接下來你將讀到的可能是目前市場上最好的創(chuàng)新藥,、生物藥入門教材，沒有之一,。

上篇文章在號里,，一天時間收獲接近500的閱讀，對于這個數(shù)據(jù),，我還是挺滿意的,。

我深知做醫(yī)藥研究的不易。

這個行業(yè)的學(xué)習(xí)難度,，復(fù)雜程度,，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其他行業(yè)。

所以稍微硬核一些的,，偏理論一些的內(nèi)容,，不能直接給出代碼的內(nèi)容，大家的接受程度低,，閱讀量低是情有可原的,。

為了理解這些創(chuàng)新藥、生物藥的藥理機(jī)制,，設(shè)計,、開發(fā)、臨床試驗,、上市申請的全過程,，我在B站自學(xué)了一段時間的免疫學(xué)，跟著姚韻靚教授學(xué)習(xí),，同時惡補了很多癌癥,、自體免疫病方面的知識。

做了一段時間的“醫(yī)學(xué)生”,，閱讀了茫茫多的資料,，體驗了一把醫(yī)學(xué)生的痛苦，目前僅能算是學(xué)了一點皮毛,。

終于理解了為什么醫(yī)學(xué)會有一個叫“臨床8年”的專業(yè),，或者動不動就本碩博連讀，因為這玩意兒真的復(fù)雜,，真的難學(xué),，知識體系浩如煙海。

而且這個行業(yè)現(xiàn)在的發(fā)展仍然在快車道上，每年都有新的,、熱門的前沿靶點,，新的技術(shù)不斷涌現(xiàn)。

我發(fā)現(xiàn),，即使是這個行業(yè)里面最專業(yè)的人士,，他們對于一些技術(shù)的把握也沒有那么精準(zhǔn)。有時候你搞不懂一個概念,，找遍全網(wǎng)也找不到答案,。

你還得懂點英文，因為英文的參考資料更豐富,，更詳盡,，只能慢慢GOOGLE，慢慢找,。

反正沒什么太好的辦法,，如果你真的想投資生物藥、創(chuàng)新藥領(lǐng)域,，你就學(xué)吧,，一學(xué)一個不吱聲。

由此可見,，投資這個行業(yè)的難度極大,，那些信誓旦旦的說某家公司的發(fā)展前景有多好，未來能取得多少多少營收,，多少多少利潤的,，大部分都在吹牛逼。

這個行業(yè)的投資,，單吊一只個股是非常不可取的,，風(fēng)險不是一般的大。

牢騷發(fā)完,，繼續(xù)分享MNC巨頭諾華,、百時美施貴寶、葛蘭素史克的內(nèi)容,。

7,、諾華Novartis

諾華,，總部瑞士巴塞爾,，美股上市（代碼NVS），目前市值2000億美金,。

曾造成巨大社會影響的電影《我不是藥神》里,，那個著名的原研藥格列寧，就是諾華的對吧,，用于治療一種慢粒白血病,。

諾華目前銷售額第一的藥物,，沙庫巴曲-纈沙坦（藥名諾欣妥、Entresto）,，銷售額60億,。

這個藥用于治療心衰和高血壓。

沙庫巴曲-纈沙坦其實是一種混合藥物,，其中沙庫巴曲可以抑制腦啡肽酶,，起到舒張血管的作用，而纈沙坦可以阻斷血管緊張素受體,，作用是擴(kuò)張血管和降血壓,。

這個藥物并不復(fù)雜，國內(nèi)已經(jīng)有大量的待上市國產(chǎn)仿制藥,，2023年南京一心和藥業(yè)的一心坦已經(jīng)上市（成分同樣是沙庫巴曲-纈沙坦的共晶體）,，石藥、正大天晴的仿制藥正在路上,。

諾華銷售額第二的藥物是司庫奇尤單抗（藥名可善挺,，Cosentyx），2023年銷售額49億,。

用于治療自身免疫病,，包括銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎,、強制性脊柱炎,、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等,。

又是自身免疫病,。

我們在《從零開始學(xué)醫(yī)藥投資》的前三篇內(nèi)容中已經(jīng)反復(fù)講過，其實這類病的發(fā)病率真的不低,，而且患者普遍非常痛苦,，本質(zhì)就是人體免疫系統(tǒng)紊亂，誤將自身組織當(dāng)作了外來抗原進(jìn)行攻擊,，屬于是自相殘殺,。

生活中，我們很熟悉的過敏反應(yīng),，本質(zhì)也是免疫系統(tǒng)的問題,，幸運的是過敏反應(yīng)至少還能找到一個外來過敏原，主動遠(yuǎn)離過敏原就好了,，但自身免疫病的患者非常麻煩,，因為他們的過敏原在于他們自己的身體。

幸運的是，目前使用最新的生物藥,、創(chuàng)新藥,，針對自身免疫病的療效已經(jīng)遠(yuǎn)好于傳統(tǒng)藥物。

生物藥治療自身免疫病的三個主要方向（或者說三個主要靶點）：

一個是TNF-α的抑制劑,。

TNF-α意為抗腫瘤壞死因子-α,，這是一個相對陳舊的靶點。

代表藥物有曾經(jīng)的藥王-阿達(dá)木單抗,，穩(wěn)坐全球藥物銷售額第一的寶座長達(dá)十年,，直到2023年被帕博利珠單抗K藥超越。

TNF-α這個因子本身有致炎作用,，單抗藥物結(jié)合TNF-α后,，就可以阻斷它導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，使人體正常組織免受侵蝕,。

針對阿達(dá)木單抗的國產(chǎn)仿制藥有：百奧泰的格樂立,、海正的安健寧、信達(dá)生物蘇立信,、復(fù)宏漢霖的漢達(dá)遠(yuǎn),、正大天晴的泰博維等，這些藥物先后于2019年到2022年在國內(nèi)獲批上市,。

第二個方向是IL（白細(xì)胞介素,，interleukin）系列的靶點。

白細(xì)胞介素（IL）簡稱白介素,，顧名思義,，主要是由白細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子游離在人體組織內(nèi)部,，起到細(xì)胞之間互相交流和協(xié)同的作用,。

看下圖：

白細(xì)胞分泌的那些小點點，就是細(xì)胞因子~白細(xì)胞介素IL,，這些IL可以作用在自身,，也可以作用在其他細(xì)胞。

IL的種類很多,，功能各不相同,，科學(xué)家根據(jù)IL發(fā)現(xiàn)的順序，對不同種類的IL進(jìn)行標(biāo)號,，已經(jīng)從1標(biāo)到了140開外,，命名為IL-1、IL-2,、IL-3,、IL-4······

你可以理解為一個個信號彈,，細(xì)胞互相接納彼此發(fā)出的信號后,，可以激活不同的作用,，比如細(xì)胞的成熟、活化,、增殖,、免疫調(diào)節(jié)等。

注意,，最后一個功能,，免疫調(diào)節(jié)。

一個生活中非常常見的例子,，特應(yīng)性皮炎（民間稱其為濕疹）,，這是一種復(fù)雜的免疫失調(diào)和過敏反應(yīng)的綜合癥，得了特應(yīng)性皮炎的人經(jīng)常是瘙癢難耐,，坐立不安,。

還有一個困擾很多人的肺部疾病~哮喘，通常是由于肺部的免疫系統(tǒng)過度活躍引起的呼吸困難反應(yīng),。

以及,，過敏、過敏性鼻炎,，這些常見病,，都和免疫系統(tǒng)有關(guān)，它們的病因也都指向白細(xì)胞介素類型的通路,，IL-4,、IL-13、IL-31等通路,。

而影響自身免疫病的白細(xì)胞介素通路則主要為IL-17,、IL-23這兩個。IL-17由輔助性T細(xì)胞17分泌（TH17細(xì)胞）,，是重要的促炎因子,，而IL-23因子又能作用于TH17細(xì)胞，促使其分化增殖并分泌IL-17,，IL-17在自身免疫病患者體內(nèi)大量表達(dá),。

所以，我們可以想到,，要想治療自身免疫病,，只需要使用IL-17和IL-23的單抗，對它們進(jìn)行中和就好了,。

利用這條通路,，代表性的著名藥物有,，之前介紹過的：

強生的烏司奴單抗，IL-12和IL-23的雙靶向單抗,；

艾伯維的瑞莎珠單抗,，靶向IL-23；

諾華的司庫奇尤單抗,，靶向IL-17,；

強生的古塞奇尤單抗，靶向IL-23,。

還有一個重磅藥物,，賽諾菲的度普利尤單抗（達(dá)必妥），靶向IL-4,，治療適應(yīng)性皮炎和哮喘,，2023年銷售額高達(dá)115億。

以上5個大單品都位列全球藥品銷售額前50,，而且2023年都獲得了不錯的增長,，可見白細(xì)胞介素相關(guān)靶點在自身免疫病治療方面的重要作用。

這個方面的國產(chǎn)重要藥物有,，康方生物（港股9926）的依若奇單抗（代號AK101）,，IL-12和IL-23的雙靶向藥，可以看出這個藥的作用機(jī)制與烏司奴單抗類似,，用于治療銀屑病,。

第三個方向是JAK抑制劑。

JAK抑制劑是一類小分子藥物,。

首先理解JAK激酶,，這是一類酪氨酸激酶，共有 JAK1,、JAK2,、JAK3、TYK2四個亞型,。免疫細(xì)胞上分布著JAK-STAT 這樣的信號通路,，可以直接作用于細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)。而JAK正是這些通路的核心,。

我給大家找個JAK-STAT通路的圖簡單了解一下：

我們不需要掌握具體的機(jī)理,，只需要知道，如果能抑制JAK,，就能導(dǎo)致機(jī)體的免疫抑制,，使人體血清里的促炎分子水平降低，自體免疫病的癥狀就緩解了,。

在目前的藥物銷售排行榜上,，2023年賣的最好的JAK抑制劑是因賽特公司與諾華聯(lián)合研發(fā)的蘆可替尼,，排名第36位，銷售額43億,。

然后是艾伯維的烏帕替尼,，排名第41位，銷售額40億,。

作為對比,，蘆可替尼是JAK1和JAK2的雙重抑制劑,，適應(yīng)癥：白癜風(fēng),、骨髓纖維化，而烏帕替尼只能抑制JAK1,，適應(yīng)癥更多一些,，包括銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎,、特異性皮炎,、銀屑病關(guān)節(jié)炎等。

JAK抑制劑方向現(xiàn)在也非?；?，因為療效真的很出眾。

艾伯維將自家的烏帕替尼和上文提到的明星藥物度普利尤單抗做了頭對頭試驗,，對特應(yīng)性皮炎的改善程度比度普利尤單抗藥高出10%,，而且沒有出現(xiàn)特別明顯的不良反應(yīng)。

這個領(lǐng)域,，國內(nèi)獲批的7款JAK抑制劑都是進(jìn)口藥,，還沒有國產(chǎn)藥。

目前最有希望破局的是澤璟制藥的杰克替尼,、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼,、迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼，這三款藥都進(jìn)入了NDA階段,，可以期待一下,。

小結(jié)：自體免疫病三大方向，TNF-α靶點相對落后,，IL抑制劑和JAK抑制劑兩個方向研發(fā)熱情高漲,，突破創(chuàng)新層出不窮。

8,、百時美施貴寶BMS

Bristol-Myers Squibb,，簡稱BMS，美國公司,，于1989年由美國兩大藥廠百時美,、施貴寶合并而成,。美股代碼BMY，當(dāng)前市值約1000億美元（2024）,。

BMS的第一大藥物,，之前介紹過的，與輝瑞合作的百億大單品阿哌沙班（藥名艾樂妥,、Eliquis）,，銷售額122億，用于抗凝血,。

第二大藥物,，納武利尤單抗（Opdivo，歐狄沃,，也叫O藥）,，銷售額也有100億，靶向PD-1,，抗癌藥,，用于治療黑色素瘤、鱗狀非小細(xì)胞肺癌,、頭頸癌等,。

第三大藥物，用于治療中度至重度COVID-19的阿巴西普（orencia）,。新冠藥物直接忽略就好了,。

第四大藥物，泊馬度胺,，和我們經(jīng)常聽說的沙利度胺和來那度胺類似,，化學(xué)結(jié)構(gòu)雷同，這些類似物可以抑制血管生成,，本身有很強的致畸作用,，但這些毒副作用，恰恰可以用來治療多發(fā)性骨髓瘤,，或者其他癌癥的化療過程,。

9、賽諾菲Sanofi

總部法國巴黎,，美股上市（代碼SNY）,，目前市值約1100億美金。

第一大藥物度普利尤單抗（達(dá)必妥,、Dupixent）,，前文提到過了，靶向IL-4,，治療適應(yīng)性皮炎和哮喘,，2023年銷售額115億,。

第二大藥物Fluzone流感疫苗。

疫苗賽道現(xiàn)在非常的卷,，技術(shù)門檻不高,，疫苗價格持續(xù)下跌，沒有護(hù)城河,，建議遇到疫苗企業(yè)一律回避,。

第三大藥物polio vaccines，脊髓灰質(zhì)炎疫苗,，同上,，直接忽略。

10,、總結(jié)

前十大藥企到此就全部梳理完畢,，我們簡單做個總結(jié),。

藥企巨頭,，MNC，還有big pharmar們,，一定要有自己在生物藥,、創(chuàng)新藥領(lǐng)域的重磅單品，具有專利壁壘的,，面向免疫系統(tǒng)疾病,、癌癥、糖尿病/減肥,、凝血這樣的疑難雜癥,。

靠新冠藥物、疫苗,、抗生素這些低門檻的,，所有藥企都可以批量復(fù)制生產(chǎn)的藥物是不行的，這些藥物大部分銷售額有限,，增長很乏力,。

而我們前面幾篇內(nèi)容也重點梳理了那些目前最有前景的藥物研發(fā)管線：比如這篇文章提到的自體免疫病的三個大方向~TNF-α抑制劑、IL白介素類抑制劑,、JAK抑制劑,；上篇文章提到的用于抗癌的~PD-1/PD-L1靶點、EGFR/HER2系列靶點,、CD系列靶點,；上篇文章提到的治療糖尿病和用于減肥的GLP-1/GIP靶點。

直接看2023年銷售額前十名,，過百億美金的藥物排序：

排名第一,、第十的PD-1單抗,，K藥、O藥,，抗癌,；

排名第二的TNF-α阿達(dá)木單抗，排名第六的IL-4度普利尤單抗,，排名第八的IL-12/23烏司奴單抗,，治療免疫系統(tǒng)疾病,；

排名第三的GLP-1司美格魯肽,，排名第九的恩格列凈，治療糖尿病或減肥,。

足可以看出抗癌,、免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病/減肥三大核心領(lǐng)域在創(chuàng)新藥行業(yè)的重要性,。

很明顯,，在以上幾個領(lǐng)域有所建樹，有重要管線的,，有希望打造重磅大單品的國內(nèi)創(chuàng)新藥企,，都可以高看一眼。

比如：

百濟(jì)神州,，擁有已上市的大單品BTK抑制劑澤布替尼,，快速增長的PD-1靶點替雷利珠單抗。

同時擁有新一代BCL-2（B淋巴細(xì)胞瘤-2基因）抑制劑Sonrotoclax（用于治療多發(fā)性骨髓瘤,，套細(xì)胞淋巴瘤等慢性淋巴細(xì)胞白血?。陂_展抗癌方向的四項關(guān)鍵臨床試驗,；

BTK蛋白降解劑（BTK-CDAC）BGB-16673,，預(yù)計今年啟動慢性淋巴細(xì)胞白血病的III期臨床。

又比如：

康方生物,，商業(yè)化單品卡度尼利（AK104）,，靶向PD-1/CTLA4的雙特異性抗體，是全球第一個獲批上市的PD-1/CTLA4雙抗,，2023年銷售額16.3億RMB,，同比增長149%，臨床進(jìn)展如圖：

目前用于單藥治療宮頸癌已獲批,，胃癌,、肝癌、肺癌等適應(yīng)癥臨床相繼啟動入組，很有前景的藥物,。

依沃西單抗（AK112）,，靶向PD-1/VEGF的雙特異性抗體，用于治療NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）,，同樣是全球首創(chuàng)的第一個PD-1/VEGF雙抗,，一種藥可以同時發(fā)揮對腫瘤的免疫效應(yīng)（PD-1起效）和抗血管生成作用（VEGF起效），臨床進(jìn)展看下圖：

2023年年報披露的依沃西單抗聯(lián)合化療,，TKI經(jīng)治后的EGFR突變NSCLS遞交NDA,。

剛剛披露的數(shù)據(jù)，依沃西單抗和K藥（藥王帕博利珠單抗）對比開展頭對頭試驗,，依沃西單抗取得決定性勝出結(jié)果,，在無進(jìn)展生存期（PFS）方面顯著優(yōu)于K藥，風(fēng)險比（HR）顯著優(yōu)于預(yù)期,。

簡單解釋一下頭對頭試驗,，就是biotech公司直接把研發(fā)出的新藥，和市場上賣得最好的老藥（比如藥王K藥）進(jìn)行直接的臨床對比,，看兩種藥的實際臨床試驗效果,。敢于做頭對頭試驗的都是真正的勇士，代表了公司對藥物療效的絕對信心,！

類比于張志磊KO了維爾德,，未來再去干帕克和約書亞，如果都贏了,，那就是當(dāng)之無愧的世界拳王。

依沃西單抗這個藥聯(lián)合美國的summit公司授權(quán)出海,，實現(xiàn)50億美元交易額的協(xié)議,，可以看出它的巨大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

這里我們只簡單舉兩個國內(nèi)biotech的例子，詳盡的對國內(nèi)醫(yī)藥生物公司的分析,，后面的文章再慢慢寫吧,。

除了biotech公司，還有提供創(chuàng)新藥研發(fā)服務(wù)的CRO/CDMO企業(yè),，比如藥明康德,、康龍化成等，這又是另一條研究的賽道了,。

下一篇《從零開始學(xué)醫(yī)藥投資》系列的文章,，我們終于可以進(jìn)入正題，開始研究那些國內(nèi)的biotech,，創(chuàng)新藥公司,，或者是CXO公司。

給代碼的時刻要來了！