北京大學(xué)第一醫(yī)院腎臟科的趙明輝教授等在近期的 Kidney Disease 雜志上撰寫綜述,，概述了抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）在中國患者的患病率,、治療、結(jié)局,、預(yù)后以及 AAV 不同結(jié)局（包括死亡率,、復(fù)發(fā)、治療抵抗和終末期腎臟?。┑念A(yù)測因素,。

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）簡介

抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關(guān)性血管炎（AAV）是以壞死性炎癥為特點的血管炎，包括顯微鏡下多血管炎（MPA）,、肉芽腫性血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性血管炎（EGPA）,。AAV 最常受累的器官是肺和腎。

ANCA 是 AAV 的血清標(biāo)志物,，免疫熒光下可分為胞漿型（cANCA）和核周型（pANCA）,。髓過氧化物酶（MPO）和蛋白酶 3（PR3）是 ANCA 主要的靶抗原，用 ELISA 法檢測可將 ANCA 分為 MPO-ANCA 和 PR3-ANCA,。PR3-ANCA 和 MPO-ANCA 分別在 GPA 患者和 MPA 患者中最常見,，但是循環(huán)中 ANCA 水平并不總是反映疾病的活動度。

中國 AAV 的流行病學(xué)

目前,，還缺乏中國人群 AAV 確切的患病率數(shù)據(jù),。2014 年 Zhu 等分析了 430 例年齡 ≥ 65 歲接受了腎活檢的老年患者，發(fā)現(xiàn) 157 例患者（36.5%）是繼發(fā)性腎小球疾病,，其中 ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎（44.0%）是主要原因,。在急性腎損傷（AKI）的患者（19.5%）中，主要病因是 AAV（48.1%）,。

在疾病譜方面，中國 MPA 占據(jù)顯著的優(yōu)勢,，占 AAV 患者的 80%,，這與許多白人中的研究相反，尤其是與高緯度的北歐國家中的結(jié)果相反,，他們當(dāng)中 GPA 更常見,。相應(yīng)地,，在中國 AAV 患者中 MPO 較 PR3 占有顯著的優(yōu)勢。MPO-ANCA 和 MPA 的優(yōu)勢是中國 AAV 患者的流行病學(xué)特征,，這些差異是否由遺傳或環(huán)境因素造成還不清楚,。

即使在 GPA 患者中，也有 60% 的患者 MPO-ANCA 陽性,。與經(jīng)典的 PR3-ANCA 陽性的 GPA 患者相比,，MPO-ANCA 陽性的 GPA 患者眼睛和耳朵受累率較低，初始血清肌酐升高的比例較高,，腎組織病理學(xué)上慢性損害更多見,。

雖然所有年齡段的個體都可能罹患 AAV，但 40% 患者是老年人,。與年輕患者相比,，老年患者更容易罹患 MPA 而不是 GPA，肺受累更常見更嚴(yán)重,。這些結(jié)果提示不同年齡的患者可能對疾病亞型有不同的易感性并且 AAV 受累的器官有所不同,。

遺傳因素可能參與了 AAV 的發(fā)生。MPO-ANCA 陽性的 MPA 患者中 HLA-DRB1*1454 的發(fā)生率較正常對照組顯著減少,，而 HLA-DRB1*1101 的發(fā)生率顯著增加,。在 PR3-ANCA 陽性的患者中，HLA- DRB1*1202 的發(fā)生率較對照組顯著增加,。發(fā)現(xiàn) HLA-DPB1 rs3117242 變異與漢族人群的 GPA 相關(guān),。

雖然有 15%~64% 接受丙基硫氧嘧啶（PTU） 治療的患者血清 ANCA 陽性，但我們早期的篩查發(fā)現(xiàn)僅有 1/4 ANCA 陽性的患者具有臨床血管炎,。同原發(fā)性 AAV 相比,，PTU 誘導(dǎo)的 AAV 患者器官受累較少，腎臟損傷較輕,。同原發(fā)性 AAV 中的 MPO-ANCA 相比,，PTU 誘導(dǎo)的 MPO-ANCA 缺乏 IgG3 亞型，親和力較低,，并且只識別 MPO 分子的限制性表位,。

與 ANCA 陽性的患者相比，ANCA 陰性的患者蛋白尿水平較高,，腎臟預(yù)后較差,，體征和腎外癥狀較少。進一步的研究發(fā)現(xiàn) ANCA 陰性和 ANCA 陽性的寡免疫復(fù)合物新月體腎小球腎炎患者,，中性粒細胞的激活和脫顆粒,、補體活化的途徑以及抗內(nèi)皮細胞抗體的靶抗原都有所不同。

AAV 的治療

如果不治療,，AAV 通常是致命的,，6 個月的死亡率約為 60%,，1 年的死亡率高達 80%。由于免疫抑制療法的出現(xiàn),，尤其是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合每日口服環(huán)磷酰胺（CTX）的出現(xiàn),，極大地改善了 AAV 的結(jié)局。在此方案治療下,，85% 的患者獲得緩解,。推薦血漿置換用于嚴(yán)重急性腎功能衰竭、肺出血或同時合并抗腎小球基底膜（GBM）抗體的患者,。

AAV 里程碑式的治療是糖皮質(zhì)激素聯(lián)合每日口服 CTX 的誘導(dǎo)治療,。但是口服 CTX 有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括繼發(fā)感染,、骨髓抑制,，出血性膀胱炎和膀胱腫瘤?？诜?CTX 給藥的相關(guān)毒性促進了替代免疫抑制治療的研究,。數(shù)項研究比較了口服 CTX 和靜注 CTX 作為誘導(dǎo)緩解治療方案的有效性和安全性，結(jié)果顯示兩種方案緩解率相似,，但是靜注 CTX 與較低的累積劑量和較少的不良反應(yīng)有關(guān),。

基于假定的 ANCA 的潛在致病性，評估了 B 細胞的靶向治療,。證實了利妥昔單抗與 CTX 在初始治療中具有等效性,，不產(chǎn)生更多的不良反應(yīng)。在病情不嚴(yán)重的患者或者有 CTX 使用禁忌癥的患者中推薦使用利妥昔單抗和糖皮質(zhì)激素,。

在 CTX 誘導(dǎo)緩解后,，應(yīng)該使用毒性較小的藥物來替代 CTX 作為維持治療，比如硫唑嘌呤（AZA）,、甲氨蝶呤（MTX）,、來氟米特（LEF）或嗎替麥考酚酯（MMF）。在這些維持治療的藥物中,，建議首先 AZA,。雖然 2014 年 Guilevin 等報道他們的預(yù)試驗數(shù)據(jù)提示利妥昔單抗維持治療、預(yù)防復(fù)發(fā)的效果優(yōu)于 AZA,，但是這一結(jié)果還需要進一步的研究,。

最近證實了補體的替代途徑激活在人類 AAV 的致病機制中發(fā)揮重要作用。尤其是 C5a 在 ANCA 介導(dǎo)的中性粒細胞活化中起作用,。因此,，抑制 C5a 是 AAV 的潛在治療方法。CCX168,，一種人類 C5aR 的小分子拮抗劑,，對人體中的應(yīng)用進行研究。

對中國 AAV 患者的治療方法與以上西方國家推薦的方案一致,。早些年,，靜脈 CTX 同樣也用于維持緩解治療。在中國,，利妥昔單抗用于初始誘導(dǎo)治療是一種相對較新的方法,，還缺乏關(guān)于其有效性，不良反應(yīng)和長期結(jié)局得到臨床研究,。

中國 AAV 患者的結(jié)局

1. 死亡率和繼發(fā)感染

在免疫抑制誘導(dǎo)治療出現(xiàn)之前,，AAV 的預(yù)后很差，血管炎活動是最常見的死亡原因,。CTX 和糖皮質(zhì)激素極大地改善了 AAV 的預(yù)后,，但是繼發(fā)感染代替血管炎活動成為了死亡的主要原因。醫(yī)生應(yīng)該尤其關(guān)注感染的高?；颊?，比如高齡、腎功能不全或肺受累的 AAV 患者,。在免疫抑制治療期間監(jiān)測總淋巴細胞計數(shù),，尤其是 CD4+ 淋巴細胞計數(shù)同樣也很重要。

在某些發(fā)展中地區(qū),，無法監(jiān)測 CD4+ 淋巴細胞計數(shù),，那么監(jiān)測總淋巴細胞計數(shù)同樣有用，因為總淋巴細胞計數(shù)與 CD4+ 淋巴細胞計數(shù)水平密切相關(guān),。預(yù)防感染的方案,，如疫苗接種和預(yù)防卡氏肺囊蟲肺炎，有助于改善預(yù)后,。

如果 AAV 患者成功地逃過了早期死亡（如血管炎活動和感染）,，那么慢性并發(fā)癥，尤其是惡性腫瘤和心血管事件就會出現(xiàn),。我們的研究發(fā)現(xiàn)診斷的 12 個月之后,，心血管事件成為 AAV 患者死亡的主要原因。

2. AAV 復(fù)發(fā)和治療抵抗

當(dāng)免疫抑制治療逐漸撤減并最終停止時,，AAV 的復(fù)發(fā)就很常見,。復(fù)發(fā)與接下來進展至終末期腎病（ESRD）有關(guān),。

在來自美國和法國的兩項大型隊列研究中,，發(fā)現(xiàn) PR3-ANCA、肺或上呼吸道受累是與復(fù)發(fā)相關(guān)的因素,，而年齡,、女性,、黑人種族、MPO-ANCA 以及嚴(yán)重腎臟疾病可能是治療抵抗的預(yù)測因素,。我們的研究納入了 439 例中國的 AAV 患者,，47 例患者（10.7%）發(fā)生治療抵抗，并與較高的血清肌酐水平獨立相關(guān),。在 392 例獲得緩解的患者中,，128 例（32.7%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與肺受累和較低的血清肌酐水平獨立相關(guān),。

Chang 等的研究納入了 152 例 AAV 患者,，發(fā)現(xiàn) DRB1*0405 是治療抵抗的一項獨立危險因素。Cao 等的研究納入 98 例 AAV 患者,，發(fā)現(xiàn)女性和起病時腎臟病的嚴(yán)重程度是治療抵抗的預(yù)測因素,，而 PR3-ANCA 和肺受累是復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。這兩個中心的結(jié)果有些差異,，但是兩項研究都提示嚴(yán)重腎臟受累的患者緩解幾率較低,。

一直都很有興趣探尋反映疾病活動度或預(yù)測復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物。中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（NGAL）是中性粒細胞脫顆粒的生物標(biāo)志物,，在 AAV 的發(fā)病機制中起重要作用,。我們的研究發(fā)現(xiàn)血清 NGAL 水平與血管炎活動度的伯明翰評分、紅細胞沉降率（ESR）,、C 反應(yīng)蛋白（CRP）以及 ANCA 滴度密切相關(guān),。其它反映 AAV 活動度的生物標(biāo)志物還包括循環(huán)和尿中高遷移率族蛋白 B1 水平、循環(huán)中抗血漿纖溶酶原抗體水平和循環(huán)中 D-D 二聚體水平,。

3. 腎功能恢復(fù)和終末期腎?。‥SRD）

腎臟是 AAV 中最常受累的器官。2010 年,，Berden 等人建議對 ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎進行組織學(xué)分型,，分為局灶性、混合性,、新月體性和硬化性,。

Chang 等納入了 121 例中國 AAV 患者，發(fā)現(xiàn)進展至 ESRD 的可能性隨著局灶性,、混合性,、新月體性和硬化性腎小球腎炎的分類提升而增加，這與白人患者中的結(jié)果不同,。提示 Berden 等的組織病理學(xué)系統(tǒng)在中國的 AAV 患者中能夠獨立預(yù)測腎臟結(jié)局,，尤其是發(fā)生 ESRD 的結(jié)局。

RPGN 是 AAV 中腎臟損傷最嚴(yán)重的形式，腎功能恢復(fù)是這一亞組患者中的相關(guān)問題,。我們最近的研究納入了 89 例表現(xiàn)為 RPGN 診斷時已進入透析的 ANCA 相關(guān)性腎小球腎炎的中國患者,，發(fā)現(xiàn)腎活檢標(biāo)本中正常腎小球的比例，腎小管萎縮的程度和間質(zhì)纖維化的程度是腎功能恢復(fù)的預(yù)測因子,。

在我們上面提到的在中國 AAV 患者中進行的遺傳預(yù)測因素的研究中,，發(fā)現(xiàn) DRB1*0405 是 AAV 患者發(fā)生 ESRD 一項獨立的危險因素，但是需要在一個獨立的隊列中驗證這一結(jié)果,。

結(jié)論

AAV 是一種多系統(tǒng)受累的自身免疫性疾病，在中國人群中并不少見,。MPA 和 MPO-ANCA 在中國的 AAV 患者中占有顯著優(yōu)勢,。不同結(jié)局的預(yù)測因素在某種程度上不同于西方國家。