天等影像? 眼界與視界,，邏輯與思想

腦靜脈血栓形成是目前廣受關(guān)注的罕見腦血管疾病,，受到關(guān)注的部分原因是與某些COVID-19疫苗相關(guān)的罕見病例,。腦靜脈血栓形成所致腦梗死的特點(diǎn)不同于動脈閉塞導(dǎo)致的一般類型的缺血性卒中。這篇簡短綜述回顧了自2005年本刊發(fā)表關(guān)于這一主題的綜述以來,，基于臨床和影像學(xué)特征形成的腦靜脈血栓診斷流程和現(xiàn)有治療方法1,。

解剖學(xué)和病理生理學(xué)

硬腦膜竇血栓形成指的是硬腦膜大靜脈內(nèi)形成血凝塊，皮質(zhì)靜脈血栓形成指的是皮質(zhì)表面靜脈閉塞,。腦靜脈血栓形成包括硬腦膜血凝塊和皮質(zhì)靜脈閉塞,。最重要的硬腦膜靜脈通道是上矢狀竇，它向后流入橫竇（側(cè)竇）,，然后進(jìn)入兩側(cè)的頸內(nèi)靜脈,。上矢狀竇和橫竇由皮質(zhì)表面許多大小和位置不同的分支靜脈流入；在每一側(cè),，這些靜脈中最大的被稱為Trolard靜脈（垂直地位于頂葉上并流入上矢狀竇的靜脈）和Labbé靜脈（水平地位于顳葉上并流入橫竇的靜脈）,。靜脈內(nèi)血凝塊從硬腦膜竇開始并向心臟方向延伸（propagate）到皮質(zhì)靜脈的情況常見；根據(jù)文獻(xiàn)綜述中的報(bào)道,，單純皮質(zhì)靜脈血栓形成僅見于116例患者2,。血栓也獨(dú)立發(fā)生于深靜脈結(jié)構(gòu)內(nèi)（直竇、蓋倫靜脈,、下矢狀竇,、引流丘腦的大腦內(nèi)靜脈和羅森塔爾基底靜脈），導(dǎo)致局限于受累靜脈的綜合征,。

如本刊之前的綜述所總結(jié),，腦靜脈血栓形成引起兩種具有不同病理生理特征的疾病：皮質(zhì)靜脈梗死伴局灶性神經(jīng)系統(tǒng)綜合征,，以及顱內(nèi)壓升高1,。這些臨床綜合征（單獨(dú)或一起）通常在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)形成,，但也可以在數(shù)周內(nèi)持續(xù)進(jìn)展。

臨床綜合征

70%～90%患者的硬腦膜竇血栓形成表現(xiàn)為急性或亞急性頭痛,，且通常神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果正常,。如果發(fā)生皮質(zhì)梗死，驚厥發(fā)作（通常是局灶性驚厥）以及卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損可能隨之而來,。頭痛通常在數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)發(fā)展為整個(gè)頭顱,、雙額或頭頂劇烈疼痛或搏動，搏動不常見,，但具有更高特異性3,。在包含200例腦靜脈血栓形成患者的病例系列中，136例出現(xiàn)頭痛（多數(shù)患者確診時(shí)頭痛已持續(xù)1～3天）,；約1/3患者的頭痛為單側(cè),，1/5患者的頭痛為局部疼痛4。搏動性頭痛可能出現(xiàn),，但據(jù)我們的經(jīng)驗(yàn),，偏頭痛患者可以區(qū)分這種搏動性頭痛和他們平常發(fā)生的偏頭痛?？人?、彎腰或頭部運(yùn)動往往會加重頭痛。少數(shù)患者有“霹靂性頭痛”,，顧名思義,，這種頭痛突然且劇烈，但霹靂性頭痛是蛛網(wǎng)膜下腔出血最具特征性的表現(xiàn),。視盤水腫可能于硬腦膜竇血栓形成后數(shù)日或數(shù)周內(nèi)出現(xiàn),。顱內(nèi)壓升高的其他表現(xiàn)（如雙側(cè)第六對腦神經(jīng)麻痹）可能發(fā)生，但不常見,。

約有一半皮質(zhì)靜脈血栓形成患者會在頭痛發(fā)生后數(shù)小時(shí)或數(shù)日出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損,。常見綜合征為單側(cè)或雙側(cè)下肢輕癱或者Trolard靜脈周圍額頂葉梗死引起的輕偏癱，以及Labbé靜脈周圍顳葉梗死引起的失語和意識錯(cuò)亂,。在包含181例患者的病例系列中,，腦部影像學(xué)檢查顯示，額葉和額頂葉病變分別見于25%和22%的患者5,。少數(shù)病例的特征為腦病或昏迷,，通常由多發(fā)性腦靜脈竇或深靜脈閉塞引起，有時(shí)伴有顱內(nèi)壓升高,。神經(jīng)功能缺損變化不定,，可能在很大程度上可逆；神經(jīng)功能缺損發(fā)生之前可能有驚厥這一征兆，或者可能在驚厥之后惡化,。重點(diǎn)是這些綜合征并不局限于我們平常所見的動脈卒中累及的區(qū)域,。

在一項(xiàng)聯(lián)合研究中，1,281例患者中的34%在血栓形成后1周內(nèi)發(fā)生了驚厥6,，可能發(fā)生了癲癇持續(xù)狀態(tài)（有時(shí)為難治性）,，且各大型病例系列研究中的驚厥發(fā)生率各不相同。腦深靜脈血栓形成綜合征比較復(fù)雜,，包括雙側(cè)丘腦功能障礙和梗阻性腦積水引起的嗜睡或木僵。

海綿竇血栓形成導(dǎo)致區(qū)域性綜合征,，其表現(xiàn)為眶周和前額疼痛,、結(jié)膜水腫以及穿過該結(jié)構(gòu)的腦神經(jīng)（第三、第四和第六對腦神經(jīng)以及第五對腦神經(jīng)的眼支和上頜支）麻痹,。如果血栓形成從海綿竇延伸到巖竇,，則會出現(xiàn)腦干和小腦體征。

病因

腦靜脈血栓形成的典型原因在本刊之前的綜述1中已總結(jié)過,，包括引起全身靜脈血栓形成的疾病,，主要是通常在腦靜脈血栓形成之前已經(jīng)表現(xiàn)出的各種高凝狀態(tài)。其中包括腺癌,、真性紅細(xì)胞增多癥,、血小板增多癥、白血病,、鐮狀細(xì)胞病以及妊娠期或產(chǎn)后期,。其他病因（如直接顱腦創(chuàng)傷、靜脈竇區(qū)域的神經(jīng)外科手術(shù)和細(xì)菌性腦膜炎）在腦靜脈血栓形成之前也很明顯,。尋找腦靜脈血栓形成的原因時(shí)可能發(fā)現(xiàn)的疾病包括抗磷脂抗體綜合征和高凝狀態(tài)的遺傳病,，包括凝血因子V萊頓突變、蛋白S和蛋白C缺乏,、凝血酶原突變和高同型半胱氨酸血癥,。

在一個(gè)關(guān)于腦靜脈血栓形成患者（患者所在的地理區(qū)域廣泛）的大規(guī)模登記系統(tǒng)病例系列中，據(jù)報(bào)道22%的研究人群有遺傳性易栓癥,，6%有抗磷脂抗體7,。口服避孕藥和激素替代療法與腦靜脈血栓形成相關(guān)早已為人們所知,，但隨著小劑量雌激素制劑的應(yīng)用,，上述情況已大幅減少。據(jù)報(bào)道,，腦靜脈血栓形成是癌癥療法（如他莫昔芬,、順鉑、左旋門冬酰胺酶）和促紅素阿法依泊?。╡poetin alfa）的罕見并發(fā)癥,。

白塞綜合征等疾病也在這些疾病流行的地區(qū)引起腦靜脈血栓形成,，此外重度脫水（通常由嬰幼兒腹瀉疾病引起）也可引起腦靜脈血栓形成，這一情況主要發(fā)生于發(fā)展中國家,。20世紀(jì)上半葉,，乳突炎是橫竇血栓形成的常見原因（“耳源性腦積水”），如今在發(fā)展中國家也仍然是常見原因,。在一項(xiàng)嬰幼兒腦靜脈血栓形成的病例系列研究中,，急性全身性疾病和頭頸部感染是主要原因8。

此外,，腦靜脈血栓形成可由三種罕見但病理生理學(xué)上相關(guān)的高凝狀態(tài)引起：肝素誘發(fā)的血小板減少癥（HIT）,；自身免疫性肝素誘發(fā)的血小板減少癥（aHIT），aHIT不是由肝素觸發(fā),，其中還包括一種甚至更為罕見而且也不是由肝素觸發(fā)的變異型（自發(fā)性HIT綜合征）9,；疫苗誘發(fā)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）（也稱作血栓形成合并血小板減少綜合征[TTS]）。這三種疾病均伴發(fā)血栓形成,、血小板計(jì)數(shù)低和彌散性血管內(nèi)凝血,，并且由血小板活化的血小板因子4（PF4）抗體介導(dǎo)。HIT,、aHIT和VITT都很棘手,，因?yàn)樗鼈兛砂榘l(fā)血栓形成、原發(fā)性出血和腦靜脈梗死區(qū)域的繼發(fā)性出血,。

腦靜脈血栓形成與兩種腺病毒載體COVID-19疫苗之間的罕見關(guān)聯(lián)（ChAdOx1 nCoV-19疫苗[阿斯利康]為每100,000例疫苗接種者中有1例,，Ad26.COV2.S疫苗[強(qiáng)生/楊森]為每1,000,000例接種者中有1例）主要發(fā)生于女性，其特征是由血小板活化的PF4抗體介導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥10,。此外,，據(jù)報(bào)道，在一個(gè)病例系列中,，有不到1%的SARS-CoV-2感染者發(fā)生了腦靜脈血栓形成11,，在另外一個(gè)病例系列中，22例COVID-19相關(guān)卒中患者中有2例發(fā)生了腦靜脈血栓形成12,，但這兩個(gè)系列的患者均無血小板減少癥,，也無抗PF4抗體。

診斷

計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）和對比增強(qiáng)磁共振（MRI）靜脈成像是檢測硬腦膜靜脈竇血栓形成和皮質(zhì)靜脈血栓形成的首選方法,，而且基本上已經(jīng)取代了導(dǎo)管血管造影,。診斷所見是一段靜脈或靜脈竇無血流。在CT平掃中,，急性血栓表現(xiàn)為高密度（圖1）,，在T1和T2加權(quán)MRI平掃中，血栓部位無正常流空效應(yīng)。腦靜脈系統(tǒng)的固有變異（包括橫竇閉鎖和功能性狹窄）與硬腦膜竇閉塞的表現(xiàn)相似,。采用CT和MRI靜脈成像時(shí),，造影劑在血栓部位中斷（圖2）。無竇內(nèi)增強(qiáng)的硬腦膜壁增強(qiáng)產(chǎn)生“空三角”征（圖1）,，這在CT檢查14中已經(jīng)描述過,，但在MRI增強(qiáng)檢查中也會出現(xiàn)。時(shí)間飛躍MRI靜脈成像不需要造影劑,，但其靈敏度比基于造影劑的影像學(xué)檢查低,。靜脈卒中表現(xiàn)為混合梗死、出血和造影增強(qiáng)的水腫區(qū)域（可進(jìn)入動脈區(qū)域）,。在靜脈竇血栓形成中,，特別是在伴有彌散性血管內(nèi)凝血的病例中，腦出血可在無出血性靜脈梗死的情況下獨(dú)立發(fā)生,，在極少數(shù)病例中，蛛網(wǎng)膜下腔出血是腦靜脈血栓形成的唯一影像學(xué)表現(xiàn),。如果臨床上懷疑HIT,、aHIT或VITT，則應(yīng)針對PF4抗體進(jìn)行特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查,，同時(shí)應(yīng)用抗體進(jìn)行血小板活化檢測,。

圖1. 靜脈竇血栓形成的影像學(xué)檢查

腦正中矢狀面CT平掃圖像（圖A）顯示上矢狀竇（箭形）和直竇（箭頭）異常高衰減。矢狀面T1加權(quán)MRI平掃（圖B）顯示上矢狀竇無正常低密度流空效應(yīng)（箭形）,。在靜脈注射造影劑后的矢狀面T1加權(quán)MRI掃描圖像（圖C）中,，上矢狀竇（箭形）和直竇（箭頭）閉塞段無正常增強(qiáng)。靜脈注射造影劑后的軸位T1加權(quán)MRI掃描圖像（圖D）顯示上矢狀竇閉塞段的“空三角”征（箭形）,。

圖2. 靜脈竇血栓形成合并乳突炎

冠狀面（圖A）和矢狀面（圖B）時(shí)間飛躍MRI靜脈成像顯示上矢狀竇（箭形）和左側(cè)橫竇（箭頭）血流缺失,。軸位T2加權(quán)液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)圖像（圖C）顯示左側(cè)乳突氣房（箭形）因乳突炎而不透明。圖像由Ropper等13提供,。

治療

在關(guān)于短期和長期抗凝治療的試驗(yàn)和研究中,，結(jié)果大多無定論。肝素已被廣泛使用,，即使根據(jù)1991年一項(xiàng)納入20例患者的試驗(yàn),，有患者發(fā)生了出血性梗死15。2011年,，一篇Cochrane綜述總結(jié)稱,，普通肝素可能有用且安全，但缺乏確鑿證據(jù)16,。一項(xiàng)先應(yīng)用低分子量肝素,，之后應(yīng)用華法林的試驗(yàn)表明，在避免不良結(jié)局或死亡方面，上述方案與安慰劑之間無顯著差異17,。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了120例患者,，并在大約22周期間比較了達(dá)比加群和華法林，試驗(yàn)結(jié)果表明無復(fù)發(fā)性靜脈血栓形成,，兩組的出血率分別為1%和3%,，并且總體結(jié)局無顯著差異，其原因可能是靜脈結(jié)構(gòu)再通率較高（分別為60%和67%）18,。與此類似,，一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)納入了114名兒童，其中一組兒童在接受肝素或低分子量肝素治療后接受了利伐沙班治療,，另一組兒童繼續(xù)接受肝素或肝素+華法林治療,，結(jié)果表明結(jié)局事件很少，而且無法就復(fù)合結(jié)局（全身性和腦靜脈血栓形成以及出血）得出明確結(jié)論19,?？沽字C合征和遺傳性凝血障礙可能需要無限期抗凝治療。

雖然有上述說明,，但所有形式的免疫性血栓性血小板減少癥（包括HIT和VITT）都應(yīng)避免使用肝素和血小板輸血20,。在一個(gè)包含5例疫苗相關(guān)病例的系列中，靜脈輸入了免疫球蛋白,，并且血小板計(jì)數(shù)在啟動低分子量肝素治療的情況下仍增加21,。目前的專家建議是VITT患者避免使用肝素（甚至沖洗導(dǎo)管也應(yīng)避免使用肝素），因?yàn)闀筆F4抗體,，有不可預(yù)測的影響,，同時(shí)應(yīng)靜脈輸入免疫球蛋白（用于阻斷抗PF4抗體與血小板的相互作用），并使用肝素以外的其他抗凝劑,，如磺達(dá)肝癸鈉,、阿加曲班或口服直接抗凝劑（利伐沙班或阿哌沙班）22。使用正常血漿（而不是白蛋白）進(jìn)行的治療性血漿置換也已成功用于難治性病例,。

有病例系列研究報(bào)道,，硬腦膜竇血栓形成采用血管內(nèi)治療（主要是取栓術(shù)，而不是溶栓23,24）獲得了良好結(jié)果,，但研究未設(shè)對照組,。在67例患者中比較血管內(nèi)治療和肝素的一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)提前終止。本試驗(yàn)根據(jù)預(yù)測的不良結(jié)局選擇患者,，并使用了多種不同的血管內(nèi)治療技術(shù),，因此無法得出明確結(jié)論25。對于發(fā)生大靜脈梗死,，并且臨床或影像學(xué)證據(jù)顯示腦疝或顱內(nèi)壓升高的患者,，可采用減壓性偏側(cè)顱骨切除術(shù),。然而，在腦靜脈血栓形成患者中對該方法開展的研究不如在動脈腦梗死,、腦水腫或顱腦損傷患者中開展的研究廣泛,。

根據(jù)專家意見，目前通常建議在首次驚厥發(fā)作后使用抗驚厥藥,，但預(yù)防性用藥并未得到認(rèn)可,。顱內(nèi)壓升高的藥物治療（如糖皮質(zhì)激素、乙酰唑胺和甘露醇）尚未經(jīng)過充分研究,，而利尿劑在理論上有因脫水而促進(jìn)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn),。治療指南在下文中討論。

結(jié)局

在一項(xiàng)納入624例腦靜脈血栓形成患者的登記系統(tǒng)研究中,，中位16個(gè)月時(shí),，8%的患者死亡，2%有復(fù)發(fā)性靜脈竇血栓形成7,。根據(jù)小規(guī)模病例系列研究,，有抗PF4抗體的患者（包括接種COVID-19疫苗ChAdOx1 nCoV-19后發(fā)生腦靜脈血栓形成的患者10,20,21）和≤18歲兒童患者8的結(jié)局可能較差。在一個(gè)包含187例患者,，且大多數(shù)已接受抗凝劑治療的病例系列中,，約3%的患者有腦靜脈血栓形成復(fù)發(fā)，10%的患者有顱外血栓性事件（包括肺栓塞）復(fù)發(fā)26,。這些結(jié)局的發(fā)生率類似于或高于其他病例系列研究中的發(fā)生率。一項(xiàng)研究得出了女性結(jié)局優(yōu)于男性的結(jié)論,，可能是因?yàn)槟X靜脈血栓形成的基礎(chǔ)病因不同27,。腦靜脈血栓形成導(dǎo)致癲癇這一長期后果的情況不常見，且?guī)缀跛胁±娪诩毙云诎l(fā)生驚厥發(fā)作之后,，但在各病例系列中,，這一并發(fā)癥的發(fā)生率在5%～30%。罕見的VITT綜合征的死亡率可能高達(dá)50%,，除非迅速診斷并適當(dāng)治療,。

指南

歐洲卒中組織（European Stroke Organization）2017年發(fā)布的指南建議，確診后盡快啟動低分子量肝素治療（不適用于HIT或VITT）,，顱內(nèi)壓升高時(shí)考慮行去骨瓣減壓術(shù),，有驚厥發(fā)作時(shí)使用抗驚厥藥28，但該指南不建議使用糖皮質(zhì)激素和乙酰唑胺治療腦腫脹,。美國心臟學(xué)會（American Heart Association）-美國卒中學(xué)會（American Stroke Association）2011年發(fā)布的指南給出了抗凝劑用藥流程,，推薦使用全劑量普通肝素或低分子量肝素，之后使用華法林和乙酰唑胺（針對顱內(nèi)壓升高）,，但不推薦使用糖皮質(zhì)激素29,。

總結(jié)

腦靜脈血栓形成的典型臨床特征和病因仍然適用,，但也出現(xiàn)了一些新的特征和病因。對抗凝治療開展的試驗(yàn)使用了包括全身性靜脈血栓栓塞的主要結(jié)局,，且事件發(fā)生率低,，因此我們難以就抗凝劑的選擇或治療持續(xù)時(shí)間得出結(jié)論，但使用全劑量低分子量肝素,，之后使用華法林或口服直接抗凝劑（時(shí)間不確定）似乎是合理方法（HIT,、aHIT或VITT患者除外）。旨在溶解和清除靜脈內(nèi)血凝塊的血管內(nèi)療法很有前景,，目前正在研究中,。

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    No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

作者信息

Allan H. Ropper, M.D., and Joshua P. Klein, M.D., Ph.D.
From the Department of Neurology, Brigham and Women’s Hospital, Boston.

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