肝缺血-再灌注損傷（HIRI）是一種廣泛存在于大規(guī)模肝切除術(shù)中的并發(fā)癥，同時也是導(dǎo)致早期移植物衰竭及肝功能障礙的關(guān)鍵因素,。在肝移植術(shù)后早期器官衰竭的病例中,，HIRI占據(jù)了10%的比例；而在急性和慢性組織排斥以及器官損傷的病例中,，其比例高達(dá)45%,，這無疑對肝切除和移植的管理構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。隨著研究的不斷深入,，HIRI的機(jī)制已被揭示,，包括氧化應(yīng)激引發(fā)的肝細(xì)胞損傷，以及隨后由促炎細(xì)胞因子或趨化因子釋放導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷,，還有損傷相關(guān)的分子模式和免疫級聯(lián)反應(yīng),。

近年來,，新的研究進(jìn)一步表明，HIRI的病理過程可能與鐵代謝異常和細(xì)胞衰老緊密相關(guān),。盡管有學(xué)者對HIRI的成因有了更清晰的認(rèn)識,，但目前n-乙酰半胱氨酸（NAC）和水飛薊素的預(yù)處理和后處理作為首選的抗氧化劑，不僅可能帶來一些副作用,，其治療效果也仍然有限,。因此，迫切需要探索更為安全有效的治療策略,，以預(yù)防HIRI的發(fā)生,。

生地黃（Rehmannia Radix Praeparata，RRP）是一種廣泛使用的中藥材,，其在保護(hù)肝臟,、延緩衰老以及抗氧化方面的功效備受推崇,。盡管RRP的益處已得到普遍認(rèn)可,，但其通過調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過程來抑制HIRI進(jìn)展的詳細(xì)機(jī)制,，以及在RRP中哪種提取物在抗衰老方面最為有效，這些問題尚未得到明確解答,。

日前,，一篇名為“Radix rehmanniae praeparata extracts ameliorate hepatic ischemia-reperfusion injury by
reversingLRP1-NOTCH1-C/EBP# axis-mediated senescence fate of LSECs”的研究論文揭示了RRP活性提取物緩解HIRI的潛在機(jī)制。

圖1 論文首頁

研究方法

該研究首先運(yùn)用了多種化學(xué)分析技術(shù)，對RRP水提物（RRPAE）及其活性成分進(jìn)行了詳盡的鑒定工作,。此外,，研究構(gòu)建了兩種實驗?zāi)Ｐ停阅M和研究RRP在實際應(yīng)用中的效果,。首先是通過手術(shù)手段建立的小鼠模型,，該模型能夠模擬肝臟在遭受HIRI后的病理生理狀態(tài)。其次,，研究還構(gòu)建了通過缺氧再氧（HR）刺激的肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（LSECs）模型，這種模型能夠更細(xì)致地研究細(xì)胞層面的反應(yīng),。并且利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù),，對基因表達(dá)的變化進(jìn)行了全面分析，同時結(jié)合多種分子生物學(xué)實驗方法深入探討了RRP對抗HIRI的潛在機(jī)制,。

圖2 RRP活性成分在LSECs中的抗HIRI作用的分子機(jī)制示意圖

研究結(jié)果

結(jié)果顯示,，在確認(rèn)RRP的有效成分后,，研究發(fā)現(xiàn)RRP及其有效成分在HIRI期間有效地促進(jìn)了LSECs的開窗修復(fù),，改善了肝竇區(qū)域的炎癥反應(yīng)、細(xì)胞腫脹以及血管的連續(xù)性,。轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明,，RRP可能通過調(diào)節(jié)NOTCH信號通路，逆轉(zhuǎn)由HIRI引起的細(xì)胞衰老,。細(xì)胞分類研究進(jìn)一步指出,，在HIRI影響下的肝臟中，衰老細(xì)胞主要是LSECs,，而非其他類型的細(xì)胞,。不同的RRP有效成分，特別是RRPGLY,，能夠改善LSECs的衰老狀態(tài),，抑制由HR損傷或NOTCH1激活劑引起的促炎性衰老相關(guān)分泌表型（SASP）基因的表達(dá)，并同時抑制LRP1-NOTCH1-C/EBPβ信號通路,。此外,，針對NOTCH1的特異性siRNA抑制與RRP的肝保護(hù)作用具有協(xié)同效應(yīng)。ChIP-qPCR分析進(jìn)一步證實,，在缺氧條件下，C/EBPβ在SASP代表性基因Il-1β啟動子區(qū)域的富集被RRPGLY顯著抑制,。

圖3 RRPAE中具有代表性提取物的UPLC/MS

結(jié)論

綜合分析表明，RRPGLY與其他RRP提取物在體內(nèi)和體外均展現(xiàn)出顯著的抗衰老活性,。RRP提取物通過抑制LRP1-NOTCH-NC/C軸并減少炎癥性衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的釋放,，對LSECs的衰老及HIRI具有積極影響。這些發(fā)現(xiàn)為針對衰老細(xì)胞進(jìn)行靶向治療以及促進(jìn)肝臟修復(fù)提供了潛在的治療策略,。

參考文獻(xiàn)：

Zhang Y, Qu J, Luo R, Jia K, Fan G, Li F, Wu R, Li J, Li X. Radix rehmanniae praeparata extracts ameliorate hepatic ischemia-reperfusion injury by reversing LRP1-NOTCH1-C/EBPβ axis-mediated senescence fate of LSECs. Phytomedicine. 2024 Oct;133:155923. doi: 10.1016/j.phymed.2024.155923