——研究背景——

多組分反應(yīng)（Multicomponent Reactions，簡(jiǎn)稱MCRs）在有機(jī)化學(xué)中占據(jù)著重要地位,，因?yàn)樗鼈兡軌蛟谝粋€(gè)步驟中將多個(gè)簡(jiǎn)單的起始材料轉(zhuǎn)化為復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu),。這不僅大大提高了合成效率，還能顯著減少反應(yīng)步驟和原子損失,，從而提升整體的步驟經(jīng)濟(jì)性和原子經(jīng)濟(jì)性,。然而傳統(tǒng)的MCRs主要是在嘗試中發(fā)現(xiàn)的，數(shù)量有限，且大多數(shù)MCRs是在已有反應(yīng)模式的基礎(chǔ)上進(jìn)行組合和擴(kuò)展,，并不算全新的反應(yīng),。

在這個(gè)人工智能與化學(xué)相互融合的時(shí)代，把目光投向多組分反應(yīng)并不是一種偶然,。逆合成預(yù)測(cè)是有機(jī)合成中一座必須要跨過的山峰,，而此前Bartosz Grzybowski團(tuán)隊(duì)開發(fā)的Synthia軟件在逆合成問題上取得了非常好的表現(xiàn)。解決了逆合成問題之后,，接下來(lái)一個(gè)自然的問題就是為正向反應(yīng)進(jìn)行預(yù)測(cè),，而開源數(shù)據(jù)集里的單步正向反應(yīng)大多數(shù)時(shí)候都很簡(jiǎn)單，剩下的最困難的則是重排反應(yīng),，多組分反應(yīng)等等,。碳正離子重排反應(yīng)在半年前已經(jīng)由該課題組發(fā)表在Nature上，本文介紹的則是他們利用計(jì)算機(jī)輔助計(jì)算化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò),，從而發(fā)現(xiàn)新型多組分反應(yīng)的工作Systematic, computational discovery of multicomponent and one-pot reactions,，于2024年11月底發(fā)表在Nature communications上

——方法與結(jié)果——

任何預(yù)測(cè)都需要依賴于數(shù)據(jù)，在此前逆合成的預(yù)測(cè)中,，反應(yīng)模板數(shù)據(jù)提取有人工編碼和自動(dòng)抽取兩種主要的工作模式,，Synthia屬于前者，ASKCOS一類的平臺(tái)則屬于后者,。在正向反應(yīng)的預(yù)測(cè)中,，甚至沒有大規(guī)模的反應(yīng)模板庫(kù)可以依賴，于是作者首先從已有的反應(yīng)數(shù)據(jù)中提取了大約8000種常見的機(jī)理轉(zhuǎn)化步驟,。這些步驟被編碼為SMARTS模板,，涵蓋了各種酸堿催化、取代,、消除,、加成、重排和周環(huán)反應(yīng),，還包括了一些由過渡金屬催化的基元反應(yīng)步驟,。每個(gè)機(jī)理轉(zhuǎn)化規(guī)則都附帶了反應(yīng)條件，如酸堿性,、溶劑類別,、溫度范圍和水耐受性等，以確保后續(xù)步驟的兼容性,。

為了提高M(jìn)CR反應(yīng)發(fā)現(xiàn)的成功率,，作者從ZINC數(shù)據(jù)庫(kù)中篩選出約2400種簡(jiǎn)單的市售分子作為底物集合。這些分子最多包含15個(gè)重原子,，且具有一到兩個(gè)反應(yīng)性基團(tuán)（FG）,。對(duì)于給定的一組底物,，作者應(yīng)用機(jī)理規(guī)則庫(kù)生成第一代產(chǎn)品和副產(chǎn)品（G1），然后迭代反應(yīng)生成后續(xù)代數(shù)（G2,、G3等）,，迅速擴(kuò)展出龐大的機(jī)理步驟網(wǎng)絡(luò)。接下來(lái),，在反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)中,，算法會(huì)追蹤每個(gè)中性分子的反應(yīng)路徑，并根據(jù)條件匹配篩選出適合作為MCR的候選序列,。

需要注意的是,，這種化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)看上去不難生成，然而研究其中的沖突和先后次序才是真正決定其質(zhì)量的關(guān)鍵,。在龐大的反應(yīng)物節(jié)點(diǎn)中進(jìn)行搜索是一件效率低下且缺乏化學(xué)意義的事情,，為了得到真正有價(jià)值的反應(yīng)序列，作者額外引入了許多約束,，以下是一些示例,。? 

條件匹配：算法會(huì)檢查反應(yīng)序列中所有機(jī)理步驟的反應(yīng)條件（如酸堿性、溶劑類別,、溫度范圍等）相互兼容,，不能將需要氧化條件和還原條件的步驟結(jié)合起來(lái)，不能反復(fù)在高溫/低溫或酸性/堿性之間切換,；

動(dòng)力學(xué)限制：通過對(duì)副反應(yīng)步驟的速率進(jìn)行初步分類（非常慢,、慢、快,、非?？臁⒉淮_定）,，算法會(huì)檢查副反應(yīng)步驟的反應(yīng)速率,，確保主反應(yīng)路徑中的步驟不會(huì)被副反應(yīng)步驟“劫持”。比如胺對(duì)大位阻Michael受體的加成是“非常慢”的反應(yīng),，而互變異構(gòu)成芳環(huán)的過程則被標(biāo)記為“非常快”,，這樣可以確保主反應(yīng)路徑的清潔性和高產(chǎn)率,。

不相容基團(tuán)的排除：通過明確定義不相容基團(tuán)列表，算法能夠在生成反應(yīng)路徑時(shí)自動(dòng)排除那些可能導(dǎo)致副反應(yīng)或反應(yīng)混合物復(fù)雜化的步驟,，從而保持反應(yīng)的高選擇性和效率,。

圖1 a 從環(huán)己烯酮、三甲基硅丙炔,、正丁基鋰和疊氮三氟甲磺酸鹽底物擴(kuò)展至第4代（G4）的一級(jí)網(wǎng)絡(luò)截圖,。網(wǎng)絡(luò)包含所有在不同條件下相互兼容的序列,，節(jié)點(diǎn)大小與每步復(fù)雜性增加ΔC/n成正比，綠色內(nèi)部節(jié)點(diǎn)表示文獻(xiàn)未描述的骨架,；b從a圖中藍(lán)色路徑的分析,，包括各種副產(chǎn)物及其進(jìn)一步反應(yīng)，較大的橙色節(jié)點(diǎn)對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過程中ESI-MS觀察到的峰,；c藍(lán)色和橙色一鍋反應(yīng)路徑的總體方案及中間體和反應(yīng)條件,，親核位和親電位分別以黃色和綠色標(biāo)記；d根據(jù)通用方案合成的特定衍生物1a,、1b和2a–2g及其分離產(chǎn)率,。

這些都是具有明確化學(xué)意義的反應(yīng)序列限制，也讓我們看到了一個(gè)當(dāng)代反應(yīng)預(yù)測(cè)專家系統(tǒng)的構(gòu)筑過程,。在得到候選的反應(yīng)路徑之后,，算法會(huì)進(jìn)行更深入的動(dòng)力學(xué)分析，從而估算反應(yīng)的產(chǎn)率,。由于絕大多數(shù)機(jī)理步驟的實(shí)驗(yàn)動(dòng)力學(xué)速率常數(shù)尚不可得,，作者開發(fā)了一種基于自由能線性關(guān)系的物理有機(jī)模型，并使用Mayr的親核性指數(shù)來(lái)近似機(jī)理步驟的速率常數(shù),，這種產(chǎn)率估算方法記錄在另一篇同時(shí)發(fā)表的文章Estimation of multicomponent reactions’ yields from networks of mechanistic steps當(dāng)中,。

圖2（原文圖5） a用于合成芳基化間二烯的多組分反應(yīng)（MCR）方案。未分離的中間體用括號(hào)表示,，分離產(chǎn)物用橙色框住,。使用MgBr·Et?O代替Pd催化劑時(shí)，從取代的環(huán)己酮（R=烯丙基）和酚類底物得到雙環(huán)內(nèi)酯7a,；b從a圖路徑到芳基化二烯的二級(jí)網(wǎng)絡(luò)視圖,，碘酚副產(chǎn)品在Heck偶聯(lián)中的重用（氧化加成步驟用橙色標(biāo)記）用藍(lán)色弧線標(biāo)出；c有機(jī)催化劑硫醇催化的sp2-疊氮化方案,。未分離的中間體用括號(hào)表示,，分離產(chǎn)物8b用橙色框住,；d從c圖路徑的三級(jí)網(wǎng)絡(luò)視圖,。硫醇作為有機(jī)催化劑的重用用藍(lán)色弧線標(biāo)出；e使用不同的α-溴烯酮從c圖MCR制備的額外烯丙基疊氮化物8c–8f,。

文中給出了大量實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的例子,，由于篇幅所限，我們這里選取一組作為介紹,。上圖中的兩個(gè)反應(yīng)都是在反應(yīng)過程中重新利用了底物的反應(yīng),，在a和b所示的序列中，酚類底物首先用于形成活化酯,，然后與2-烯丙基環(huán)己酮反應(yīng),，生成螺環(huán)β-內(nèi)酯,，加入MgBr?后，擴(kuò)環(huán)重排生成取代的六氫-2(3H)-苯并呋喃酮7a,，產(chǎn)率為31%（預(yù)測(cè)為48%）,。此類結(jié)構(gòu)存在于各種天然產(chǎn)物和生物活性化合物中。然而,，當(dāng)使用環(huán)己酮（而非2-烯丙基環(huán)己酮）作為底物,，并增加反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的深度時(shí)，碘酚在螺環(huán)化步驟中作為副產(chǎn)物再生,，在產(chǎn)物脫羧后被重用作為Heck反應(yīng)中的底物生成7b,，產(chǎn)率高達(dá)35%。

圖中c–e則展示了另一個(gè)有機(jī)催化反應(yīng),。通過最初的一組底物（α-溴-α,β-不飽和酯,、甲基硫代乙醇酸甲酯和疊氮化鈉），算法建議了一種多組分反應(yīng)路徑,，能夠生成類似于某些GABA受體抑制劑的二氫噻吩羧酸酯骨架8a,。算法還指出，α-疊氮酯的C-H pKa應(yīng)高于α-硫酯的pKa——也就是說(shuō),，前者位置的去質(zhì)子化應(yīng)被優(yōu)先考慮,，并可能導(dǎo)致快速消除（c中的綠色箭頭，d中的藍(lán)色弧線連接）而不是環(huán)化,。此消除反應(yīng)形成一個(gè)反饋環(huán),，重新生成硫醇（d中為粉色），有效地作為有機(jī)催化劑,，維持疊氮在烯基α-位置的取代,。這在實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證，原始反應(yīng)生成8b在溫和條件下的產(chǎn)率為67%（算法預(yù)測(cè)為47%）,。

——討論——

本文通過開發(fā)一種基于機(jī)理轉(zhuǎn)化規(guī)則和物理有機(jī)模型的計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)方法,，成功實(shí)現(xiàn)了多組分反應(yīng)的自動(dòng)化設(shè)計(jì)與發(fā)現(xiàn)。這一方法不僅系統(tǒng)性地?cái)U(kuò)展了MCR的反應(yīng)空間,，還通過引入額外的規(guī)則限制和優(yōu)化策略,，確保了反應(yīng)序列的高兼容性和高產(chǎn)率。實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證部分進(jìn)一步證明了算法的有效性和預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性,，多個(gè)代表性MCR序列在實(shí)驗(yàn)中取得了預(yù)期的產(chǎn)率和產(chǎn)物復(fù)雜性,。

此外需要強(qiáng)調(diào)的是，本文（以及此課題組的一系列反應(yīng)預(yù)測(cè)工作）有著濃厚的化學(xué)背景特色,，與其他在已知數(shù)據(jù)集上進(jìn)行預(yù)測(cè)的工作思路十分不同。在化學(xué)+AI這個(gè)語(yǔ)境下,，化學(xué)問題既需要吸納數(shù)據(jù)科學(xué)的研究思路,，又不能完全變成一個(gè)數(shù)據(jù)科學(xué)的問題,，在給定的數(shù)據(jù)集上提升模型與算法固然是一種contribution，而還有許多真正的science是隱藏在給定的數(shù)據(jù)集之下的,。想象一下,，如果自詡為藥物開發(fā)研究人員，面對(duì)躺在醫(yī)院里的患者,，卻只能為他們提升某個(gè)數(shù)據(jù)集上1%的精確率（甚至還伴隨著其他性能的下降）,，大概也是會(huì)于心有愧的吧。當(dāng)然,，做這樣更“化學(xué)”的工作所需要付出的心血/labor work/決心/成本都會(huì)更多,，但是為了直面那些需要被解決的科學(xué)問題，在有條件的情況下,，這一切也是值得的,。

參考文獻(xiàn)

Roszak, R., Gadina, L., Wo?os, A. et al. Systematic, computational discovery of multicomponent and one-pot reactions. Nat Commun 15, 10285 (2024).