1.發(fā)病機(jī)制的探索

①AAV與補(bǔ)體替代途徑

2024年1月,，一項(xiàng)發(fā)表在Kidney International上的研究探討了補(bǔ)體替代途徑（AP）在AAV發(fā)病機(jī)制中的作用（圖1）,。研究重點(diǎn)分析了西班牙AAV患者隊(duì)列中CFH和CFB基因的常見(jiàn)遺傳變異，這些變異與AAV的疾病易感性和腎損傷的嚴(yán)重程度密切相關(guān),。研究通過(guò)對(duì)54例活動(dòng)性AAV患者與48例緩解期患者的血漿補(bǔ)體因子水平（C3,、sC5b-9和FHR-1）進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)活動(dòng)期和緩解期患者的補(bǔ)體因子水平存在顯著差異,，并且這些補(bǔ)體因子的水平具有預(yù)后價(jià)值,，特別是在診斷時(shí)，增強(qiáng)的AP活化與較差的疾病結(jié)局相關(guān),，而FH與FHR-1的血漿比率則與疾病嚴(yán)重程度相關(guān),。此外，研究發(fā)現(xiàn)部分患者體內(nèi)存在針對(duì)補(bǔ)體成分的自身抗體,，進(jìn)一步深化了補(bǔ)體失調(diào)與AAV之間的關(guān)系,。這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了遺傳因素和血漿補(bǔ)體因子在決定AAV預(yù)后中的重要性，并提出了將FHR-1作為AAV新的AP特異性治療靶點(diǎn),，為AAV的精準(zhǔn)診療和優(yōu)化疾病管理提供了新的方向與啟示^[1],。

圖1 分析AP在AAV發(fā)病機(jī)制中的作用

②AAV與免疫細(xì)胞

2024年9月19日，德國(guó)漢堡-埃彭多夫大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Stefan Bonn,、Christian F. Krebs和Ulf Panzer團(tuán)隊(duì)利用空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)（ST-seq）技術(shù),，深入探究了ANCA相關(guān)性腎小球腎炎（ANCA-GN）患者的腎臟中的炎癥機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn),，腎小球和腎小管間質(zhì)區(qū)域的炎癥與T細(xì)胞的激活密切相關(guān),。在對(duì)27例患者的腎臟和血液樣本進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（scRNA-seq）分析后，該研究團(tuán)隊(duì)識(shí)別出了多種T細(xì)胞亞型,，其中CD4 和CD8 效應(yīng)T細(xì)胞在有炎癥腎臟中顯著富集,，且富含Th1、Th17等致病性細(xì)胞,。通過(guò)聯(lián)合分析ST-seq和scRNA-seq數(shù)據(jù),，進(jìn)一步揭示了Th1和Th17細(xì)胞在ANCA-GN免疫介導(dǎo)腎臟損傷中的關(guān)鍵作用^[2]。

2.分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)

①預(yù)后標(biāo)志物的探索

2024年4月,，Prskalo L等人報(bào)告了一項(xiàng)前瞻性多中心PRE-FLARED生物標(biāo)志物研究的結(jié)果（圖2）,，該研究評(píng)估了尿液中CD4 T細(xì)胞預(yù)測(cè)AAV腎臟復(fù)發(fā)的潛在作用，結(jié)果顯示尿液中CD4 T細(xì)胞的存在可以預(yù)測(cè)患者在未來(lái)6個(gè)月內(nèi)腎臟復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),，其敏感性為60%,，特異性高達(dá)97.8%。相比之下，尿液中CD4 T細(xì)胞的診斷準(zhǔn)確性顯著優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)（如ANCA滴度,、蛋白尿和血尿）,。研究表明，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)尿液中CD4 T淋巴細(xì)胞有助于評(píng)估未來(lái)腎臟復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn),，從而能夠采取早期預(yù)防措施和制定治療策略^[3],。

圖2 評(píng)估尿液中CD4 T細(xì)胞預(yù)測(cè)腎臟復(fù)發(fā)的作用

1.診斷技術(shù)的改進(jìn)

①ANCA檢測(cè)技術(shù)的優(yōu)化

近年來(lái)，ANCA檢測(cè)技術(shù)不斷升級(jí),，為疾病的早期診斷帶來(lái)了更高的準(zhǔn)確性和可靠性,。例如，間接免疫熒光法與抗原特異性免疫測(cè)定法的聯(lián)合應(yīng)用,，能夠更準(zhǔn)確地檢測(cè)ANCA抗體的類型和滴度,，減少誤診和漏診。此外,，新型的檢測(cè)平臺(tái)和技術(shù)如流式細(xì)胞術(shù),、化學(xué)發(fā)光免疫分析等，也在臨床應(yīng)用中逐漸推廣,，進(jìn)一步提高了檢測(cè)的靈敏度和特異性,。

②影像學(xué)檢查的應(yīng)用

影像學(xué)檢查在AAV的診斷中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。高分辨率CT（HRCT）和磁共振成像等技術(shù)能夠提供清晰的影像,，顯示受累器官的病變情況,，如肺部炎癥和腎臟血管病變等，為疾病的早期診斷和病情評(píng)估提供了直觀的依據(jù),。例如，對(duì)于肺部受累的患者,，HRCT可以發(fā)現(xiàn)早期的肺部炎癥和小血管病變,，為及時(shí)制定和調(diào)整治療方案提供了可靠依據(jù)。

2.治療方案的更新

①KDIGO 2024臨床實(shí)踐指南更新解讀

2024年,，KDIGO發(fā)布了新的AAV管理臨床實(shí)踐指南,，對(duì)疾病的治療方案進(jìn)行了重要更新。指南明確指出,，口服C5a受體拮抗劑avacopan可有效替代傳統(tǒng)的糖皮質(zhì)激素治療AAV,，并可能改善腎臟預(yù)后^[4]。對(duì)于合并抗腎小球基底膜病的AAV患者,，需要進(jìn)行血漿置換治療^[5],。雖然指南未對(duì)維持治療方案進(jìn)行調(diào)整，但指南強(qiáng)調(diào)利妥昔單抗的最佳持續(xù)時(shí)間為緩解誘導(dǎo)后的18個(gè)月至4年^[6],，并建議根據(jù)固定時(shí)間表或CD19 B細(xì)胞和（或）ANCA的重新出現(xiàn)來(lái)考量,。此外，對(duì)于復(fù)發(fā)或難治性AAV患者或腎移植后的患者，指南中未提出新的治療策略^[7],。

②藥物進(jìn)展

2024年,，AAV領(lǐng)域的藥物研究取得了顯著進(jìn)展，特別是補(bǔ)體C5aR1抑制劑和針對(duì)C5/C5a的生物制劑,，為患者帶來(lái)了新的治療選擇,。

Avacopan是一種口服C5a受體拮抗劑，通過(guò)抑制補(bǔ)體C5a受體（C5aR1）來(lái)減少炎癥反應(yīng),。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（NCT02994927）將AAV患者按1:1隨機(jī)分為兩組,，分別口服avacopan（每日2次，每次30 mg）或潑尼松（減量方案）,。所有患者均采用環(huán)磷酰胺（后續(xù)改用硫唑嘌呤）或利妥昔單抗進(jìn)行治療,。結(jié)果顯示，avacopan在26周的緩解效果與潑尼松相當(dāng),，而在52周的持續(xù)緩解效果優(yōu)于潑尼松^[8],。

除了利妥昔單抗和avacopan之外，其他生物制劑也在研究中顯示出潛力,。

2024年9月19日,，一項(xiàng)在線發(fā)表于Nature Communication的研究中使用空間和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析，分析了34例ANCA-GN患者腎臟樣本中的炎癥生態(tài)位,，并確定了促炎和產(chǎn)生細(xì)胞因子的CD4 和CD8 T細(xì)胞作為致病特征,。基于這些轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù),，研究者利用數(shù)字藥理學(xué)方法篩選出了靶向主要由樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的IL-12/23的單克隆抗體——烏司奴單抗 ,，作為一種潛在的強(qiáng)效治療藥物。

此外,，4例復(fù)發(fā)性ANCA-GN患者接受了烏司奴單抗（第0,、4、12和24周皮下注射90 mg）聯(lián)合小劑量環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素治療,。26周的隨訪結(jié)果顯示,，ANCA-GN患者對(duì)該治療方案耐受性良好，腎功能和伯明翰血管炎活動(dòng)度評(píng)分結(jié)果均有改善,。研究結(jié)果表明,，烏司奴單抗可靶向ANCA-GN患者的致病性T細(xì)胞，是一種潛在有效的治療藥物,，值得在臨床試驗(yàn)中進(jìn)一步研究^[2],。

③CAR-T細(xì)胞療法

CD19 CAR-T療法是通過(guò)基因工程改造患者的T細(xì)胞，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）,，賦予其靶向識(shí)別特定細(xì)胞的能力,，從而精準(zhǔn)清除病變細(xì)胞,。CD19是一種廣泛表達(dá)于B細(xì)胞表面的蛋白質(zhì)，也是B細(xì)胞惡性腫瘤的重要標(biāo)志物,，許多血液惡性腫瘤如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）均伴隨CD19的過(guò)度表達(dá)。最初,，CAR-T技術(shù)主要用于治療B細(xì)胞惡性腫瘤,，如非霍奇金淋巴瘤和ALL，但近年來(lái)其應(yīng)用已經(jīng)擴(kuò)展到自身免疫性疾病的治療,。

Lodka D等人在MPO-AAV小鼠模型研究中觀察到靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療能持續(xù)耗竭B細(xì)胞,、漿母細(xì)胞和漿細(xì)胞，并顯著降低MPO-ANCA水平,，從而預(yù)防MPO-ANCA誘導(dǎo)的急性腎損傷,。該研究表明，B細(xì)胞在AAV發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮直接致病作用,，靶向CD19的CAR-T細(xì)胞療法有望成為AAV的一種全新治療策略^[9],。

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科團(tuán)隊(duì)一直以來(lái)致力于AAV研究。2024年4月,，團(tuán)隊(duì)回顧了2010年1月至2020年12月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院診斷為AAV患者的所有電子病歷,，獲取其臨床資料和腎臟組織學(xué)信息，探討了罕見(jiàn)特發(fā)性血清MPO-ANCA和PR3-ANCA雙陽(yáng)性AAV患者的臨床特征,、組織學(xué)特征和預(yù)后,。研究表明，特發(fā)性雙陽(yáng)性AAV是一種罕見(jiàn)的臨床類型,，具有MPO-AAV和PR3-AAV的雙重特征,。MPO-AAV是特發(fā)性雙陽(yáng)性AAV中的“顯性”表型^[10]。2024年9月,，團(tuán)隊(duì)對(duì)2021年1月至2023年9月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院確診為AAV的患者進(jìn)行了回顧性觀察隊(duì)列研究,，研究結(jié)果證實(shí)，羥氯喹聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)治療可能會(huì)提高M(jìn)PO-AAV患者的緩解率,，且具有良好的安全性^[11]。

2024年,，AAV的基礎(chǔ)研究和臨床研究均取得了顯著進(jìn)展,，為疾病的診斷、治療和管理提供了新的思路和方法,。隨著研究的深入,，未來(lái)有望出現(xiàn)更多突破性的成果，為患者帶來(lái)更大的福音,。