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腸道高效吸收脂肪,，是動(dòng)物獲取營(yíng)養(yǎng)、在殘酷的自然界得以生存的重要因素,；但在全球高熱量食物消費(fèi)大幅增加的今天,，對(duì)脂肪的過(guò)量攝入在很大程度上導(dǎo)致了肥胖與代謝紊亂的流行。若要控制肥胖發(fā)生,，減少腸道的油脂吸收是一條潛在策略,。本周，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶,、王計(jì)秋團(tuán)隊(duì)在《自然》（Nature）雜志以長(zhǎng)論文形式發(fā)表研究成果[1],，發(fā)現(xiàn)大腦能夠直接調(diào)控腸道的脂肪吸收,，當(dāng)這條“腦-腸軸”通道受到抑制時(shí)，腸道對(duì)脂肪的吸收隨之減少,。此外,，研究發(fā)現(xiàn)天然化合物葛根素可以抑制腦-腸軸中的一群特定神經(jīng)元，展現(xiàn)出治療肥胖的潛力,。早在160多年前,，法國(guó)生理學(xué)家Claude Bemard就觀察到狗的小腸是脂肪吸收的主要部位。小腸管道上覆蓋著絨毛結(jié)構(gòu),，絨毛頂端又有微絨毛突起,，這些結(jié)構(gòu)共同將腸道營(yíng)養(yǎng)吸收的表面積擴(kuò)展百余倍。此外,，小腸還含有豐富的血管,、淋巴管以及神經(jīng)末梢，它們共同構(gòu)成了一個(gè)精密復(fù)雜的吸收系統(tǒng),。長(zhǎng)期以來(lái),，科學(xué)界都普遍認(rèn)為腸道對(duì)脂肪的吸收是一個(gè)器官自主的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程主要依賴(lài)于被動(dòng)擴(kuò)散,。脂肪借助膜兩側(cè)的濃度差透過(guò)腸壁,，因此吸收能力與腸道表面積密切相關(guān)。近年來(lái),，腦-腸軸對(duì)消化系統(tǒng)的影響也受到關(guān)注,。作為腦-腸軸的一部分，大腦可以通過(guò)迷走神經(jīng)與腸道進(jìn)行雙向交流,。其中,，位于腦干的迷走神經(jīng)運(yùn)動(dòng)背核（dorsal motor nucleus of vagus, DMV）是一個(gè)關(guān)鍵樞紐?？茖W(xué)家們已經(jīng)知道,，在間接接收到來(lái)自腸道的信號(hào)后，DMV的不同神經(jīng)元亞群分別向胃腸道的多個(gè)區(qū)段發(fā)射輸出信號(hào),，從而調(diào)節(jié)胃腸道運(yùn)動(dòng),、增強(qiáng)消化能力。但這些信號(hào)能否直接調(diào)控小腸的脂肪吸收,，仍是未知數(shù),。明確大腦是否、如何與腸道對(duì)話以調(diào)節(jié)脂肪吸收是一個(gè)重要問(wèn)題,，揭示這些機(jī)制可能會(huì)為肥胖防治提供新策略,。在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先評(píng)估了DMV神經(jīng)元失活對(duì)腸道脂肪吸收的影響,。由于DMV的不同神經(jīng)元亞群投射至胃腸道的不同部位,，因此研究人員首先通過(guò)化學(xué)遺傳學(xué)手段,，分別操縱向小鼠腸道不同部位投射的DMV神經(jīng)元活性。令人意外的是,，只有在抑制投射到空腸（jejunum）的DMV神經(jīng)元時(shí),，可以顯著減少脂肪吸收、實(shí)現(xiàn)減重,，同時(shí)小鼠的血漿甘油三酯水平下降,、脂肪排泄增加。而投射至十二指腸,、回腸等其他區(qū)域的神經(jīng)元,，均未起到排油減肥的效果。這些結(jié)果表明,，DMV活性在調(diào)節(jié)空腸脂肪吸收,、進(jìn)而調(diào)控體重的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用,。透徹電鏡的結(jié)果還顯示,，抑制這條“DMV-迷走神經(jīng)-空腸”通路，可特異性縮短空腸中的微絨毛長(zhǎng)度,，這也是首次有研究發(fā)現(xiàn)中樞神經(jīng)可以長(zhǎng)距離調(diào)控腸道微絨毛長(zhǎng)度,。那么，是否有藥物分子可以靶向這條腦-腸軸通路,，發(fā)揮減重作用呢,？研究團(tuán)隊(duì)利用小鼠DMV離體腦片，對(duì)一系列天然化合物進(jìn)行了篩選,。結(jié)果,，他們發(fā)現(xiàn)從葛根中提取的葛根素（puerarin）脫穎而出，展現(xiàn)出治療潛力,。作為一種天然的異黃酮類(lèi)化合物,，葛根素在臨床上被用于治療心腦血管疾病。對(duì)小鼠DMV腦片的電生理試驗(yàn)結(jié)果顯示,，葛根素可顯著降低動(dòng)作電位頻率,。而在腦室內(nèi)注射葛根素后，小鼠體重降低,，原因在于腸道的脂肪吸收受到了抑制,，脂肪排泄增加。這些結(jié)果表明葛根素可以抑制DMV神經(jīng)元活性,，從而導(dǎo)致空腸脂肪吸收的減少,。▲與對(duì)照組相比，腹腔注射（上）以及腦室內(nèi)注射（下）葛根素,，均能抑制脂肪吸收以及體重增長(zhǎng),。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）在發(fā)現(xiàn)了葛根素的減肥作用后,，研究團(tuán)隊(duì)的下一個(gè)目標(biāo)是揭開(kāi)葛根素通過(guò)DMV神經(jīng)元抑制脂肪吸收的分子機(jī)制。為此,，他們將葛根素改造為一個(gè)可以釣取結(jié)合蛋白的“魚(yú)鉤”,，以此為誘餌來(lái)篩選500多個(gè)潛在的候選蛋白。通過(guò)光交聯(lián)反應(yīng)分析,，研究發(fā)現(xiàn)抑制性GABAA受體的α1亞基蛋白（GABRA1）是最有希望的靶點(diǎn),。GABAA 受體與迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)有關(guān)；而在這類(lèi)受體的不同亞型中,，GABRA1在DMV中大量表達(dá),，并且在相鄰的大腦區(qū)域中表達(dá)較少。之后,，利用冷凍電鏡進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析,，研究發(fā)現(xiàn)葛根素與GABAA受體形成復(fù)合物，并且發(fā)揮了正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（PAM）的作用,，即通過(guò)與GABAA受體的結(jié)合而增強(qiáng)其活性,。▲葛根素與GABAA受體結(jié)合復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)得到了迷走神經(jīng)復(fù)合體條件性Gabra1敲除小鼠,。在GABRA1缺失的情況下,，這些小鼠喪失了對(duì)葛根素的反應(yīng)性，它們不再表現(xiàn)出微絨毛縮短,、體重減輕的表型,。這些數(shù)據(jù)證實(shí)，葛根素可通過(guò)DMV中含有α1亞基的GABAA受體來(lái)抑制腸道脂肪吸收,。▲研究機(jī)制示意圖,。腦干部位的DMV可以長(zhǎng)程支配空腸微絨毛長(zhǎng)度；當(dāng)通過(guò)葛根素（Pue）或化學(xué)遺傳（hM4D(Gi)）抑制DMV神經(jīng)元后,，小腸微絨毛長(zhǎng)度變短,，油脂吸收能力下降，實(shí)現(xiàn)減肥效果,。（圖片來(lái)源：參考資料[1]）研究團(tuán)隊(duì)指出,，目前臨床上治療肥胖最為有效的方法是胃大部切除或腸繞道手術(shù)，通過(guò)減少胃腸吸收表面積達(dá)到減少營(yíng)養(yǎng)吸收的目的,。該項(xiàng)研究顯示,，縮短空腸微絨毛的長(zhǎng)度同樣可以達(dá)到減少腸道吸收表面積的效果，從而限制脂肪的吸收效率,，有望降低未來(lái)對(duì)減肥手術(shù)的需求,。值得一提的是，同期的“nature briefing”簡(jiǎn)報(bào)對(duì)該研究進(jìn)行了介紹[2],，亞利桑那大學(xué)Frank Duca教授評(píng)論稱(chēng),，作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)極其新穎的腦-腸軸通路,，可調(diào)節(jié)腸道中的脂肪吸收，這為未來(lái)的研究開(kāi)辟了很多方向,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院呂茜茜,、薛文志、劉瑞欣,、馬勤耘,，英國(guó)劍橋MRC V. Kasaragod，以及上?？萍即髮W(xué)孫珊為該研究的共同第一作者,，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院王衛(wèi)慶、王計(jì)秋為論文的共同通訊作者,。[1] Lyu Q., Xue W., Liu R., Ma Q., Kasaragod V.B., Sun S. et al., A brain-to-gut signal controls intestinal fat absorption. Nature (2024). https:///10.1038/s41586-024-07929-5[2] Fat absorption controlled by a brain–gut circuit. Retrieved on Sept. 11th, 2024 from https:///10.1038/d41586-024-02932-2
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