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慢性阻塞性肺?。–OPD，簡(jiǎn)稱慢阻肺?。┦且环N以氣流受限為主要特征的慢性呼吸道疾病,，它與氣道、肺部對(duì)有害氣體或有毒顆粒的慢性炎性反應(yīng)密切相關(guān),，并且有可能進(jìn)一步發(fā)展為慢性肺源性心臟病和呼吸衰竭,。慢阻肺病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,，目前普遍認(rèn)為它是多種基因遺傳與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。近期,，中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)年會(huì)（CTS 2024）盛大開幕,，來(lái)自中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥的王瑋教授分享了慢阻肺病的藥物治療進(jìn)展，本文將梳理精彩內(nèi)容,，以饗讀者,。 穩(wěn)定期慢阻肺病治療的兩大核心管理目標(biāo)未變 慢阻肺病是一種嚴(yán)重威脅人類健康的常見(jiàn)且高發(fā)的慢性疾病，然而它既是可預(yù)防的,，也是可治療的,。慢阻肺病急性加重期需要及時(shí)且恰當(dāng)?shù)闹委煟€(wěn)定期同樣要求長(zhǎng)期且規(guī)范的全程管理,。穩(wěn)定期慢阻肺病管理的目標(biāo)始終為減輕癥狀和降低風(fēng)險(xiǎn)（圖 1）,。這兩個(gè)目標(biāo)相互關(guān)聯(lián)、相互促進(jìn),，共同構(gòu)成了慢阻肺病管理的重要內(nèi)容,。 圖 1 穩(wěn)定期慢阻肺病的管理目標(biāo)在核心管理目標(biāo)保持不變的前提下，穩(wěn)定期慢阻肺病的治療評(píng)估經(jīng)歷了持續(xù)的更新與迭代（圖 2）,。 圖 2 穩(wěn)定期慢阻肺病治療評(píng)估的變化盡管慢阻肺病穩(wěn)定期治療評(píng)估在不斷更新，其初始治療方案始終圍繞癥狀及急性加重情況進(jìn)行布局,，圖 3 和表 1 分別展示了目前最新的慢阻肺病穩(wěn)定期初始治療方案及隨訪治療方案的推薦,，以及目前臨床上治療慢阻肺病常用的藥物類型及干預(yù)措施。 圖 3 慢阻肺病穩(wěn)定期初始治療和隨訪治療然而,，盡管這些藥物及干預(yù)措施能顯著改善慢阻肺病患者的癥狀,，但無(wú)法覆蓋所有慢阻肺病疾病表型。鑒于慢阻肺病的發(fā)病機(jī)制相當(dāng)復(fù)雜且尚未完全闡明,，目前臨床上仍缺乏針對(duì)病因的有效治療藥物,。新型吸入 β2 受體激動(dòng)劑——Abediterol- Abediterol 屬于水楊醇類 β2 受體激動(dòng)劑藥物，是目前被研究的比較深入的一類 β2 受體激動(dòng)劑,，起效較快,，且作用時(shí)間更長(zhǎng)，藥效持續(xù)時(shí)間可達(dá) 24 小時(shí),，每日只需用藥一次,。一項(xiàng) II 期臨床試驗(yàn)對(duì) 70 例不同程度慢阻肺病患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲,、交叉,、安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示 2.5 μg,、5 μg,、10 μg 的 Abediterol 均可改善 FEV1,，效果明顯優(yōu)于茚達(dá)特羅 150 μg[1]。
 圖 4 不同給藥方案患者 FEV1 的變化 [1]含雙重支擴(kuò)成分的分子結(jié)構(gòu)吸入劑——MABA- MABA 是一類新型具有毒蕈堿拮抗劑和 β2 激動(dòng)劑雙重作用的雙靶點(diǎn)藥物,。Batefenterol 是最新的 MABA 類藥物,，Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示該藥能顯著改善中度至重度慢阻肺病患者的 FEV1。LAS190792 是一種新型長(zhǎng)效 MABA,，吸入該藥可以誘導(dǎo)犬支氣管持續(xù)擴(kuò)張 13.3 h,，且心臟效應(yīng)較小，在Ⅰ期臨床研究階段中幾乎沒(méi)有副作用,。Navafenterol 是一種強(qiáng)效,、選擇性和長(zhǎng)效 MABA，研究顯示 14 天時(shí)可改善 FEV1,，前 4 小時(shí)的改善優(yōu)于烏美溴銨-維蘭特羅 [2],。
 圖 5 FEV1 相對(duì)于基線的平均變化 [2]
- Velsecorat 是一種選擇性糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，但目前尚無(wú)臨床數(shù)據(jù),。
新吸入磷酸二酯酶 (PDE)4 和 PDE3/4 選擇性抑制劑
- CHF6001：吸入的 PDE4 抑制劑,，在針對(duì)應(yīng)用維持三聯(lián)治療的 61 例穩(wěn)定期中重度慢阻肺病患者 2 期的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比,，HF6001 減低痰中 TNF-α,、LTB4、CXCL8,、MMP-9 的表達(dá),。
- Ensifentrine：吸入的 PDE 3/4 抑制劑，研究顯示,，其呈劑量依賴性改善慢阻肺病患者 FEV1,，優(yōu)于噻托溴銨。
- 靜脈注射 INBRX-101,、吸入劑 Kamada-AAT：主要針對(duì)于 a-1 抗胰蛋白酶 (ATT) 缺乏的慢阻肺病患者,。
慢阻肺病患者的氣道炎癥導(dǎo)致氧化負(fù)荷加重，促使其病理生理變化,。應(yīng)用抗氧化劑可降低疾病反復(fù)加重的頻率,。因?yàn)榫€粒體是細(xì)胞活性氧（ROS）主要的生產(chǎn)者，靶向這些細(xì)胞器可以增強(qiáng)抗氧化作用,，目前已經(jīng)開發(fā)了幾種線粒體靶向抗氧化劑,，包括 SS-31、線粒體靶向性 H2S 供體,、MitoQ,、將健康線粒體向受損細(xì)胞轉(zhuǎn)移等，均在實(shí)驗(yàn)階段,。
目前已開發(fā)了許多針對(duì)特定細(xì)胞因子的單克隆抗體和小分子實(shí)體,，包括針對(duì) IL,、胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞內(nèi)皮素 (TSLP) 的單克隆抗體和/或拮抗劑等。30% 的穩(wěn)定期慢阻肺病患者和 20% 的慢阻肺病急性加重患者 IL-5,、痰及血嗜酸性粒細(xì)胞升高,。目前認(rèn)為，血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù) > 220/μL,、每年 > 3 次急性加重,、FEV1 < 40%、應(yīng)用支氣管擴(kuò)張劑 FEV1改善 > 15% 的中重度慢阻肺病患者加用抗 IL-5 抗體可能會(huì)受益,。
但迄今為止,，多數(shù)抗炎介質(zhì)或介質(zhì)受體靶向生物制劑因研究顯示臨床效果不佳或出現(xiàn)不良事件而暫停，這些結(jié)果提示按照炎癥亞型進(jìn)行分組可能有助于靶向治療,。
大多數(shù)針對(duì)趨化因子受體和介質(zhì)的藥物研究已經(jīng)停止,，只有 CXCR1 和 CXCR2 拮抗劑仍處于臨床階段。在為期 6 個(gè)月的雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中 [3],，CXCR2 拮抗劑 MK-7123 顯著改善中重度慢阻肺病患者的 FEV1,，但患者的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈劑量相關(guān)的下降，吸煙者效果更佳（圖 6）,。
圖 6 MK-7123 顯著改善中重度慢阻肺病患者的 FEV1[3]
慢阻肺病在白細(xì)胞中表達(dá)的脂質(zhì)激酶 PI3Kδ 與呼吸道炎癥密切相關(guān),，靶向 PI3Kδ 的藥物有可能是一種潛在的減輕氣道炎癥的策略。研究顯示 [4],，選擇性吸入 PI3Kδ 抑制劑 GSK045 以及泛 PI3K 抑制劑 ZSTK474 能顯著抑制穩(wěn)定期慢阻肺病患者痰中的中性粒細(xì)胞,。
 圖 7 COPD 患者痰中的中性粒細(xì)胞變化 [4]
有研究對(duì) 41 例需無(wú)創(chuàng)通氣治療的慢阻肺病患者吸入高分子量透明質(zhì)酸 (HMW-HA)，結(jié)果提示 HMW-HA 可縮短呼吸衰竭持續(xù)時(shí)間,，減少了對(duì)無(wú)創(chuàng)通氣的需求，其機(jī)制與改善纖毛粘液清除率,、減輕炎癥有關(guān) [5],。
 圖 8 HMW-HA 對(duì) COPD 患者炎性因子的影響 [5]
研究顯示，慢阻肺病與衰老,、纖維化有共同通路,。有研究報(bào)道，小氣道纖維化在慢阻肺病進(jìn)展中起主要作用,，新型抗纖維化藥臨床前研究結(jié)果令人鼓舞,，但尚未進(jìn)行充分的臨床試驗(yàn) [6]。一些慢阻肺病患者的發(fā)病機(jī)制與自身抗體有關(guān),，在這些患者可以觀察到拮抗 I 型肺泡上皮細(xì)胞的血清自身抗體水平升高,，提示抗自身抗體疾病的治療可能對(duì)某些亞型的慢阻肺病患者有效。研究顯示,，氨基脲敏感性胺氧化酶 (SSAO) 抑制劑可以減輕香煙煙霧暴露小鼠的中性粒細(xì)胞和巨細(xì)胞炎癥,，抑制小氣道周圍膠原沉積,，增強(qiáng)肺功能，但尚無(wú)針對(duì)慢阻肺病的臨床研究 [7],。 圖 9 慢阻肺病小鼠模型氣道纖維化和氣道重塑的改變 [7]
- 維生素 E：一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)表明,，與不服用維生素 E 相比，持續(xù) 10 年服用維生素 E（每天 600 國(guó)際單位）降低了慢阻肺病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) [8],。
- AG NPP709（Synatura）：一項(xiàng)開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中,，30 例以慢性支氣管炎為主的男性慢阻肺病患者應(yīng)用洋常春藤提取物 AG NPP709（Synatura）3 個(gè)月，可顯著改善 CAT 評(píng)分,，降低全身纖維蛋白原水平 [9],。
綜上所述，王瑋教授歸納指出,，慢阻肺病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,，與炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的激活、炎癥信號(hào)通路,，蛋白酶/抗蛋白酶失衡,、氧化-抗氧化失衡等多種因素有關(guān)，這些因素相互影響,、重疊,，因此基于單一靶點(diǎn)的干預(yù)難以達(dá)到預(yù)期治療效果，針對(duì)不同臨床表型的藥物治療可能是未來(lái)發(fā)展趨勢(shì),。 本文整理自王瑋教授專題講座《慢阻肺病的藥物治療新進(jìn)展》,，感謝王教授的審核和授權(quán)！
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