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前言 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的抗感染戰(zhàn)場上,，耐藥菌的出現(xiàn)給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)，尤其是鮑曼不動桿菌引發(fā)的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎（VAP）,。今天,，我們就來深入探討磷霉素鈉聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦在治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌 VAP 方面的研究成果與重要意義。 鮑曼不動桿菌：醫(yī)院感染的 “頑固敵手” 鮑曼不動桿菌在革蘭陰性桿菌感染中占據(jù)重要地位,，是醫(yī)院獲得性肺炎（HAP）和 VAP 的關(guān)鍵病原菌,。其感染所致的 HAP 在死亡率,、住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用等方面均處于高位,。近十幾年來,，隨著重癥醫(yī)學(xué)科的發(fā)展，耐藥鮑曼不動桿菌的流行愈發(fā)猖獗,。據(jù)中國原衛(wèi)生部全國耐藥菌 2011 年監(jiān)測報(bào)告,，多數(shù)抗菌藥物對其敏感性低于 50%,，碳青霉烯類的敏感性也僅約 40%。這種高耐藥率的現(xiàn)狀使得鮑曼不動桿菌感染的治療成為棘手難題,，迫切需要探索新的有效治療策略,。 傳統(tǒng)療法的困境與局限 替加環(huán)素曾被寄予厚望，但上市后對鮑曼不動桿菌的敏感率持續(xù)下滑,。多項(xiàng)研究表明，其敏感率在 40% - 57% 之間,，甚至在部分研究中低至 19.5%,，且使用替加環(huán)素還伴隨著總死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)，這嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用價(jià)值,。 多粘菌素 B 雖對鮑曼不動桿菌敏感性較高,，是目前單藥中較為有效的藥物，但昂貴的價(jià)格和顯著的腎毒性副作用,，使其在臨床應(yīng)用中受到極大限制,，無法成為廣泛使用的常規(guī)治療藥物。 在聯(lián)合用藥方面,，盡管多藥聯(lián)合使用在理論上被推薦,，但缺乏實(shí)驗(yàn)室依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，實(shí)際療效難以保證,，臨床醫(yī)生在治療決策時(shí)仍面臨諸多不確定性,。  磷霉素鈉聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦：新的治療曙光 在這樣的困境下，磷霉素鈉聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦的治療方案應(yīng)運(yùn)而生,。最新實(shí)驗(yàn)室研究顯示,，二者聯(lián)合能使篩選出的廣泛耐藥鮑曼不動桿菌敏感性達(dá)到 100%。臨床研究也取得了令人矚目的成果,，在對 62 例重癥醫(yī)學(xué)科 VAP 且痰培養(yǎng)證實(shí)為廣泛耐藥鮑曼不動桿菌感染患者的治療中（醫(yī)院未進(jìn)行替加環(huán)素和多粘菌素的藥敏試驗(yàn)）,，盡管有 6 例中途退出、4 例死亡,，但完成治療的 52 例患者中,，鮑曼不動桿菌清除率高達(dá) 92.3%（若算上中途退出但可能治愈的 6 例，清除率可達(dá) 93.1%）,。這一清除率顯著高于現(xiàn)有其他療法,，為耐藥鮑曼不動桿菌感染的治療帶來了新的希望,。 藥物作用機(jī)制揭秘 磷霉素鈉屬于多磷類，其分子結(jié)構(gòu)與磷酸烯醇酸相似,。它通過競爭與細(xì)菌細(xì)胞壁合成酶結(jié)合,，抑制尿嘧啶核苷焦磷酸 - N - 乙酰葡萄糖胺 - 丙酮酸轉(zhuǎn)移酶，干擾細(xì)胞壁粘肽合成第一階段 N - 乙酰胞壁酸 - 尿嘧啶核苷焦磷酸的形成,。在電鏡下可觀察到,，作用于敏感細(xì)菌后，細(xì)菌形態(tài)發(fā)生顯著改變,，中隔細(xì)胞增厚,、彎曲不規(guī)則，細(xì)胞壁變薄甚至消失,，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁初期合成,，發(fā)揮殺菌作用。同時(shí),，磷霉素鈉破壞細(xì)菌外層結(jié)構(gòu),，增加細(xì)胞壁通透性，有利于其他藥物進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),，這為與頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合用藥奠定了基礎(chǔ),。而且，磷霉素鈉的耐藥機(jī)制獨(dú)特,，與其他抗菌素?zé)o交叉耐藥性,。 頭孢哌酮舒巴坦中，舒巴坦作為酶抑制劑,，主要抑制細(xì)菌的 β - 內(nèi)酰胺酶,，保障頭孢哌酮等 β - 內(nèi)酰胺類抗菌素的生物活性。雖然舒巴坦本身抗菌作用較弱,，但在聯(lián)合用藥中起著關(guān)鍵的協(xié)同作用,。盡管從理論上講，磷霉素鈉不含 β - 內(nèi)酰胺基團(tuán)與舒巴坦不應(yīng)產(chǎn)生協(xié)同,，但已有研究表明,，一些不受 β - 內(nèi)酰胺酶影響的藥物與舒巴坦聯(lián)合可提高細(xì)菌對藥物的敏感性，暗示舒巴坦可能存在未知的藥理作用,，其與磷霉素鈉在治療耐藥鮑曼不動桿菌中的協(xié)同機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究,。  臨床研究細(xì)節(jié)與成果剖析 研究選取了 2014 年 1 月 - 2016 年 12 月醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科的患者，其中男性 38 例,，女性 24 例,，年齡平均為 (71.58±10.31) 歲，內(nèi)科患者以腦血管病為主共 49 例,，外科術(shù)后患者 13 例,，經(jīng)口插管 19 例,，氣管切開 43 例，所有痰液標(biāo)本經(jīng)人工氣道采集,，并獲得患者同意和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),。 治療方案采用時(shí)間差療法，先給予磷霉素鈉,，每次 4 - 12 g,，每日 2 次，1 小時(shí)后再使用頭孢哌酮舒巴坦,，每次 3.0 g,，每日 2 次，療程至痰菌培養(yǎng)鮑曼不動桿菌轉(zhuǎn)陰或患者死亡,，若 4 周未轉(zhuǎn)陰則換藥,，中途拔管無法采集標(biāo)本者退出觀察，用藥期間每 2 天進(jìn)行痰菌培養(yǎng),。 結(jié)果顯示,，細(xì)菌清除前死亡 4 例，死亡率 6.45%,，其余 52 例中 48 例清除成功,，平均清除時(shí)間為 (15.90±4.78) 天,。清除后痰菌培養(yǎng)無致病菌生長 42 例次,，有其他病原菌 6 例次并按藥敏試驗(yàn)換藥。停藥后 1 周內(nèi)死亡 3 例,，死亡率 5.77%,，1 個(gè)月內(nèi)死亡 7 例（含 1 周內(nèi) 3 例），死亡率 13.46%,，總死亡率 17.74%,，其中與鮑曼不動桿菌感染直接或間接相關(guān)僅 4 例。這些數(shù)據(jù)表明,，該聯(lián)合治療方案不僅在細(xì)菌清除方面效果顯著,，在降低感染相關(guān)死亡率方面也有一定作用，且用藥安全性相對較高,，未出現(xiàn)因聯(lián)合用藥導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng),，患者耐受性良好。 聯(lián)合治療的優(yōu)勢與臨床應(yīng)用前景 磷霉素鈉與頭孢哌酮舒巴坦均為臨床常用廣譜抗菌素,，其毒副作用已被廣泛研究和了解,，聯(lián)合使用時(shí)在治療耐藥鮑曼不動桿菌方面展現(xiàn)出高效的清除能力。這種聯(lián)合方案為臨床醫(yī)生在面對耐藥菌感染時(shí)提供了新的有力武器,，有望改變當(dāng)前耐藥鮑曼不動桿菌感染治療的困境,。 從理論上講,，二者的廣譜抗菌特性可能對其他致病菌感染也有一定效果，但這仍需進(jìn)一步的臨床研究來證實(shí),。未來,，可開展多中心、大樣本的對照研究,，深入探究該聯(lián)合方案在不同人群,、不同感染部位以及合并其他疾病情況下的療效和安全性，進(jìn)一步優(yōu)化用藥劑量,、療程等細(xì)節(jié),，為臨床實(shí)踐提供更完善的指導(dǎo)。  結(jié)語 磷霉素鈉聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療廣泛耐藥鮑曼不動桿菌 VAP 的研究成果令人鼓舞,，為耐藥菌感染治療開辟了新的路徑,。但我們?nèi)孕璨粩嗌钊胙芯浚浞滞诰蚱錆摿?，以?yīng)對日益嚴(yán)峻的耐藥菌挑戰(zhàn),，保障患者的生命健康。 |
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