2］,。 1.4? 啟動(dòng)與計(jì)劃 本指南確定為《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》，在 國(guó) 際 實(shí) 踐指南注冊(cè)與透明化平臺(tái)（http://www.guidelines-registry. cn）進(jìn)行中英文雙語(yǔ)注冊(cè),，注冊(cè)號(hào)為PREPARE-2024CN672,，參考衛(wèi)生保健實(shí)踐指南的報(bào)告條目（the Reporting Items for practice Guidelines in HealThcare，RIGHT）撰寫(xiě)指南計(jì)劃書(shū)［3］,，制作指南制訂流程圖（圖1）,。  圖1? 指南制訂流程圖 1.5? 成立指南工作組 組建首席專家兼利益沖突管理委員會(huì)、指導(dǎo)專家組,、秘書(shū)組,、文獻(xiàn)檢索和證據(jù)收集組、臨床問(wèn)題遴選和確定專家組,、證據(jù)評(píng)價(jià)組,、共識(shí)組、多學(xué)科專家組,、執(zhí)筆組和外審組等工作組,，涵蓋病理、影像,、腫瘤內(nèi)科,、胸外科和流行病學(xué)與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)等多領(lǐng)域?qū)＜遥哂虚g皮瘤流行病學(xué)或臨床診治經(jīng)驗(yàn),。 1.6? 管理利益沖突 所有參與指南制定小組成員均已聲明所有潛在經(jīng)濟(jì)或非經(jīng)濟(jì)利益沖突,，并填寫(xiě)《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》利益沖突聲明表（參見(jiàn)計(jì)劃書(shū)）。本指南利益沖突管理委員會(huì)根據(jù)利益沖突聲明表評(píng)估專家成員利益沖突程度,，采取相應(yīng)的管理措施,。 1.7? 證據(jù)檢索 檢索的英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、Embase,、 Web of Science和 Cochrane Library,，中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù),。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2024年10月31日,。 英文文獻(xiàn)檢索詞主要包括“malignant mesothelioma”、“mesothelioma”,、“mesothelioma in situ”,、“pathology”、“pathological diagnosis”,、 “ immunohistochemistry”,、“BAP1”、 “MTAP”,、“molecular pathology ”,、 “cytogenetics”,、“molecular genetics”、“genomic analysis”,、“genomic landscape”,、“CDKN2A”、“PD-L1”,、“nivolumab”,、 “ipilimumab”、“consensus”,、“guideline”,、“update”和“dataset”。中文文獻(xiàn)檢索詞主要包括 “惡性間皮瘤”,、“間皮瘤”,、“臨床病理”、“病理診斷”,、“免疫組織化學(xué)”,、 “BAP1基因”、“MTAP基因”,、 “CDKN2A（p16）基因”,、 “分子病理”、 “分子遺傳學(xué)”,、“PD-L1”,、“納武利尤單抗”、“伊匹木單抗”和“免疫治療”等,。采用邏輯組配等檢索方法,。 1.8? 證據(jù)和推薦等級(jí) 本指南根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)，參照證據(jù)推薦分級(jí)評(píng)估,、制定和評(píng)價(jià)系統(tǒng)（Grading of Recommendations,，Assessment，Development and Evaluation,，GRADE）對(duì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量和專家推薦的強(qiáng)度進(jìn)行分級(jí),，其中證據(jù)級(jí)別包括：A級(jí)證據(jù)為高度確定性，B級(jí)證據(jù)為中等確定性,，C級(jí)證據(jù)確定性有限,，D級(jí)證據(jù)則確定性極低（參見(jiàn)附錄B）；推薦等級(jí)包括：推薦等級(jí)包括：強(qiáng),，中,，弱（參見(jiàn)計(jì)劃書(shū)）,。 1.9? 共識(shí)達(dá)成方法及標(biāo)準(zhǔn) 采用德?tīng)柗茊?wèn)卷調(diào)查法和共識(shí)會(huì)議法相結(jié)合,，就間皮瘤相關(guān)“陳述”進(jìn)行專家函詢,。投票設(shè)置“非常同意”、“基本同意”,、“不確定”,、“不同意”和“非常不同意”5個(gè)選項(xiàng)，專家對(duì)每條“陳述”提出修改意見(jiàn),。每次調(diào)查結(jié)束后,，根據(jù)專家反饋意見(jiàn)對(duì)“陳述”進(jìn)行修改或增補(bǔ)。 1.10? 臨床問(wèn)題匯總和推薦意見(jiàn)形成 對(duì)全國(guó)28個(gè)省,、市,、自治區(qū)多家醫(yī)院的病理科醫(yī)師進(jìn)行調(diào)研，131名專家參與問(wèn)卷填寫(xiě),，收集了21條推薦建議,。通過(guò)在線會(huì)議形式，由指南專家委員會(huì)和秘書(shū)組對(duì)臨床問(wèn)題重要性調(diào)研結(jié)果進(jìn)行討論,，將收集到的臨床問(wèn)題進(jìn)行去重,、修改、合并和匯總,，刪除6條陳述,，根據(jù)間皮瘤病理學(xué)診斷相關(guān)的臨床問(wèn)題進(jìn)行歸納總結(jié)15條陳述，其中同意率為100%共6條,，強(qiáng)推薦為14條,，中推薦1條，弱推薦0條,。 1.11? 指南撰寫(xiě),、修改和定稿 執(zhí)筆組參考RIGHT起草《間皮瘤組織病理學(xué)診斷臨床實(shí)踐指南（2025年版）》初稿，召開(kāi)專家會(huì)議審定初稿,，并請(qǐng)外審專家評(píng)議,，綜合審定意見(jiàn)進(jìn)行修改，形成終稿,。 1.12 指南的傳播,、實(shí)施、評(píng)價(jià)與更新 本指南通過(guò)：① 在本刊上公開(kāi)發(fā)表本指南,，并可免費(fèi)獲?。虎?在相關(guān)學(xué)術(shù)會(huì)議中對(duì)本指南進(jìn)行解讀,；③ 通過(guò)媒體,、公眾號(hào)等進(jìn)行推廣；④ 在中國(guó)部分省市自治區(qū)組織本指南的推廣專場(chǎng)會(huì)議,，確?；鶎蛹耙陨蠁挝徊±砜漆t(yī)師充分了解并提高間皮瘤病理學(xué)診斷水平,。對(duì)指南進(jìn)行定期或不定期調(diào)研，評(píng)價(jià)指南實(shí)施效果,。 本指南有效期為5年,。隨著間皮瘤臨床病理學(xué)證據(jù)更新和完善，指南將在頒布后第5年啟動(dòng)新版指南修訂工作,，第6年發(fā)布新版指南,。 2 間皮瘤組織病理學(xué)診斷 2.1? 間皮瘤診斷名稱的使用 既往常采用惡性間皮瘤（malignant mesothelioma）這一名稱，如惡性胸膜間皮瘤（malignant pleural mesothelioma）,、惡性腹膜間皮瘤（malignant peritoneal mesothelioma）,、上皮樣惡性間皮瘤（epithelioid malignant mesothelioma）、雙相性惡性間皮瘤（biphasic malignant mesothelioma）或肉瘤樣惡性間皮瘤（sarcomatoid malignant mesothelioma）,，現(xiàn)推薦統(tǒng)一采用間皮瘤來(lái)診斷,，不再加用“惡性”前綴，如胸膜間皮瘤（pleural mesothelioma,，PM）,、腹膜間皮瘤（peritoneal mesothelioma ，PeM）,、上皮樣間皮瘤（epithelioid mesothelioma,，EM）、雙相性間皮瘤（biphasic mesothelioma,，BM）和肉瘤樣間皮瘤（sarcomatoid mesothelioma,，SM）等（證據(jù)級(jí)別：A；推薦等級(jí)：中）,。 背景與證據(jù)： 既往采用間皮瘤名稱的病變除了惡性間皮瘤外,，還包括囊性或多囊性間皮瘤（cystic or multicystic mesothelioma，CM/MCM）和高分化乳頭狀間皮瘤（well differentiated papillary mesothelioma,，WDPM）［4-5］,，易引起誤解。 CM/MCM屬于良性瘤樣病變,，WDPM屬于良性或惡性潛能未定腫瘤（benign or neoplasm of uncertain malignant potential）,，為避免與惡性間皮瘤相混淆，CM/MCM已改稱間皮包涵囊腫（mesothelial inclusion cyst,，MIC）［6］,，WDPM則改名高分化乳頭狀間皮腫瘤（well di?erentiated papillary mesothelial tumor，WDPMT）［7］,。因此,，第5版世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）腫瘤分類（包括胸部腫瘤、女性生殖道腫瘤及泌尿和男生殖腫瘤）推薦直接采用間皮瘤,，不再加用“惡性”前綴［8-9］,。 2.2? 間皮瘤的疾病編碼及其臨床意義 根據(jù)間皮瘤解剖部位和組織形態(tài)學(xué)將間皮瘤診斷轉(zhuǎn)化為ICD-O和ICD-11編碼，便于對(duì)間皮瘤進(jìn)行診斷和統(tǒng)計(jì)管理（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： ICD-O由WHO制定［10］,，全稱為《國(guó)際腫瘤疾病分類（International Classi?cation of Diseases for Oncology）》,。ICD-O編碼在癌癥登記和研究中發(fā)揮重要作用。通過(guò)將實(shí)際疾病診斷轉(zhuǎn)化為編碼形式,，便于標(biāo)準(zhǔn)化和國(guó)際化,，不僅有助于監(jiān)測(cè)癌癥疾病發(fā)病率和死亡率，為制定治療策略和預(yù)防措施提供數(shù)據(jù)支持,，而且有助于公共衛(wèi)生專業(yè)人員更好地分析癌癥疾病分布,、趨勢(shì)和影響因素。 ICD-11也由WHO制定［11］,，全稱為《國(guó)際疾病分類第十一修訂版（International Classification of Diseases 11th Revision,，ICD-11）》。ICD-11根據(jù)疾病病因,、部位,、病理學(xué)和臨床表現(xiàn)等特征，將疾病轉(zhuǎn)化成編碼,，進(jìn)行有序分類,，利于系統(tǒng)記錄、分析,、解釋,、比較全球不同國(guó)家或地區(qū)、不同時(shí)期死亡率和發(fā)病率等情況,。ICD-11不僅為臨床醫(yī)師提供了更準(zhǔn)確,、更全面的疾病診斷，也實(shí)現(xiàn)了數(shù)據(jù)可存儲(chǔ),、檢索,、分析和應(yīng)用，為醫(yī)學(xué)研究提供了全球統(tǒng)一疾病分類標(biāo)準(zhǔn),，為健康管理和研究提供了便利,，為政策制定和采取干預(yù)措施提供科學(xué)依據(jù)。 間皮瘤的ICD-O和ICD-11編碼參見(jiàn)表1,。  2.3? 石棉纖維接觸史與間皮瘤診斷 石棉纖維是間皮瘤的重要致病因素［12］,，但是否有石棉纖維接觸史不能成為確診或除外間皮瘤的依據(jù)（證據(jù)級(jí)別：A；推薦等級(jí)：強(qiáng)）。 背景與證據(jù)： 間皮瘤發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜,，除石棉纖維外,，還包括非石棉性礦物纖維（如毛沸石、氟代-淺閃石和羥硅鐵錳石等）,、慢性感染和放射線照射（治療性或職業(yè)性）等多種因素［13-14］,。新材料碳納米管（carbon nanotube）可能具有與石棉纖維相似致病毒性等［15］。少數(shù)間皮瘤發(fā)生于BAP1腫瘤易感綜合征（BAP-1 tumor predisposition syndrome）家族,，由BAP1胚系突變/缺失所致［16］,。胸膜間皮瘤也可為自發(fā)性，無(wú)特殊致病因素［17］,。心包間皮瘤,、睪丸旁間皮瘤和多數(shù)女性腹膜間皮瘤（包括ALK和EWSR1重排亞型）與石棉纖維無(wú)相關(guān)性［18-19］。 2.4? 間皮瘤的生長(zhǎng)方式及其臨床意義 正確區(qū)分彌漫性間皮瘤（diffus e mesothelioma,，DM）和局限性間皮瘤（localized mesothelioma,，LM）對(duì)臨床治療和患者預(yù)后判斷具有重要意義（證據(jù)級(jí)別：A；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： 絕大多數(shù)間皮瘤（99%）呈彌漫性生長(zhǎng),，又稱DM；極少數(shù)間皮瘤（1%）呈局限性生長(zhǎng),，又稱LM,。LM的診斷需結(jié)合臨床和影像學(xué)［20］，見(jiàn)表2,。迄今為止,，文獻(xiàn)上累計(jì)報(bào)道120多例。大多數(shù)病例發(fā)生于胸膜,，部分病例發(fā)生于腹膜［21］,，少數(shù)病例發(fā)生于心包、肝內(nèi),、脾臟,、胰腺、胃,、腸系膜,、輸卵管和睪丸鞘膜等處［22-25］。 LM的鏡下形態(tài),、免疫表型和分子改變與DM相似［26］,，但患者預(yù)后明顯好于DM，中位生存期為80.4～134.0個(gè)月［22］,。  2.5? 間皮瘤組織病理學(xué)診斷 間皮瘤組織病理學(xué)診斷需包括間皮瘤組織學(xué)亞型及與預(yù)后相關(guān)的細(xì)胞形態(tài),、排列結(jié)構(gòu)和間質(zhì)改變（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）。 背景與證據(jù)： 組織病理學(xué)診斷是間皮瘤診斷金標(biāo)準(zhǔn),。間皮瘤組織學(xué)亞型包括上皮樣,、肉瘤樣和雙相性［27-28］，并顯示不同的細(xì)胞形態(tài),、排列結(jié)構(gòu)和間質(zhì)改變,，參見(jiàn)表3，其中一些形態(tài)學(xué)特征與患者預(yù)后相關(guān)（參見(jiàn)后述）,。 EM占 PM的 60%～70% ,，占PeM的80%～90%。經(jīng)典型EM由多邊形,、立方形或卵圓形細(xì)胞組成,，細(xì)胞質(zhì)豐富,，嗜伊紅色或淡染,。低核級(jí)EM中的瘤細(xì)胞核顯示輕度異型性（圖2A），細(xì)胞核大小和形態(tài)一致,，核仁不明顯或見(jiàn)小核仁,；中核級(jí)EM中的瘤細(xì)胞核呈中等大小，顯示中度異型性（圖2B）,，核大小和形狀可有不一致,，可見(jiàn)明顯核仁；高核級(jí)EM中的瘤細(xì)胞顯示重度異型性,，細(xì)胞核大小和形狀明顯不一致,，核染色質(zhì)粗，核仁明顯,，常見(jiàn)核分裂象（包括病理性）（圖2C）［29-30］,。部分EM中的瘤細(xì)胞呈橫紋肌樣、蛻膜細(xì)胞樣,、小細(xì)胞性,、透明細(xì)胞樣、印戒細(xì)胞樣,、淋巴組織細(xì)胞樣和多形性,，其中具有橫紋肌樣和多形性形態(tài)者具有較高侵襲性，患者預(yù)后不佳［31-32］,。EM有多種排列結(jié)構(gòu),，且數(shù)種結(jié)構(gòu)可見(jiàn)于同一腫瘤內(nèi)。常見(jiàn)結(jié)構(gòu)包括管狀-乳頭狀,、梁狀和實(shí)性,，少見(jiàn)結(jié)構(gòu)包括腺瘤樣（微囊性）和微乳頭狀等（圖2D～H）,。顯示管狀-乳頭狀、梁狀和腺瘤樣結(jié)構(gòu)者預(yù)后相對(duì)較好,，顯示實(shí)性（占比≥50%）和微乳頭狀結(jié)構(gòu)者預(yù)后相對(duì)較差［33-34］,。20%～30%的EM伴有壞死（圖2I），與患者預(yù)后不佳相關(guān)［35］,。部分EM間質(zhì)呈黏液樣,，瘤細(xì)胞呈小簇狀或單個(gè)散在分布于疏松黏液樣基質(zhì)內(nèi)（圖3A）。黏液樣區(qū)域≥50%,，實(shí)性區(qū)域＜50%者預(yù)后較好［36］,。淋巴組織細(xì)胞樣間皮瘤由類似組織細(xì)胞的多邊形瘤細(xì)胞和間質(zhì)內(nèi)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)組成（圖3B），后者多為CD8陽(yáng)性T淋巴細(xì)胞,。部分EM間質(zhì)伴有明顯纖維化或膠原化,。少數(shù)EM中可見(jiàn)沙礫體，偶可伴有泡沫樣組織細(xì)胞反應(yīng),。 SM占PM的15%,，占PeM的5%～10%。SM預(yù)后較EM差［37-38］,。經(jīng)典型SM由束狀,、交織狀、片狀或雜亂狀排列梭形細(xì)胞組成（圖3C）,，瘤細(xì)胞顯示程度不等異型性,，核分裂象易見(jiàn)（包括病理性），常伴有壞死,。腫瘤常浸潤(rùn)脂肪組織或鄰近結(jié)構(gòu)（包括肺實(shí)質(zhì)）,。具有淋巴組織細(xì)胞樣形態(tài)特征的SM預(yù)后相對(duì)較好［39］。促纖維性或促結(jié)締組織增生性間皮瘤（desmoplastic mesothelioma）是SM的一種特殊亞型,，由排列雜亂的輕度異型梭形細(xì)胞和大量伴有玻璃樣變的纖維間質(zhì)組成,，后者在腫瘤內(nèi)占50%以上（圖3D），預(yù)后不佳［40］,?；顧z標(biāo)本中如見(jiàn)到促纖維性間質(zhì)，宜診斷為SM伴有促纖維形態(tài)（sarcomatoid mesothelioma with desmoplastic features）（圖3E）［28］,。伴有異源性分化（with heterogeneous differentiation）的SM顯示骨肉瘤,、軟骨肉瘤或橫紋肌肉瘤等異源性分化（圖3F）［41］。具有移行形態(tài)的間皮瘤（transitional mesothelioma）其瘤細(xì)胞形態(tài)介于上皮樣和肉瘤樣之間（圖3G）,，常呈片狀生長(zhǎng)［42］,。轉(zhuǎn)錄組研究和網(wǎng)狀纖維染色支持移行性間皮瘤為SM且預(yù)后不佳［43-44］。SM也可顯示多形性形態(tài),。 BM占PM的15%～30% ,，占PeM的10%～20%,，是心包間皮瘤最常見(jiàn)類型。BM由上皮樣成分和肉瘤樣成分混合組成［45］,，兩種成分之間或分界清楚（圖3H）,，或相互混雜（圖3I）。手術(shù)切除標(biāo)本中每種成分均需≥10%,，活檢標(biāo)本無(wú)此要求,。BM的生物學(xué)行為介于EM和SM之間。肉瘤樣成分＞50%者預(yù)后較差,，故在術(shù)后或活組織病理學(xué)檢查報(bào)告中應(yīng)注明上皮樣成分和肉瘤樣成分在BM中的占比［27-28］,。   圖2? 不同部位間皮瘤的病理學(xué)診斷（Ⅰ）? A: 胸膜上皮樣間皮瘤，核Ⅰ級(jí),；B: 胸膜上皮樣間皮瘤,，核Ⅱ級(jí)；C: 胸膜上皮樣間皮瘤,，核Ⅲ級(jí),；瘤細(xì)胞顯示明顯多形性；D: 胸膜上皮樣間皮瘤,，管狀-乳頭狀排列結(jié)構(gòu),；E: 胸膜上皮樣間皮瘤,，梁狀排列結(jié)構(gòu),；F: 胸膜上皮樣間皮瘤，腺瘤樣瘤（微囊性）結(jié)構(gòu),；G: 胸膜上皮樣間皮瘤,，實(shí)性排列；H: 腹膜上皮樣間皮瘤,，微乳頭狀結(jié)構(gòu),；I: 上皮樣間皮瘤伴壞死。  圖3? 不同部位間皮瘤的病理學(xué)診斷（Ⅱ） A: 黏液樣間皮瘤,，小簇或單個(gè)瘤細(xì)胞漂浮于黏液樣基質(zhì)內(nèi),；B: 淋巴組織細(xì)胞樣間皮瘤，瘤細(xì)胞呈組織細(xì)胞樣,，間質(zhì)伴有炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),；C: 肉瘤樣間皮瘤，束狀排列的異型梭形細(xì)胞,，浸潤(rùn)脂肪組織,；D: 促纖維性間皮瘤，交織狀排列的梭形細(xì)胞和大量膠原纖維（插圖示壞死）E: 穿刺活檢標(biāo)本,，肉瘤樣間皮瘤伴大量纖維性間質(zhì),；F: 肉瘤樣間皮瘤伴異源性分化（骨肉瘤樣）,；G: 移行性間皮瘤，瘤細(xì)胞呈胖梭形至多邊形,，形態(tài)上介于上皮樣和梭形細(xì)胞之間,； H: 雙相性間皮瘤，上皮樣區(qū)域（左側(cè)）與肉瘤樣區(qū)域（右側(cè)）分界清楚,；I: 雙相性間皮瘤,，上皮樣成分和肉瘤樣成分相互混雜。 2.6? 上皮樣間皮瘤的分級(jí) 對(duì)胸膜上皮樣間皮瘤（pleural epithelioid mesothelioma,，PEM）進(jìn)行分級(jí)不僅可對(duì)預(yù)后進(jìn)行分層,，而且對(duì)臨床治療策略的選擇也具有重要參考價(jià)值（證據(jù)級(jí)別：B；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： 2012年Kadota等［29］通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn)核異型性和核分裂象是PEM獨(dú)立的預(yù)后因子,，并據(jù)此設(shè)計(jì)了三分層核分級(jí)（three-tiered nuclear grading），將PEM分為三個(gè)預(yù)后組,，研究發(fā)現(xiàn)三個(gè)預(yù)后組在生存率方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。該分級(jí)系統(tǒng)簡(jiǎn)單、實(shí)用且能更好地對(duì)預(yù)后進(jìn)行分層,，并得到后續(xù)研究驗(yàn)證［30,，46-48］，其中Rosen等［35］研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤是否伴有壞死也與預(yù)后相關(guān),，進(jìn)而將壞死與三分層核分級(jí)相結(jié)合,，形成雙分層腫瘤分級(jí)（two-tiered tumour grading）（表4），得到專家共識(shí)（expert consensus）,、美國(guó)病理學(xué)家學(xué)會(huì)（College of American Pathologists,，CAP）、WHO,、國(guó)際間皮瘤學(xué)會(huì)（International Mesothelioma Interest Group,，iMiG）和歐洲臨床腫瘤學(xué)會(huì)指導(dǎo)委員會(huì)（ESMO Guidelines Committee）等強(qiáng)推薦［8，27-28,，30,，49-50］。該分級(jí)系統(tǒng)除可對(duì)PEM患者的預(yù)后進(jìn)行分層外,，對(duì)臨床治療策略的選擇也具有重要參考價(jià)值［51］,。目前，該分級(jí)系統(tǒng)主要用于PEM臨床實(shí)踐,。PM活檢和切除標(biāo)本配對(duì)研究顯示,，兩種標(biāo)本類型在評(píng)估核級(jí)和壞死上的一致性分別達(dá)75%和81%，間皮瘤分級(jí)有助于活檢后的治療選擇［52］,。對(duì)腹膜EM以及不同組織學(xué)亞型間皮瘤的預(yù)后分層新近也有研究報(bào)道［53-55］,，但鑒于PeM的流行病學(xué)及生物學(xué)行為與PM有所不同,，臨床治療也不同，故如何對(duì)PeM進(jìn)行分級(jí)評(píng)估仍有待達(dá)成共識(shí),。其他分級(jí)系統(tǒng)包括澳大利亞學(xué)者結(jié)合年齡,、組織學(xué)類型、壞死,、核分裂象,、核異型性和BAP1表達(dá)情況的間皮瘤加權(quán)分級(jí)方案（mesothelioma-weighted grading scheme，MWGS）以及預(yù)后列線圖［56-57］,。 PEM分級(jí)的不足之處在于,，三級(jí)核分級(jí)源于病例研究并得到證實(shí)，但雙分層腫瘤分級(jí)最初源于專家共識(shí),，在臨床應(yīng)用之前未經(jīng)病例研究驗(yàn)證,，盡管后續(xù)報(bào)道顯示具有預(yù)后價(jià)值［47-48］。此外,，細(xì)胞形態(tài)（如多形性或橫紋肌樣）和排列結(jié)構(gòu)（如實(shí)性或微乳頭狀）和分子改變（如CDKN2A缺失）等與患者預(yù)后相關(guān)的因素也并未納入分級(jí)中,。新近有學(xué)者報(bào)道，Ki-67增殖指數(shù)與PEM的預(yù)后相關(guān)［58］,。Ki-67增殖指數(shù)0%～4%,、5%～9%以及≥10%相當(dāng)于核分裂象計(jì)數(shù)評(píng)分的1分、2分和3分,。由于核級(jí)評(píng)估在可重復(fù)性上存在一定問(wèn)題,，采用核分裂象計(jì)數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)（類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中的分級(jí)）能否替代核級(jí)評(píng)估對(duì)PEM進(jìn)行分級(jí)有待于更多研究。  2.7? 間皮瘤免疫組織化學(xué)標(biāo)記 聯(lián)合采用一組間皮標(biāo)志物（mesothelial markers）輔助間皮瘤診斷,。如為肉瘤樣型,，加做GATA3?；顧z標(biāo)本加做BAP1（證據(jù)級(jí)別：A；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： EM采用間皮標(biāo)志物包括calretinin,、D2-40、WT1和CK5/6［8,，27-28,，59］。需要注意的是,，calretinin,、D2-40和CK5/6等在一部分癌中也可有灶性或斑片狀表達(dá)。新抗體HEG1（克隆號(hào)SKM9-2,，膜染色）和SPARC（兔多克隆抗體,，細(xì)胞質(zhì)染色）對(duì)EM有較高特異性和敏感性［60-61］,。 EM失表達(dá)BAP1（細(xì)胞核）（55%～70%）（圖4A）、MTAP（細(xì)胞質(zhì)）（35%～65%）和Merlin（細(xì)胞膜/細(xì)胞質(zhì)）（35%～41%）［59］,。具有橫紋肌樣形態(tài)間皮瘤可失表達(dá)SMARCB1（INI1）［62］,。ALK重排間皮瘤可彌漫表達(dá)ALK［63］。少數(shù)腹膜EM表達(dá) PAX8［64］,，但不表達(dá)ER和PR,。 SM以表達(dá)AE1/AE3為主［8，37-38］,。輔助診斷SM時(shí)聯(lián)合采用AE1/AE3,、D2-40、calretinin,、WT1和GATA3,。Calretinin和WT1在SM中的表達(dá)或?yàn)樵钚躁?yáng)性或?yàn)殛幮浴2-40在SM中常呈細(xì)胞質(zhì)著色,。SM常彌漫表達(dá)GATA3（圖4B）［65-66］,。部分SM（10%～36%）失表達(dá)BAP1，但常失表達(dá)MTAP（61%～83%）［59,，67］,。 BM腫瘤內(nèi)上皮樣成分和肉瘤樣成分的免疫表型分別與EM和SM相似。BM常失表達(dá)BAP1 （47%～77%）,、MTAP（0～60%）和Merlin（0～70%）［59,，68-69］。 2.8? 間皮瘤的PD-L1檢測(cè) 根據(jù)臨床需要加做PD-L1檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： CheckMate 743研究顯示，對(duì)不可手術(shù)切除間皮瘤采用納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗方案一線治療效果優(yōu)于化療［70］,。PD-L1免疫組織化學(xué)（TPS≥1%）可預(yù)測(cè)免疫治療效果,。總體上,，PD-L1在非EM（SM和BM）中的表達(dá)率高于EM,。PD-L1在EM、SM和BM中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為10%～49%,、9%～67%和22%～100%（圖4C）［71-73］,。  圖4? 不同部位間皮瘤的標(biāo)志物檢測(cè) A: 上皮樣間皮瘤失表達(dá)BAP1；B: 肉瘤樣間皮瘤彌漫表達(dá)GATA3,；C: 肉瘤樣間皮瘤彌漫表達(dá)PD-L1（22C3）,；D: FISH檢測(cè)顯示CDKN2A（p16）缺失；E: 原位間皮瘤，表面間皮細(xì)胞呈單層排列,，顯示輕度異型性,；F: 原位間皮瘤，表面間皮細(xì)胞失表達(dá)BAP1,。 2.9? 間皮瘤的分子檢測(cè) 檢測(cè)BAP1,、CDKN2A,、MTAP,、NF2等基因缺失或失活突變有助于間皮瘤的診斷與鑒別診斷,，并為患者的預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： 大多數(shù)間皮瘤以體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)改變?yōu)樘卣?，包?em>BAP1,、CDKN2A,、MTAP,、NF2,、TP53、LATS1/2和SETD2等,，并因部位和組織學(xué)亞型而異［59,，74-76］：① BAP1編碼去泛素化酶，在細(xì)胞周期調(diào)節(jié),、細(xì)胞分化,、細(xì)胞死亡和DNA修復(fù)反應(yīng)中發(fā)揮作用。BAP1在60%的PM和70%的PeM中失活,，包括錯(cuò)義突變,、截短突變和剪接點(diǎn)突變。BAP1突變是間皮瘤發(fā)生中的早期事件,，多見(jiàn)于EM,，并為原位間皮瘤中最常見(jiàn)的分子改變。BAP1的分子改變?cè)贓M中比在SM中更常見(jiàn)［28］,。BAP1胚系突變引發(fā)BAP1腫瘤易感綜合征［16］,。② CDKN2A（9p21.3，編碼p16）缺失在間皮瘤的發(fā)生中屬于早期事件,。70%的PM（40%～70%EM和BM以及90%SM）和10%～15%的PeM顯示CDKN2A純合性缺失（圖4D）［77］,。75%～90%的CDKN2A缺失的間皮瘤常伴有鄰近的CDKN2B與MTAP（9q21.3）基因共缺失［78］，可通過(guò)MTAP免疫組織化學(xué)標(biāo)志物（42-T,，Santa Cruz）或聯(lián)合采用MTAP和p16免疫組織化學(xué)標(biāo)志物替代CDKN2A FISH檢測(cè)［79］。 ③ NF2（22q12.2,，編碼Merlin）失活包括截短突變,、移碼突變、點(diǎn)突變或缺失,，在間皮瘤發(fā)生中屬于晚期事件,，相比EM（0～40%）,，NF2突變或缺失多見(jiàn)于BM和SM（0～70%）［80］。 NF2突變或缺失可通過(guò)測(cè)序或FISH檢測(cè),，也可通過(guò)Merlin免疫組織化學(xué)標(biāo)志物（克隆號(hào)D1D8或D3S3W）檢測(cè)［81］,。BAP1和CDKN2A基因突變檢測(cè)對(duì)間皮瘤診斷的特異性并非100%，但有助于與良性間皮病變的鑒別診斷［82］,，并與患者預(yù)后相關(guān)（參見(jiàn)后述）,。此外，少數(shù)透明細(xì)胞EM顯示VHL（3p25.3）突變［83-84］,，多發(fā)生于腹膜,，少數(shù)位于胸膜。 少數(shù)間皮瘤涉及基因重排,，包括：① ALK重排,，主要見(jiàn)于兒童腹膜間皮瘤，并多見(jiàn)于女性,。ALK伴侶基因包括STRN,、ATG16L1和TPM1［85］。 ② EWSR1重排,，多見(jiàn)于兒童和青年腹膜間皮瘤,。EWSR1伴侶基因包括YY1和ATF1［86-88］?；蛑嘏偶捌淙诤匣蚩赏ㄟ^(guò)FISH和（或）二代測(cè)序（next generation sequencing,，NGS）檢測(cè)。 2.10? 原位間皮瘤的病理學(xué)診斷 原位間皮瘤（mesothelioma in situ,，MIS）的診斷需要結(jié)合臨床,、影像學(xué)、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和（或）分子檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： MIS是一種在胸膜或腹膜表面生長(zhǎng)的非浸潤(rùn)性間皮腫瘤，最早由Whitaker等［89］于1992年提出,。Churg等［90］于2018年首先報(bào)道了MIS實(shí)例,，發(fā)生于反復(fù)胸腔積液且不消退患者，影像學(xué)或胸腔鏡檢查無(wú)腫瘤證據(jù),，但活檢標(biāo)本顯示胸膜表面有單層扁平狀或略呈乳頭狀間皮增生,，加做免疫組織化學(xué)和（或）FISH顯示BAP1表達(dá)缺失和（或）CDKN2A純合性缺失，并至少在1年時(shí)間無(wú)浸潤(rùn)性間皮瘤發(fā)生,。后續(xù)報(bào)道佐證了MIS這一病變實(shí)體［91-92］,，不僅發(fā)生于胸膜，少數(shù)病例發(fā)生于腹膜和睪丸鞘膜［93-94］。MIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：① 反復(fù)性胸水或腹水,；② 影像學(xué)或胸腔鏡/腹腔鏡檢查顯示無(wú)腫塊證據(jù),；③ 胸膜或腹膜表面單層扁平或立方形間皮細(xì)胞，伴有或不伴有異型性（圖4E）,；或表面有小或復(fù)雜性乳頭狀增生,，可類似WDPTM［95］；或表面有小結(jié)節(jié),，伴有中度至重度異型,，但無(wú)胸膜下或腹膜下浸潤(rùn)灶；④ 免疫組織化學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)顯示BAP1失表達(dá)（圖4F）,，和（或）MTAP免疫組織化學(xué)失表達(dá),，或FISH檢測(cè)顯示CDKN2A（p16）純合性缺失；⑤ 必要時(shí)經(jīng)多學(xué)科討論,。MIS可進(jìn)展為浸潤(rùn)性間皮瘤［91,，96-97］，但潛伏期相對(duì)較長(zhǎng),，隨訪顯示（中位隨訪時(shí)間5年）,，70%的MIS進(jìn)展為浸潤(rùn)性間皮瘤［91］，故MIS一經(jīng)診斷后,，其處理應(yīng)提交多學(xué)科討論,。 2.11? 間皮瘤的診斷路徑 間皮瘤的病理學(xué)診斷需結(jié)合臨床、鏡下形態(tài),、免疫組織化學(xué)標(biāo)志物和分子檢測(cè)（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）。 背景與證據(jù)： 胸/腹膜病變確認(rèn)為間皮增生病變后,，如臨床有明確腫塊形成,，顯微鏡下顯示惡性形態(tài)特征（如浸潤(rùn)性生長(zhǎng)），可直接診斷間皮瘤,，常規(guī)輔助檢測(cè)可包括BAP1和（或）MTAP免疫組織化學(xué),。對(duì)形態(tài)上診斷困難者，可先行BAP1和（或）MTAP免疫組織化學(xué)檢測(cè),，如有表達(dá)缺失,，可診斷為間皮瘤，如無(wú)缺失,，加做分子檢測(cè)（FISH或基因測(cè)序）檢測(cè)CDKN2A,，如有缺失，可診斷為間皮瘤,，如無(wú)缺失,，則診斷為非典型性間皮增生,，對(duì)活檢病例備注必要時(shí)再?gòu)?fù)查,，對(duì)手術(shù)病例備注定期復(fù)查和隨診,。對(duì)臨床上無(wú)腫塊形成，但患者有反復(fù)胸腹水者,，活檢標(biāo)本顯示胸/腹膜表面病變者應(yīng)加做BAP1和（或）MTAP免疫組織化學(xué)和（或）FISH檢測(cè)CDKN2A基因,，如有BAP1和（或）MTAP表達(dá)缺失和（或）CDKN2A基因缺失，則診斷為原位間皮瘤［28］,。間皮瘤診斷路徑參見(jiàn)圖5,。  圖5? 間皮增生病變?cè)\斷路徑 IHC: 免疫組織化學(xué)檢測(cè); FISH: 熒光原位雜交。 2.12? 間皮瘤的鑒別診斷 基于臨床病理學(xué)特征結(jié)合輔助檢測(cè)排除類似疾病對(duì)間皮瘤診治具有重要意義（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： 鑒別診斷是間皮瘤病理學(xué)診斷中的重要環(huán)節(jié)。 與肺腺癌相鑒別時(shí)采用一組上皮標(biāo)志物（epithelial markers）,，包括CEA,、MOC-31、BerEP4和claudin-4［8,，27,，59，98］,。需要注意的是,，10%～15%的間皮瘤也可斑片狀表達(dá)MOC-31和BerEP4［59］。與其他上皮性腫瘤鑒別時(shí)采用的免疫組織化學(xué)標(biāo)志物因瘤種而異,。 EM需鑒別的病種包括：① 反應(yīng)性間皮增生,，除鏡下形態(tài)外，聯(lián)合采用BAP1,、MTAP標(biāo)志物和（或）FISH檢測(cè)CDKN2A（p16）有助于區(qū)分間皮瘤和良性間皮增生［82］,。② WDPMT，EM的局部區(qū)域可類似WDPMT,，但其他區(qū)域顯示典型EM形態(tài),，包括明確的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)。與EM不同,，WDPMT表達(dá)EMA不佳,，但可表達(dá)L1CAM［99］，多數(shù)病例（60%～95%）還可表達(dá)PAX8［5］,，BAP1表達(dá)無(wú)缺失,，F(xiàn)ISH檢測(cè)顯示無(wú)CDKN2A缺失。因TRAF7突變也可見(jiàn)于局限性胸膜間皮瘤和腹膜彌漫性間皮瘤［26,，100］,，不能單憑TRAF7突變鑒別WDPMT和間皮瘤,。③ 累犯胸膜的上皮腫瘤可致胸膜增厚而類似間皮瘤，也稱假間皮瘤樣癌（pseudomesotheliomatous carcinoma）［101］,，包括肺腺癌,、鱗狀細(xì)胞癌以及胸膜轉(zhuǎn)移性癌。聯(lián)合采用上皮標(biāo)志物,，包括claudin-4,、MOC-31、 BerEP4,、TTF-1,、Napsin A、p63和p40,，有助于鑒別診斷,。SPARC對(duì)實(shí)體性EM與實(shí)體性肺腺癌及低分化鱗狀細(xì)胞癌的鑒別有一定幫助［61］，但不能鑒別SM和含有梭形細(xì)胞成分的多形性癌,。轉(zhuǎn)移性癌如轉(zhuǎn)移性乳腺癌和腎細(xì)胞癌等可加用相應(yīng)標(biāo)志物,，包括mammaglobin、GCDFP-15,、GATA3,、CD10、PAX2,、PAX8,、P504S（AMACR）和RCC等（表5）。需注意的是,，40%的EM也可表達(dá) GATA3［102］,。④ 腹腔漿液性腺癌，除鏡下形態(tài)外,，聯(lián)合采用calretinin,、BerEP4、MOC-31,、ER,、PR、PAX2和PAX8等標(biāo)志物幫助鑒別,。⑤ 實(shí)性乳頭狀間皮腫瘤（solid papillary mesothelial tumor）,，多發(fā)生于女性腹膜，境界清楚,，由成片,、索樣或乳頭狀排列的間皮細(xì)胞組成，偶見(jiàn)核溝,，BAP1表達(dá)無(wú)缺失,，F(xiàn)ISH檢測(cè)CDKN2A無(wú)缺失,，生物學(xué)上呈惰性［103］。⑥ NR4A3重排間皮腫瘤（NR4A3-rearranged mesothelial tumor）,，發(fā)生于腹膜,，鏡下以腺瘤樣（微囊性）/篩狀結(jié)構(gòu)為特征，常局限性或部分表達(dá)calretinin和D2-40,，分子檢測(cè)顯示NR4A3重排,，伴侶基因多為EWSR1，少數(shù)病例為CITED2和NIPBL［104］,。⑦ 其他，包括SWI/SNF復(fù)合物缺失性未分化癌/腫瘤（BRG1/INI1缺失）與具有橫紋肌樣形態(tài)的上皮樣間皮瘤相鑒別等,。 SM需鑒別的病種包括：① 肉瘤樣癌,，GATA3有助于肉瘤樣間皮瘤SM與肉瘤樣癌的鑒別診斷［65-66］。此外,，部分肺肉瘤樣癌可表達(dá)高相對(duì)分子質(zhì)量CK,、p63、p40和TTF1,，分子檢測(cè)顯示MET14號(hào)外顯子跳突變,。② 梭形細(xì)胞滑膜肉瘤，瘤細(xì)胞形態(tài)一致,，無(wú)明顯多形性,，常灶性表達(dá)上皮標(biāo)志物（AE1/AE3和EMA），彌漫核表達(dá)SS18-SSX,，F(xiàn)ISH檢測(cè)顯示SS18基因重排,。 ③ 孤立性纖維性腫瘤，主要與促纖維性間皮瘤相鑒別,。聯(lián)合采用AE1/AE3,、CD34和STAT6有助于鑒別診斷。④ 機(jī)化性胸膜炎,，AE1/AE3可顯示機(jī)化性胸膜炎中的區(qū)帶現(xiàn)象,。此外，機(jī)化性胸膜炎不表達(dá)PD-L1,，而肉瘤樣間皮瘤常呈陽(yáng)性表達(dá)［105］,。⑤ 其他梭形細(xì)胞肉瘤，包括惡性周圍神經(jīng)鞘膜瘤（失表達(dá)H3K27Me3）等,。 BM需鑒別的病種包括：① 伴有纖維性間質(zhì)的EM可與BM相混淆,。纖維性間質(zhì)無(wú)明顯異型性，BAP1表達(dá)無(wú)缺失,，但可表達(dá)α-SMA,。② 雙相性滑膜肉瘤,，梭形細(xì)胞成分中的瘤細(xì)胞形態(tài)一致，無(wú)明顯多形性,。瘤細(xì)胞彌漫性核表達(dá)SS18-SSX,。FISH檢測(cè)顯示SS18基因重排。③ 癌肉瘤,，本質(zhì)為肉瘤樣癌,，其中癌成分可表達(dá)上皮標(biāo)記，根據(jù)不同部位可分別表達(dá)TTF1,、Napsin A,、ER、PAX8,、CEA,、CDX2、claudin-4,、BerEP4和MOC-31等標(biāo)志物,。 2.13? 間皮瘤患者預(yù)后相關(guān)病理學(xué)因素 與間皮瘤患者預(yù)后相關(guān)的病理學(xué)因素包括組織學(xué)亞型、細(xì)胞形態(tài),、排列結(jié)構(gòu),、間質(zhì)改變、壞死,、分級(jí)（胸膜EM）以及BAP1/MTAP表達(dá)和CDKN2A缺失狀況（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）。 背景與證據(jù)： 間皮瘤的組織學(xué)亞型與患者預(yù)后相關(guān),，EM預(yù)后相對(duì)較好,，BM居中，SM預(yù)后較差［106］,，但不同亞型內(nèi)在臨床生物學(xué)行為和預(yù)后上存在差異,。MTAP失表達(dá)、p16表達(dá)＜1%和FISH檢測(cè)顯示CDKN2A缺失預(yù)后不佳［75,，79,，107］，與之相反,，BAP1失表達(dá)和BAP1胚系突變者預(yù)后相對(duì)較好［108-109］,。與間皮瘤預(yù)后相關(guān)的病理學(xué)參數(shù)參見(jiàn)表6。 全基因組分析根據(jù)轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),，確定了4個(gè)不同的預(yù)后分子簇,，包括肉瘤樣、上皮樣,、雙相上皮樣和雙相肉瘤樣,，與總生存期和上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的程度相關(guān)［74］,。基于整合的基因組,、轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù),，TCGA隊(duì)列研究確定了4個(gè)不同的預(yù)后亞型［75］。預(yù)后不良分子簇具有上皮—間質(zhì)轉(zhuǎn)化高評(píng)分,、間皮素低mRNA表達(dá),、T輔助細(xì)胞2（Th2）細(xì)胞特征高評(píng)分以及富集LATS2突變和CDKN2A純合缺失。Blum等［110］通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組,、甲基化組和miRNome分析,，證明胸膜間皮瘤具有不同的上皮樣和肉瘤樣成分（E評(píng)分和S評(píng)分）。評(píng)分與腫瘤微環(huán)境-血管之間存在相關(guān)性［111］,。S評(píng)分與T淋巴細(xì)胞,、單核細(xì)胞、成纖維細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞和PD-L1高表達(dá)相關(guān)，E評(píng)分與NK細(xì)胞浸潤(rùn),、補(bǔ)體途徑和VISTA過(guò)表達(dá)相關(guān),，這些結(jié)果與PD-L1蛋白表達(dá)、肉瘤樣間皮瘤,、預(yù)后不良和間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)相一致［112-113］,。 2.14? 間皮瘤的規(guī)范化病理學(xué)檢測(cè)報(bào)告 規(guī)范化的間皮瘤病理學(xué)檢測(cè)報(bào)告需包括標(biāo)本類型、腫瘤部位,、組織學(xué)類型,、ICD-O和ICD-11編碼、核級(jí)（僅適用于PEM）,、組織排列結(jié)構(gòu),、瘤細(xì)胞形態(tài)、間質(zhì)形態(tài),、病理學(xué)分期（適用于胸膜間皮瘤）和相關(guān)輔助檢測(cè)等（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）。 背景與證據(jù)： 病理學(xué)檢測(cè)報(bào)告是一份重要的醫(yī)療文件,。規(guī)范化的間皮瘤病理學(xué)檢測(cè)報(bào)告對(duì)間皮瘤診斷的準(zhǔn)確性,、完整性和一致性至關(guān)重要，可為臨床治療策略的選擇和預(yù)后判斷提供重要的信息,。國(guó)際癌癥報(bào)告合作組織（International Collaboration on Cancer Reporting,，ICCR）也發(fā)表了間皮瘤推薦病理學(xué)診斷報(bào)告［114］（線上查閱網(wǎng)址為：https://www./datasets/published-datasets/thorax/ mesothelioma）以及CAP癌癥報(bào)告模板（彌漫性胸膜間皮瘤v5.0.0.0，線上查閱網(wǎng)址為：https://www./protocols-and-guidelines/cancer-reporting-tools/cancer-protocol-templates）,，可供參考和查閱,。需要說(shuō)明的是,，病理學(xué)分期pTNM目前僅適用于胸膜間皮瘤［115-116］，心包間皮瘤,、腹膜間皮瘤和睪丸旁間皮瘤尚無(wú)共識(shí),。對(duì)腹膜間皮瘤也有采用腹腔癌癥指數(shù)（peritoneal cancer index，PCI）評(píng)估病變范圍者［117-118］,。間皮瘤的規(guī)范化病理學(xué)檢測(cè)報(bào)告參見(jiàn)表7,。 2.15? 間皮瘤的人工智能輔助診斷 人工智能輔助診斷對(duì)間皮瘤的組織學(xué)分型有一定的幫助，但不能替代病理科醫(yī)師的工作（證據(jù)級(jí)別：A,；推薦等級(jí)：強(qiáng)）,。 背景與證據(jù)： 間皮瘤的組織學(xué)分型與間皮瘤患者的預(yù)后相關(guān)，經(jīng)典EM和SM的診斷對(duì)大多數(shù)病理科醫(yī)師來(lái)說(shuō)并不困難,，但在部分間皮瘤的組織學(xué)分型上包括專家在內(nèi)也存在不一致,，特別是針對(duì)移行性間皮瘤和多形性間皮瘤的診斷。此外,，BM中的肉瘤樣成分也與患者預(yù)后密切相關(guān),，如何準(zhǔn)確地評(píng)估肉瘤樣成分的占比也非常重要。一項(xiàng)人工智能模型（CHOWDER）識(shí)別移行性間皮瘤的準(zhǔn)確率達(dá)94%［43］,，但尚不能完全替代病理科醫(yī)師［119］,。人工智能輔助間皮瘤組織學(xué)分型、腫瘤分級(jí),、分子生物學(xué)檢測(cè)結(jié)果預(yù)判和預(yù)測(cè)患者預(yù)后等方面有待于進(jìn)一步研究［120］,。 3 總結(jié)與展望 精準(zhǔn)的病理學(xué)診斷和規(guī)范的病理學(xué)報(bào)告不僅為間皮瘤的臨床治療提供了參考和指導(dǎo)，相關(guān)的組織學(xué)分層和輔助檢測(cè)也為預(yù)后判斷提供了重要信息,。完整和全面的報(bào)告在為前瞻性研究提供數(shù)據(jù)工具的同時(shí),，也為回顧性分析提供了真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)。隨著分子研究的深入開(kāi)展,，一些以分子改變?yōu)樘卣鞯拈g皮瘤亞型也為臨床進(jìn)行相關(guān)的靶向治療提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。對(duì)間皮瘤及其亞型開(kāi)展的深度學(xué)習(xí)也有助于人工智能輔助診斷工具的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，最終為患者帶來(lái)獲益,。 ［參考文獻(xiàn)］ ［1］ ZHAI Y R, HUI Z G, CHEN W Q, et al. 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