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在最新《膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)指南》發(fā)布后不久，膿毒癥生存研究委員會(huì)（由代表歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)和危重病學(xué)會(huì)的 16 位國(guó)際專家組成的多專業(yè)小組）召開了虛擬會(huì)議,，并反復(fù)編寫了這篇文章和建議,，這是對(duì) 2018 年膿毒癥生存運(yùn)動(dòng)研究重點(diǎn)的更新?，F(xiàn)將臨床相關(guān)主要內(nèi)容編譯如下。問題 1：篩查和識(shí)別膿毒癥患者的最佳策略是什么,？是否可以實(shí)時(shí)使用預(yù)測(cè)建模來幫助識(shí)別膿毒癥？ 2021 年 SSC 指南強(qiáng)烈建議衛(wèi)生系統(tǒng)制定膿毒癥績(jī)效改進(jìn)計(jì)劃,，包括篩查膿毒癥.及時(shí)識(shí)別至關(guān)重要,，因?yàn)橹委熝舆t與更差的結(jié)果相關(guān).然而，該指南無法推薦任何篩查方法,。 膿毒癥的識(shí)別需要識(shí)別感染和急性器官功能障礙,，并確定急性器官功能障礙是由宿主反應(yīng)失調(diào).然而，在實(shí)踐中,，已經(jīng)開發(fā)并驗(yàn)證了許多篩查工具,，用于預(yù)測(cè)臨床惡化（轉(zhuǎn)移到 ICU）或不良結(jié)局（死亡率）。在膿毒癥的最新定義發(fā)表之前,，構(gòu)成全身炎癥反應(yīng)綜合征 （SIRS） 的標(biāo)準(zhǔn)用于識(shí)別高可能患有該疾病的患者,。多年來，膿毒癥診斷的 SIRS 標(biāo)準(zhǔn)已在多項(xiàng)改進(jìn)質(zhì)量計(jì)劃中實(shí)施.然而,，SIRS 標(biāo)準(zhǔn)未能確定 1/8 的膿毒癥病例.隨著膿毒癥的新定義,，提出了其他幾種膿毒癥標(biāo)識(shí)符。最初,，提出了快速序貫器官衰竭評(píng)估 （qSOFA） 來預(yù)測(cè)住院死亡率或 ICU 住院時(shí)間大于 3 天.在一項(xiàng)針對(duì) 500,000 例住院患者的回顧性研究中,，國(guó)家早期預(yù)警評(píng)分 （NEWS） 在預(yù)測(cè)急診科 （ED） 和疑似感染病房患者的院內(nèi)死亡率方面優(yōu)于改良早期預(yù)警評(píng)分,、qSOU 和 SIRS.相比之下,，一項(xiàng)針對(duì) 26 項(xiàng)研究的薈萃分析表明，qSOFA 的預(yù)后準(zhǔn)確性高于 NEWS 或 SIRS.然而,，雖然這些工具很簡(jiǎn)單,，有助于識(shí)別臨床惡化或不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，但它們并不是膿毒癥特有的,。這些工具可能會(huì)增加懷疑,，敏感性和特異性各不相同，但不能做出診斷. 人們對(duì)利用電子健康記錄 （EHR） 實(shí)施更復(fù)雜的算法來識(shí)別膿毒癥產(chǎn)生了濃厚的興趣,。在回顧性數(shù)據(jù)中,，已經(jīng)開發(fā)并評(píng)估了幾種算法，顯示出很強(qiáng)的判別能力.然而,，這些是基于提示膿毒癥的編碼和/或臨床數(shù)據(jù),，這取決于在沒有金標(biāo)準(zhǔn)的情況下基礎(chǔ)定義的準(zhǔn)確性,。這些參考數(shù)據(jù)也是在經(jīng)過幾個(gè)小時(shí)的演變后回顧性獲得的，算法可能無法與前瞻性及時(shí)診斷的標(biāo)準(zhǔn)相匹配,，尤其是在尚未形成完整模式的情況下,。最終，算法必須導(dǎo)致比沒有決策支持更好或更快的治療,。幾項(xiàng)事前和觀察性隊(duì)列研究表明,，實(shí)施膿毒癥篩查算法后，治療過程和結(jié)果得到改善).然而,，延遲和誤報(bào)仍然存在問題,。在最近對(duì)廣泛使用的專有膿毒癥預(yù)測(cè)模型的評(píng)估中，93% 被確定患有膿毒癥的患者在發(fā)出警報(bào)時(shí)已經(jīng)接受了抗生素治療.此外,，盡管在近 20% 的住院患者中生成警報(bào),，但該模型并未識(shí)別 67% 的膿毒癥患者，從而造成了巨大的警覺疲勞負(fù)擔(dān),，同時(shí)在預(yù)測(cè)膿毒癥發(fā)作方面的鑒別力和校準(zhǔn)性較差,。 膿毒癥的最佳篩查工具尚不清楚。如果沒有準(zhǔn)確且可推廣的感染,、膿毒癥,、宿主反應(yīng)失調(diào)或器官功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，就很難創(chuàng)建它們,。盡管人們對(duì)自動(dòng)膿毒癥篩查模型的興趣和增長(zhǎng),，但缺乏優(yōu)于常規(guī)治療的高質(zhì)量證據(jù).一項(xiàng)關(guān)于自動(dòng)監(jiān)測(cè)與標(biāo)準(zhǔn)治療的Cochrane評(píng)價(jià)僅發(fā)現(xiàn)了極低質(zhì)量的證據(jù)，這些證據(jù)排除了得出任何有意義的結(jié)論.雖然兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) （randomized controlled trial,， RCT） 表明自動(dòng)膿毒癥篩查有益,，但它們相對(duì)較小，并應(yīng)被視為探索性的,。 需要研究來確定膿毒癥算法,，這些算法可推廣到不同的 EHR，具有足夠的敏感性,、特異性和陽性預(yù)測(cè)值,，可以納入臨床工作流程。此外,，需要研究來測(cè)試與常規(guī)護(hù)理相比,，自動(dòng)膿毒癥算法是否能改善結(jié)局。這些研究不應(yīng)僅包括大規(guī)模的觀察性研究,，以確保算法的外部有效性,，還應(yīng)包括前瞻性評(píng)估算法附加值的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。理想情況下，這些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)應(yīng)設(shè)計(jì)為整群隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),，將單位或醫(yī)院隨機(jī)分配為“實(shí)時(shí)模式”與“靜默模式”,，然后比較結(jié)局（不僅包括與患者相關(guān)的結(jié)局，還包括對(duì)醫(yī)療保健系統(tǒng)的影響）,。算法應(yīng)加速膿毒癥識(shí)別,，及時(shí)觸發(fā)治療，并進(jìn)行調(diào)整,，以盡量減少錯(cuò)誤或不必要的觸發(fā)導(dǎo)致的警報(bào)疲勞,。未來研究要解決的問題包括：1）什么定義了宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)？2）膿毒癥算法應(yīng)該如何訓(xùn)練,，應(yīng)該使用什么作為訓(xùn)練膿毒癥算法的金標(biāo)準(zhǔn),？3） 如何在臨床工作流程中最好地實(shí)施自動(dòng)膿毒癥篩查？4） 如果實(shí)施得當(dāng),，與常規(guī)治療相比,，自動(dòng)膿毒癥篩查算法能否改善治療流程和結(jié)果？5）如何在資源匱乏地區(qū)最好地實(shí)施膿毒癥篩查,？問題2：膿毒癥器官損傷和功能障礙的病因是什么，應(yīng)該如何定義以及如何檢測(cè),？ 2A：膿毒癥器官損傷和功能障礙的原因是什么,？ 免疫和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、神經(jīng)機(jī)制受損,、細(xì)胞和代謝失調(diào),、微血管功能障礙、氧輸送或利用受損,、內(nèi)分泌病,、線粒體功能障礙和跨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常都與膿毒癥誘導(dǎo)的器官損傷和功能障礙的病理生物學(xué)有關(guān)（多器官功能障礙評(píng)分 [MODS]）.對(duì)細(xì)胞、動(dòng)物和人類的研究表明,，內(nèi)皮細(xì)胞有助于宿主對(duì)膿毒癥的反應(yīng),，并且膿毒癥會(huì)誘發(fā)內(nèi)皮功能障礙,，從而促進(jìn)器官損傷和衰竭,。動(dòng)物和人類數(shù)據(jù)支持細(xì)胞代謝阻滯在器官功能障礙和衰竭中的作用。許多研究表明線粒體功能障礙與膿毒癥誘導(dǎo)的器官功能障礙,，盡管這已經(jīng)受到其他人的挑戰(zhàn),。研究已經(jīng)確定了細(xì)胞色素 C 氧化酶功能障礙在膿毒癥中的作用，以及恢復(fù)細(xì)胞色素 C 氧化酶活化在改善膿毒癥誘導(dǎo)的線粒體功能障礙方面的有希望的作用.患者代謝組學(xué)特征的差異可預(yù)測(cè)膿毒癥結(jié)局，研究表明代謝特征,、免疫狀態(tài),、內(nèi)皮細(xì)胞和 MODS 的發(fā)生之間存在關(guān)聯(lián).最后，在確定中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)在調(diào)節(jié)炎癥和器官對(duì)膿毒癥的反應(yīng)中的作用方面取得了進(jìn)展,。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 非循環(huán)細(xì)胞（例如內(nèi)皮細(xì)胞,、周細(xì)胞、邊緣白細(xì)胞,、組織巨噬細(xì)胞,、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞,、星形膠質(zhì)細(xì)胞等）的作用尚不清楚,。這些主要在體外和動(dòng)物模型中進(jìn)行研究，而人體研究使用血液生物標(biāo)志物作為器官功能的代理.迄今為止,，大部分工作都使用了還原系統(tǒng),，研究單個(gè)細(xì)胞譜系，并主要關(guān)注免疫細(xì)胞,。器官系統(tǒng)之間通過循環(huán)細(xì)胞（免疫細(xì)胞,、內(nèi)分泌細(xì)胞、微粒細(xì)胞）和非循環(huán)細(xì)胞（神經(jīng)元細(xì)胞,、內(nèi)皮細(xì)胞）之間的溝通/相互作用不足的作用需要澄清,。
經(jīng)過 2 年的實(shí)驗(yàn)研究，迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和膿毒癥結(jié)果方面發(fā)揮著重要作用,，迷走神經(jīng)刺激在膿毒癥患者中的作用仍未得到解決,。在一項(xiàng)試驗(yàn)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，經(jīng)皮耳迷走神經(jīng)刺激可降低炎性細(xì)胞因子,，但不影響器官功能（61).同樣,，對(duì)周圍神經(jīng)系統(tǒng)的直接干預(yù)也未能改善腎功能
器官損傷與功能障礙之間的關(guān)系知之甚少，并且對(duì)膿毒癥的適應(yīng)性反應(yīng)與適應(yīng)不良反應(yīng)的構(gòu)成缺乏了解,。膿毒癥與宿主合并癥在器官功能障礙中的作用尚不明確,。我們并不完全了解什么代表足夠的器官功能。這使得研究器官損傷和功能障礙的病理生物學(xué)變得困難 實(shí)時(shí)研究人類細(xì)胞和組織對(duì)膿毒癥反應(yīng)的方法的發(fā)展將極大地有助于我們理解膿毒癥如何單獨(dú)和集體影響器官,。有必要設(shè)計(jì)更好的方法來探索器官和組織特異性病理生理學(xué),，并提高我們對(duì)非循環(huán)細(xì)胞作用的理解。此外,，還需要確定膿毒癥如何影響器官內(nèi)的細(xì)胞,，什么構(gòu)成對(duì)膿毒癥的適應(yīng)性與適應(yīng)不良的細(xì)胞和器官反應(yīng)，以及器官和系統(tǒng)的相互作用如何導(dǎo)致膿毒癥期間的健康和適應(yīng)不良反應(yīng),。2B：我們?nèi)绾巫R(shí)別器官功能障礙,？ 膿毒癥患者會(huì)出現(xiàn)一系列實(shí)驗(yàn)室和生理指標(biāo),，這些指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度和結(jié)局相符。目前,，器官損傷和/或功能障礙的診斷依賴于替代指標(biāo),，例如常用的實(shí)驗(yàn)室檢查（例如動(dòng)脈血?dú)夥治觥⒏喂δ軝z查,、肌酐和凝血標(biāo)志物）和影像學(xué)檢查結(jié)果,。2016 年，膿毒癥 3 工作組修訂并澄清了膿毒癥和膿毒性休克.除了澄清膿毒癥被定義為“由宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙”外,，他們還重點(diǎn)介紹了 SOFA 的使用,，該 SOFA 結(jié)合了實(shí)驗(yàn)室變量和干預(yù)措施，以識(shí)別臨床膿毒癥,?；€升高或 SOFA 評(píng)分升高與死亡率呈正相關(guān).知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 關(guān)于適應(yīng)性和適應(yīng)不良功能的區(qū)分仍然缺乏明確性，這在很大程度上是因?yàn)槿狈饦?biāo)準(zhǔn),。臨床研究依賴于器官衰竭的替代指標(biāo),，而不是器官功能的直接測(cè)量。區(qū)分器官損傷和器官功能障礙仍然存在問題,。
需要注意的是,，臨床上不再使用SOFA評(píng)分的某些要素，使用替代血管加壓藥,，并且某些器官不包括在SOFA評(píng)分中,，這共同提示SOFA評(píng)分應(yīng)進(jìn)行修訂. 器官損傷和功能障礙的定義有待進(jìn)一步明確。評(píng)估器官功能的方法,，無論是通過生物活性還是更接近功能相關(guān)活動(dòng)的代理指標(biāo),，都將有助于識(shí)別功能障礙。由于器官通常有多種代謝途徑（例如腎臟,、肝臟）,，因此問題在于應(yīng)該研究一種功能性途徑還是多種途徑，以及如何確定這些途徑的優(yōu)先級(jí),？如果這些終點(diǎn)是有幫助的,，就需要在病理生物學(xué)的背景下理解它們，它們是內(nèi)在的還是外在的,，它們是如何被引出的,，以及通過什么機(jī)制。開發(fā)直接評(píng)估人體器官功能的實(shí)用方法,，而不依賴替代測(cè)量,，將有助于推動(dòng)對(duì)器官損傷和功能障礙的理解。
2C：血液生物標(biāo)志物（例如細(xì)胞因子,、趨化因子,、脂質(zhì)介質(zhì),、代謝物）和/或循環(huán)白細(xì)胞和血小板的活化譜可用于了解特定器官內(nèi)發(fā)生的情況嗎,？ 生物標(biāo)志物可用于識(shí)別器官損傷和功能障礙，并跟蹤對(duì)治療的反應(yīng),。有些可能大致反映了器官病變的嚴(yán)重程度,，例如肝損傷（轉(zhuǎn)氨酶水平升高）,、肝功能障礙（例如膽紅素水平適度升高）、肝衰竭（膽紅素升高,、嚴(yán)重凝血功能障礙）,，但不可否認(rèn)，存在許多混雜因素,。人體研究表明,，膿毒癥中多種生物標(biāo)志物的水平發(fā)生了變化，并且它們與器官衰竭和死亡率相關(guān),，包括內(nèi)皮活化和損傷的標(biāo)志物,、長(zhǎng)鏈非編碼RNA、癌癥蛋白生物標(biāo)志物和腦利鈉肽.白細(xì)胞活化和功能的標(biāo)志物也與膿毒癥結(jié)局相關(guān).紅細(xì)胞和血小板參數(shù)可預(yù)測(cè)膿毒癥的嚴(yán)重程度和結(jié)局.知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 使用生物標(biāo)志物,、細(xì)胞和血小板在組織和器官水平上了解膿毒癥病理生物學(xué)的效用尚不清楚,。膿毒癥患者循環(huán)微粒增加，但應(yīng)明確其保護(hù)作用或有害作用,。許多生物標(biāo)志物的一個(gè)重要局限性是,，它們沒有告知解釋生物標(biāo)志物上升的確切過程。一些標(biāo)志物可能更具體或更能說明該過程,，但大多數(shù)生物標(biāo)志物和器官病理學(xué)之間的直接機(jī)制聯(lián)系尚未得到表征,。仍然缺乏數(shù)據(jù)證實(shí)循環(huán)生物標(biāo)志物反映了組織水平（例如，神經(jīng)系統(tǒng),、脂肪組織,、脈管系統(tǒng)、間質(zhì)間隙）的情況,。因此,，它們?cè)谧R(shí)別和跟蹤器官功能障礙或指導(dǎo)治療方面的效用仍然缺乏明確性。 需要不斷創(chuàng)新結(jié)合使用臨床特征,、功能測(cè)量和實(shí)驗(yàn)室終點(diǎn)（例如影像學(xué),、生物標(biāo)志物、生理學(xué),、神經(jīng)認(rèn)知）的方法,，以了解器官損傷和功能障礙的病理生物學(xué)和進(jìn)展，并指導(dǎo)人類膿毒癥研究,。需要進(jìn)一步描述特定生物標(biāo)志物或生物標(biāo)志物模式,、單個(gè)或多個(gè)器官損傷或功能障礙之間的關(guān)系,。
問題 3：液體復(fù)蘇初期及以后應(yīng)如何個(gè)體化,？ 3A：膿毒癥患者低血壓或灌注不足后最初 24 小時(shí)內(nèi)的最佳液體管理是什么,？ 膿毒癥患者的初始液體管理是治療的一個(gè)重要方面，多年來一直備受爭(zhēng)議,。盡管液體復(fù)蘇是重癥患者最常見的干預(yù)措施之一,，但指導(dǎo)膿毒癥患者液體復(fù)蘇的證據(jù)卻很少。目前的 SSC 指南建議,，對(duì)于出現(xiàn)低血壓（平均動(dòng)脈壓 [MAP] < 65 mm Hg）或低灌注（乳酸 > 4 mmol/L）的膿毒癥患者,，應(yīng)在早期進(jìn)行固定的 30 mL/kg 平衡晶體液快速?gòu)?fù)蘇。推薦的這一輸液量是基于膿毒癥血流動(dòng)力學(xué)管理的回顧性研究和 RCT 觀察結(jié)果,，這些研究和觀察結(jié)果表明,，患者在隨機(jī)分組前平均接受 30 毫升/千克的輸液，這表明這是標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)踐,。指導(dǎo)膿毒性休克初期液體復(fù)蘇后液體管理的證據(jù)并不多,。目前的 SSC 指南建議在動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)變量的指導(dǎo)下追加輸液，但由于數(shù)據(jù)不足,，沒有就自由或限制性輸液策略提出建議,。自 SSC 指南發(fā)布以來，有兩項(xiàng)大型多中心 RCT 研究未能證明采用自由輸液策略或限制性輸液策略在治療效果上存在差異,；此外,，隨機(jī)分配 1 年后，在死亡率,、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量或認(rèn)知功能方面也未發(fā)現(xiàn)任何差異,。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 有必要進(jìn)行研究，以確定膿毒癥伴低血壓和灌注不足期間液體復(fù)蘇的最佳方案,，不僅用于初始復(fù)蘇,，也適用于持續(xù)復(fù)蘇。目前固定容量復(fù)蘇的建議得到松散的支持,，雖然這個(gè)近似值可能對(duì)許多患者有益,，但很難相信這種精確的復(fù)蘇量對(duì)所有患者都是必需的或有益的，無論個(gè)體因素如何,，如合并癥,、疾病嚴(yán)重程度和膿毒癥的來源.在質(zhì)量改進(jìn)研究中，液體復(fù)蘇是包括早期識(shí)別和抗生素在內(nèi)的一系列措施的一部分,，并且與死亡率的改善有關(guān).然而,，束中每個(gè)元素的相對(duì)貢獻(xiàn)是未知的,。此外，評(píng)估液體復(fù)蘇適當(dāng)時(shí)機(jī)的研究因其觀察性設(shè)計(jì)而受到混淆,。
早期使用血管加壓藥可能有助于限制液體復(fù)蘇量,，甚至改善對(duì)快速輸注液體的反應(yīng)。在對(duì)伴有低血壓或低灌注的膿毒癥患者進(jìn)行初步治療期間,，適度液體復(fù)蘇和早期使用血管加壓藥的方法在過去幾年中受到了關(guān)注,。在兩項(xiàng) RCT 研究中,，自由輸液與限制性輸液沒有差異,，但在急診室進(jìn)行的試驗(yàn)中，約有三分之一的患者不需要接受 ICU 治療,。在兩項(xiàng)研究中,，兩組患者的輸液量相差約 2 升，這可能不足以產(chǎn)生結(jié)果差異,。最后,，在急診室研究的兩組中，約有 20% 的患者在隨機(jī)分配時(shí)已經(jīng)接受了血管加壓藥,，而在重癥監(jiān)護(hù)室研究中,，100% 的患者在隨機(jī)分配時(shí)已經(jīng)接受了血管加壓藥；因此,，這些試驗(yàn)并不能直接為早期使用血管加壓藥提供信息,。雖然研究結(jié)果相似，但這并不意味著這兩種方法都可以根據(jù)臨床醫(yī)生的偏好隨意使用,。這些研究并沒有為膿毒癥患者的最佳輸液管理提供答案,，尤其是在輸液管理的個(gè)體化方面，因?yàn)樘囟ńM別中的所有患者都接受了相同的方法,。有些患者的具體病情可能會(huì)從更嚴(yán)格或更寬松的方法中獲益,，而另一些患者則會(huì)受到傷害，但仍需確定這些群體,。
膿毒癥患者的血流動(dòng)力學(xué)治療顯然將受益于早期液體復(fù)蘇的研究,。一種可能的方法包括根據(jù)臨床情況將固定容量的 30 mL/kg 晶體液與少量或多液進(jìn)行比較。這在缺乏血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)來指導(dǎo)液體輸注的情況下非常重要,?；蛘撸瑧?yīng)研究結(jié)合臨床情況并使用動(dòng)態(tài)變量或被動(dòng)抬腿試驗(yàn) （PASSIVE LEG ELEVATION TEST,， PLR） 預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性的個(gè)體化治療,，并將其與固定容量初始復(fù)蘇進(jìn)行比較。此外,，早期輸注去甲腎上腺素以限制液體給藥的策略對(duì)于研究和確定是否首先開始輸液,、先使用血管加壓藥或同時(shí)使用兩者的低血壓患者也很重要,。
3B：在復(fù)蘇早期階段預(yù)測(cè)膿毒癥患者液體反應(yīng)性的最佳血流動(dòng)力學(xué)工具是什么？ 在復(fù)蘇過程中,，盡管仍可觀察到灌注異常,，但對(duì)液體有反應(yīng)的患者比例迅速下降。在膿毒性休克患者中,，反復(fù)補(bǔ)充液體會(huì)增加液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn),，并與更差的預(yù)后相關(guān)。因此,，在初步復(fù)蘇后,，通過預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性，應(yīng)能限制對(duì)液體可能有反應(yīng)的患者進(jìn)行輸液 . 動(dòng)態(tài)指數(shù)和 PLR 比靜態(tài)參數(shù)更能預(yù)測(cè)輸液反應(yīng)性,。動(dòng)態(tài)指數(shù)基于心肺相互作用,，包括脈壓或每搏量的呼吸變化、腔靜脈大小的呼吸變化,、呼氣末暫停,、潮氣量（Vt）挑戰(zhàn)、嘆氣或呼氣末正壓測(cè)試,。這些指標(biāo)的常見局限性是自主呼吸,、肺順應(yīng)性低、使用低 Vt 通氣,、右心室功能障礙和心律失常,。PLR 誘導(dǎo)的心輸出量（CO）變化可能是可靠預(yù)測(cè)輸液反應(yīng)性的替代方法，可用于自主或機(jī)械通氣的患者,，并能克服使用心肺相互作用的測(cè)試的大部分局限性,。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 雖然 PLR 很有吸引力，但它需要測(cè)量CO,，而CO并非總能測(cè)量到,。在 PLR 過程中使用體積描記法或毛細(xì)血管再充盈時(shí)間 (CRT) 似乎很有前途，但還需要進(jìn)一步評(píng)估,。在通氣患者中,，潮氣末 CO2 的變化可用于反映 CO 的變化，但這些變化通常相對(duì)較小,。使用低 Vt 通氣是使用心肺相互作用預(yù)測(cè)體液反應(yīng)性的測(cè)試中最常見的局限性,。雖然 Vt 挑戰(zhàn)在概念上有吸引力，而且有實(shí)證依據(jù),，但其在非選擇人群中的價(jià)值仍有待評(píng)估,。每種評(píng)估輸液反應(yīng)性的測(cè)試都有一個(gè)不確定/灰色區(qū)域，這使得臨床決策在很多時(shí)候具有挑戰(zhàn)性。雖然不同的動(dòng)態(tài)變量具有不同的診斷能力,，但將不同的測(cè)試結(jié)合在一起是否能提高診斷準(zhǔn)確性還不得而知,。在手術(shù)后患者中，將液體反應(yīng)性動(dòng)態(tài)評(píng)估納入目標(biāo)導(dǎo)向療法已顯示出更好的療效,，包括降低死亡率,。然而，對(duì)膿毒性休克患者預(yù)后的影響還不太清楚,，盡管有研究顯示輸液量有所減少,。 需要進(jìn)行大型研究，比較不同測(cè)試和指標(biāo)的診斷準(zhǔn)確性,，以預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性,。此外，重要的是要探索哪些檢查在特定環(huán)境中最有價(jià)值,，例如自主呼吸,、肺順應(yīng)性低和右心室功能障礙,，以及檢查組合是否提供附加值,。最后，應(yīng)進(jìn)行研究,，使用液體反應(yīng)性預(yù)測(cè)來評(píng)估復(fù)蘇策略對(duì)結(jié)局的影響,。
3C：哪些指標(biāo)可以預(yù)測(cè)最佳液體復(fù)蘇？ 最佳液體復(fù)蘇通?；谝后w反應(yīng)性患者的組織灌注改善,，且無液體耐受性差的跡象。臨床變量,，如尿量,、意識(shí)水平、皮膚花斑或 CRT,，是評(píng)估組織灌注的簡(jiǎn)單方法,，尤其是在資源有限的環(huán)境中。在膿毒性休克的早期階段,，與乳酸靶向復(fù)蘇相比,，外周灌注引導(dǎo)下復(fù)蘇可能與更低的死亡率、更快的器官功能障礙恢復(fù)和更少的治療干預(yù)使用相關(guān).使用 CRT 評(píng)估外周灌注來指導(dǎo)復(fù)蘇,，導(dǎo)致給與液體顯著減少.
生物指標(biāo),，例如混合靜脈血氧飽和度（Svo2）/中心靜脈血氧飽和度 （Scvo2）、血乳酸和靜脈動(dòng)脈二氧化碳差（Pvaco2）,，目前用于床旁評(píng)估 CO 的充足性 .低 Scvo2（用作 Svo 2的替代指標(biāo)）提示氧輸送不足,，當(dāng)休克持續(xù)存在時(shí)，增加CO是一種選擇,，但適當(dāng)?shù)闹委熑Q于休克的類型和是否存在混合休克狀態(tài),。在休克狀態(tài)下,，高 Pvaco2值 （> 6 mm Hg） 與不良結(jié)局 .微循環(huán)異常常見于膿毒性休克患者，其持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度與器官衰竭和死亡率相關(guān).持續(xù)性高乳酸血癥可能是膿毒性休克患者組織灌注不足的信號(hào),，因此乳酸測(cè)量可用于指導(dǎo)復(fù)蘇.初始復(fù)蘇后,，舌下微循環(huán)與全身血流動(dòng)力學(xué)之間的相關(guān)性通常較差，并且補(bǔ)液僅能改善早期膿毒癥患者的微循環(huán).此外,，除了 Pvaco2,，用于評(píng)估組織灌注的替代標(biāo)志物與舌下微循環(huán)變化的相關(guān)性較差. 評(píng)估液體不耐受更為復(fù)雜。它通常依賴于臨床體征（水腫）,、生物指標(biāo)（Pao2/Fio2）,、血流動(dòng)力學(xué)和超聲變量。值得注意的是,，沒有一個(gè)是孤立的,。例如，水腫患者可能仍對(duì)液體有反應(yīng),，因?yàn)橛忻黠@毛細(xì)血管滲漏的患者的血管內(nèi)容量和總?cè)萘靠赡懿黄胶?，而有脫水體征的患者可能對(duì)液體無反應(yīng)。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 雖然低血壓通常用于觸發(fā)補(bǔ)液,，液體對(duì) MAP 的影響變化很大,。更重要的是，補(bǔ)液旨在增加組織灌注,，但 MAP 是組織灌注的不良指標(biāo),。各種組織灌注指數(shù)（例如，ScVo2,、血乳酸,、Pvaco2，微循環(huán)）對(duì)補(bǔ)液的給與仍然不明確,。尿量可能因許多其他因素而改變,，因此可能無法代表組織灌注不足。
不同的灌注變量具有不同的歸一化時(shí)間,。因此,，在給定時(shí)間對(duì)患者的最佳值存在不確定性。雖然 Pvaco2已顯示出良好的預(yù)后價(jià)值,，尚不確定復(fù)蘇是否應(yīng)減少或使 Pvaco2 正?；⒁约笆欠窕?Pvaco2 的復(fù)蘇療法可以改善結(jié)果,。此外,，高乳酸血癥是灌注不足的非特異性標(biāo)志物，乳酸下降緩慢。因此,，在不同時(shí)評(píng)估組織灌注的情況下追求乳酸正?；赡軙?huì)導(dǎo)致液體超負(fù)荷，從而可能增加死亡率或發(fā)病率,。以微循環(huán)為目標(biāo)的復(fù)蘇很有吸引力,，但缺乏臨床試驗(yàn)。在液體復(fù)蘇期間,，應(yīng)使用哪些（如果有）特定的微循環(huán)變量,，其目標(biāo)值應(yīng)是多少以及微循環(huán)的改善水平應(yīng)被視為最佳水平尚不清楚。在研究微循環(huán)靶向治療是否能改善預(yù)后之前,，應(yīng)解決這些基本問題,。最近發(fā)表了一項(xiàng)微循環(huán)靶向治療試驗(yàn)，但在三分之二的病例中,，臨床醫(yī)生未能遵循基于微循環(huán)的建議（ CRT靶向復(fù)蘇似乎很有希望,，但該技術(shù)尚未標(biāo)準(zhǔn)化，這可能會(huì)降低評(píng)估者之間的可靠性,。結(jié)局研究將CRT與基于乳酸的策略進(jìn)行了比較,，但尚未進(jìn)行其他頭碰頭比較。 雖然目前使用不同的灌注變量來觸發(fā)液體給藥,，但研究應(yīng)更好地表征這些變量對(duì)液體的反應(yīng),。需要更多的研究來確定各種指數(shù)的閾值,，以確定最佳液體復(fù)蘇（有什么改進(jìn)嗎,？還是規(guī)范化？研究應(yīng)確定聯(lián)合使用各種組織灌注標(biāo)志物對(duì)最佳液體復(fù)蘇和結(jié)局是否有益處,。應(yīng)在膿毒性休克的各種亞表型中進(jìn)行 CRT 靶向復(fù)蘇的結(jié)局研究,。3D：膿毒癥誘發(fā)的灌注不足初始復(fù)蘇的最佳液體是什么？
晶體液體輸注是最新SSC指南中建議在膿毒癥復(fù)蘇期間進(jìn)行的初始液體療法,。此外,，SSC建議優(yōu)先使用平衡晶體液而不是鹽水。長(zhǎng)期以來,，關(guān)于平衡晶體液在復(fù)蘇中是否優(yōu)于生理鹽水存在爭(zhēng)議,，因?yàn)樯睇}水可能導(dǎo)致高氯性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)平衡晶體液的建議基于一項(xiàng)單中心實(shí)用性聚類隨機(jī)交叉試驗(yàn),，該試驗(yàn)顯示重癥患者隨機(jī)接受平衡晶體液與生理鹽水相比,，可以改善死亡率、需要腎臟替代治療（RRT）和急性腎損傷（AKI）的復(fù)合結(jié)局,。然而,，SSC指南發(fā)表后出現(xiàn)了新的證據(jù)。一個(gè)包括優(yōu)先使用平衡晶體液而不是生理鹽水的多方面實(shí)施計(jì)劃與主要腎臟事件的減少相關(guān)，這證實(shí)了另一項(xiàng)序貫期間干預(yù)研究的結(jié)果,。兩項(xiàng)大型多中心RCT未能證明平衡晶體液的益處,。這些試驗(yàn)的事后分析暗示，在入組前僅接受平衡晶體液的膿毒性休克患者中可能有些益處,。一項(xiàng)包括六個(gè)低偏倚風(fēng)險(xiǎn)RCT,，并涉及近35,000名重癥患者的薈萃分析，通過貝葉斯分析顯示了90天死亡率下降的高概率（89.5%）,，估計(jì)效應(yīng)范圍從9%的降低到1%的增加,，與使用平衡溶液有關(guān)。然而,，作者承認(rèn)使用頻率統(tǒng)計(jì)學(xué)（具有二分化的是/否答案）, 置信區(qū)間會(huì)得出一個(gè)平衡溶液不降低死亡率的結(jié)論,。
另外，一項(xiàng)包括 69 項(xiàng)研究,、3 萬多名患者的薈萃分析比較了危重癥（非膿毒癥）中的膠體和晶體,。結(jié)果表明，與晶體液相比,，使用淀粉,、右旋糖酐或白蛋白（中等確定性證據(jù)）或明膠（低確定性證據(jù)）對(duì)死亡率的影響可能很小或沒有影響。不過,，還可以考慮其他影響,。淀粉會(huì)略微增加輸血和 RRT 的需求（中等確定性證據(jù)），而白蛋白不會(huì)改變 RRT 的需求（低確定性證據(jù)）,。因此,，SSC 指南建議不要使用淀粉進(jìn)行復(fù)蘇，同時(shí)建議在接受大量晶體液的患者中使用白蛋白,。人血白蛋白具有多種特性（包括抗氧化和抗炎作用,、糖萼穩(wěn)定作用、正性肌力作用）,，因此可能被用于膿毒癥和膿毒性休克患者的初期復(fù)蘇,。少量 20% 人血白蛋白可改善血流動(dòng)力學(xué)，降低每日液體平衡,。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 用于復(fù)蘇的最佳晶體液尚不清楚,。雖然在高氯血癥患者中應(yīng)明確避免使用0.9%的生理鹽水，在需要多次復(fù)蘇的患者中也應(yīng)避免使用,，但尚不清楚在無高氯血癥的膿毒癥患者中,，僅需要適量復(fù)蘇液的平衡晶體液之間是否存在差異。誠(chéng)然,，有時(shí)很難預(yù)測(cè)哪位患者可能需要大量藥物,，但當(dāng)氯水平升高時(shí),，停止給予 0.9% 生理鹽水很容易。在入組前已經(jīng)接受平衡晶體液的膿毒癥患者中觀察到平衡晶體液的有益作用,，但許多因素可能會(huì)混淆這些非分層亞組分析.此外,，還可以考慮非復(fù)蘇液的成分，因?yàn)檫@些液體通常構(gòu)成大部分輸注液體.然而,，與早期膿毒癥和膿毒性休克的平衡解決方案相比,，使用白蛋白作為首選液體療法仍存在爭(zhēng)議，結(jié)果喜憂參半,。一些研究表明,，在膿毒性休克患者中給予人白蛋白復(fù)蘇可能會(huì)提高生存率，而最近針對(duì)危重患者（非膿毒癥特異性）的更大規(guī)模薈萃分析并未顯示獲益.值得注意的是,，這些研究并未關(guān)注初始復(fù)蘇,，meta分析中包含的一些研究是陳舊的，并且大多數(shù)研究沒有將死亡率作為主要終點(diǎn).與此相關(guān)的是,，關(guān)于選擇人白蛋白而不是晶體蛋白的成本和公平性,，還有其他懸而未決的問題。 應(yīng)進(jìn)一步研究將平衡晶體液與0.9%生理鹽水用于無高氯血癥或酸中毒的患者進(jìn)行比較,。此外,，盡管整體 ALBumin 意大利結(jié)局感染性休克 （ALBIOS） 試驗(yàn)顯示白蛋白對(duì)生存率沒有影響，但事后亞群分析表明,，白蛋白給藥可能會(huì)改善膿毒性休克的結(jié)局,。未來應(yīng)僅招募膿毒性休克患者的試驗(yàn)。ALBumin 意大利結(jié)果感染性休克 2 平衡研究 （NCT03654001） 在 2 × 2 析因設(shè)計(jì)中比較了白蛋白,、平衡晶體液和 0.9% 的鹽水,，就是其中之一。該研究已經(jīng)結(jié)束了 1272 名感染性休克患者的入組,，并可能更好地了解白蛋白對(duì)死亡率的影響,。試驗(yàn)還應(yīng)評(píng)估引入白蛋白的最佳時(shí)間/指標(biāo)是什么（早期復(fù)蘇？在給定容量的晶體液后,？根據(jù)白蛋白水平？如果是這樣,，在哪個(gè)水平,？在水腫患者中？）
問題 4：治療感染性休克不同階段的最佳血管加壓藥方法是什么,？ 4A：血管加壓藥治療的目標(biāo)是什么（例如,，平均動(dòng)脈壓、器官特異性灌注壓,、舒張壓）,？ 保持或恢復(fù)微循環(huán)血流并改善器官灌注的最佳血流動(dòng)力學(xué)目標(biāo)仍存在爭(zhēng)議。SSC 指南建議初始 MAP 目標(biāo)值為 65 mm Hg,，而不是更高的 MAP 目標(biāo)值,。然而，觀察數(shù)據(jù)顯示,，隨著血壓閾值從 85 mm Hg 降至 55 mm Hg,，死亡率和 AKI 風(fēng)險(xiǎn)逐漸增加。其他研究也報(bào)告了 MAP 與死亡率之間的類似聯(lián)系,，MAP 閾值大多高于 65 mm Hg,。在某些灌注指數(shù)嚴(yán)格正常的患者中，輕度低血壓（MAP 60-65 mm Hg）是可以耐受的,。有研究對(duì)穩(wěn)定階段的不同血壓閾值進(jìn)行了評(píng)估,，但沒有對(duì)初始階段的血壓閾值進(jìn)行評(píng)估。與較低的血壓閾值相比,，較高的血壓閾值未能提高存活率,。在所有這些試驗(yàn)中，較低 MAP 組所達(dá)到的實(shí)際 MAP 遠(yuǎn)高于目標(biāo) MAP,，因此低于 65 mm Hg 的 MAP 目標(biāo)尚未得到真正的測(cè)試,。 此外，器官血流取決于器官特異性灌注壓力,，灌注壓力由流入和流出壓力（中心靜脈壓 [CVP]）,、間質(zhì)壓力或周圍壓力（以最高者為準(zhǔn)）之間的差值決定。自動(dòng)調(diào)節(jié)閾值（器官中血流直接取決于灌注壓力的 MAP 值）因器官而異,，并且還受到先前存在的慢性器官損傷的影響,。最后，受體類型和密度因器官而異,，因此對(duì)血管舒張性休克的統(tǒng)一方法具有挑戰(zhàn)性,。 在膿毒性AKI患者中，平均灌注壓（MPP）不足（定義為病前MPP與復(fù)蘇期間達(dá)到的MPP之間的差異）與重度AKI相關(guān).在一項(xiàng)初步研究中,，根據(jù)患者病前 MPP 個(gè)體化 MPP 目標(biāo)可降低 AKI 的發(fā)生率.慢性高血壓患者和自然低血壓 （BP） 患者可能受益于調(diào)整后的血壓目標(biāo),。在一些隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，慢性高血壓患者受益于較高的MAP目標(biāo),，但另一項(xiàng)試驗(yàn)未能重現(xiàn)這些結(jié)果,。 膿毒癥還與內(nèi)皮通透性增加、白細(xì)胞粘附和微血管血流異質(zhì)性有關(guān),。微循環(huán)功能障礙可能持續(xù)存在,，即使達(dá)到 MAP 大于 65 mmg Hg. 臨床上使用的全組織灌注主要指標(biāo)是 Scvo2 或 Svo2,、乳酸和 Pvaco2 差。三項(xiàng)比較 Scvo2 驅(qū)動(dòng)方案與常規(guī)治療的研究并不支持將 Scvo2 作為復(fù)蘇終點(diǎn),，但重要的是,，大多數(shù)患者在納入時(shí) Scvo2 已在目標(biāo)范圍內(nèi)。乳酸被用作組織缺氧的標(biāo)志物,，但膿毒癥患者出現(xiàn)高乳酸血癥還有其他一些原因,。然而，組織缺氧在早期階段占主導(dǎo)地位,。此外,，乳酸動(dòng)力學(xué)通常落后于 Scvo2 和 Pvaco2 等其他指標(biāo)。最后,，花斑評(píng)分或 CRT 等皮膚灌注參數(shù)已被認(rèn)為是灌注不足的重要標(biāo)志,。ANDROMEDA-SHOCK 試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn) CRT 與乳酸靶向復(fù)蘇之間在 28 天死亡率上存在顯著差異，但 CRT 引導(dǎo)的隊(duì)列在 72 小時(shí)內(nèi)器官功能障礙較少,。通過貝葉斯再分析,，使用頻數(shù)分析法得出的 28 天死亡率無顯著差異變得顯著了。 相比之下,，在一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,，納入了需要血管加壓藥和乳酸濃度升高的休克患者，與接受常規(guī)治療的患者相比,，被分配到將微循環(huán)灌注監(jiān)測(cè)納入治療計(jì)劃的患者的死亡率沒有變化,。然而，在60%的病例中,，主治醫(yī)生沒有實(shí)施微循環(huán)分析建議的治療干預(yù)措施,。重要的是，Scvo2,， Svo2,、乳酸、Pvaco2,、CRT 和舌下微循環(huán)監(jiān)測(cè)均未告知器官特異性灌注,，也未提示需要干預(yù)。事實(shí)上,，這些變量的正常值并不能防止內(nèi)臟區(qū)域,、腎臟或大腦灌注改變的發(fā)生。此外,，當(dāng)異常時(shí)，這些并不表明應(yīng)該支持哪種干預(yù),。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 在不考慮其他灌注指標(biāo)或血管加壓藥不良反應(yīng)的情況下靶向 MAP 導(dǎo)致了不明確的結(jié)果,，因此不應(yīng)孤立地考慮 MAP 閾值,。需要確定在床旁易于測(cè)量的可靠微循環(huán)健康指標(biāo)，以及可以指導(dǎo)基于生理學(xué)的復(fù)蘇的器官特異性灌注目標(biāo),。正在進(jìn)行靶向組織灌注指導(dǎo)策略的試驗(yàn)（NCT02579525,，NCT05057611）。然而,，皮膚灌注與器官特異性微循環(huán)之間的關(guān)系尚不清楚,。微循環(huán)的特定生物標(biāo)志物是否具有指導(dǎo)血管加壓藥治療的作用尚不清楚。 膿毒癥的不同亞表型已被鑒定,，但它們是否需要特定的血管加壓藥支持或其他灌注靶點(diǎn)尚未被發(fā)現(xiàn).在定義這些亞表型時(shí),，通常不考慮對(duì)血管加壓藥的反應(yīng)，即使不同的軌跡與不同的結(jié)局相關(guān),。選擇對(duì)加壓素有反應(yīng)的患者可以通過使用負(fù)荷劑量,，但其他血管加壓藥不太可能發(fā)生這種情況。還需要確定灌注目標(biāo)是否應(yīng)根據(jù)膿毒癥的階段.最后,，舒張動(dòng)脈壓 （DAP） 低（例如 < 40 mm Hg）的低血壓提示血管張力降低,。DAP的作用和舒張期休克指數(shù)（計(jì)算方法為心率除以DAP）作為血管加壓藥治療的靶點(diǎn)尚未得到研究。 需要研究將目前使用的血流動(dòng)力學(xué)變量與對(duì)不同關(guān)鍵器官（如果可能,，包括器官本身內(nèi)的微血管）灌注的直接評(píng)估進(jìn)行比較,，以了解其他技術(shù)的價(jià)值和局限性。這些研究應(yīng)考慮不同的膿毒癥亞表型,、患者合并癥和復(fù)蘇階段,。無論是直接的（即舌下視頻顯微鏡檢查）還是間接的（例如 CRT 和 Pvaco2）微循環(huán)的評(píng)估可用于個(gè)體化血壓目標(biāo)仍需評(píng)估。了解不同器官的受體類型和密度也可以指導(dǎo)血管加壓藥的選擇,，避免使用不太可能改善器官功能的藥物,。此外，專注于預(yù)防特定類型器官功能障礙（即 AKI）的研究需要考慮對(duì)其他器官的影響,。用于實(shí)現(xiàn)器官特異性灌注目標(biāo)的策略可能會(huì)導(dǎo)致其他器官的意外功能障礙或傷害,，這是合理的。最后,，需要在器官衰竭發(fā)生前指示早期灌注/微循環(huán)功能障礙和“器官應(yīng)激”的工具（例如影像學(xué),、生物標(biāo)志物），以便為及時(shí)修改和調(diào)整復(fù)蘇策略提供機(jī)會(huì),。
4B：哪些策略可以優(yōu)化血管加壓藥的治療結(jié)果,？4B1：什么時(shí)候應(yīng)該開始使用血管加壓藥？ 延遲糾正低血壓與死亡率增加,。雖然有些患者可能單獨(dú)對(duì)液體治療有反應(yīng),，但其他患者需要血管加壓藥支持。SSC 指南未指明補(bǔ)液與血管加壓藥的優(yōu)先順序,，也未指明時(shí)機(jī),。實(shí)驗(yàn)研究表明,，早期引入血管加壓藥可減少對(duì)復(fù)蘇液體的需求并改善組織灌注.在一項(xiàng)使用傾向匹配的觀察性研究中，早期開始使用去甲腎上腺素與較低的液體量,、較低的正體液平衡和較低的 28 天死亡率,。一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，在初始 30 mL/kg 晶體液后早期使用去甲腎上腺素與更多的休克控制以及更少的心源性肺水腫和心律失常相關(guān).知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 目前尚無可靠的工具可以確定哪些患者需要立即開始使用血管加壓藥,，哪些患者應(yīng)首先接受補(bǔ)液治療,。低 DAP 或低動(dòng)脈彈性提示患者僅對(duì)液體無反應(yīng)。此外,，尚不清楚哪些患者特異性特征對(duì)確定時(shí)機(jī)最重要,，以及是否有任何其他因素（即膿毒癥類型，包括致病病原體,、感染部位或器官功能障礙模式）起作用,。 開發(fā)現(xiàn)成的工具（例如影像學(xué)技術(shù)、生物標(biāo)志物）至關(guān)重要,，以識(shí)別立即開始使用血管加壓藥的患者以及可以安全推遲血管加壓藥支持的患者,。未來的血管加壓藥時(shí)機(jī)研究應(yīng)包括膿毒癥不同亞表型的比較，評(píng)估血管加壓藥時(shí)機(jī)對(duì)不同急性和慢性合并癥患者的影響,，并評(píng)估早期血管加壓藥支持在膿毒癥誘導(dǎo)的“器官應(yīng)激”患者中的作用,。
4B2：血管加壓藥在什么情況下可以外周給藥？ 傳統(tǒng)上,，血管加壓藥是通過中心靜脈通路給藥的,。然而，獲得中心靜脈許可可能很耗時(shí),，導(dǎo)致血管加壓藥的啟動(dòng)延遲,。探索通過外周導(dǎo)管使用血管加壓藥的安全性的研究表明，與可行性和不良反應(yīng),。一些最初通過外周通路接受血管加壓藥的患者在 ICU 住院期間從未使用過中心靜脈導(dǎo)管,。然而，外周靜脈插入的失敗率達(dá)到 15%,，外周靜脈通路的感染并發(fā)癥更常見,。當(dāng)通過外周靜脈給予血管加壓藥時(shí)，存在外滲的擔(dān)憂,，但發(fā)生率似乎相對(duì)較低,，當(dāng)外周靜脈使用時(shí)間少于 6-12 小時(shí)時(shí)，后果通常很小,?；诖耍琒SC 指南得出結(jié)論，通過肘前窩近端放置良好的外周導(dǎo)管在短時(shí)間內(nèi)給予血管加壓藥不太可能導(dǎo)致局部組織損傷.然而,，應(yīng)該注意的是,，來自中心靜脈導(dǎo)管（即 Scvo2,， Pv-a co2梯度和CVP）無法在外周準(zhǔn)確測(cè)量,。 知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 盡管血管加壓藥在外周給藥而不是中心靜脈給藥時(shí)更早開始，但仍需要進(jìn)行評(píng)估各種藥物的比較安全性以及不同劑量范圍和濃度的研究,。此外,，有一些證據(jù)表明，放置在更近端的較大導(dǎo)管更安全,，但外周導(dǎo)管的理想口徑和首選部位尚未發(fā)現(xiàn),。通過外周靜脈給予一種以上的血管加壓藥尚未研究。
需要有足夠把握度的前瞻性研究,，以提供更好的證據(jù)來證明膿毒癥患者血管加壓藥的外周靜脈加壓藥的充分性和安全性,。特別是，需要確定可以安全外周給藥的血管加壓藥治療的最大劑量和持續(xù)時(shí)間以及最受益的患者的特征,。未來的研究還應(yīng)包括對(duì)高危人群的具體分析,。
4B3：腎上腺素在感染性休克中的作用是什么？ 使用腎上腺素可能有兩個(gè)主要原因：其血管加壓作用（作為一線用藥或搶救用藥）及其肌力特性,。與去甲腎上腺素相比,，腎上腺素是一種兒茶酚胺類血管抑制劑，具有更強(qiáng)的 β1- 和 β2 腎上腺素能活性,。這種不同的藥理作用導(dǎo)致腎上腺素的心率和乳酸水平更高,。有趣的是，可能由于舒張時(shí)間有限,，腎上腺素的 CO 值可能不會(huì)更高,。兩項(xiàng)研究比較了休克患者一線使用腎上腺素和去甲腎上腺素的情況。兩項(xiàng)試驗(yàn)均顯示,，兩種藥物對(duì) MAP 的升高作用相似,，但使用腎上腺素的第一天就會(huì)出現(xiàn)心動(dòng)過速、高乳酸血癥和 pH 值降低,。90 天的死亡率沒有差異,，但在一項(xiàng)試驗(yàn)中，13% 被分配使用腎上腺素的患者因更頻繁的不良反應(yīng)而改用開放標(biāo)簽去甲腎上腺素,。在另一項(xiàng)試驗(yàn)中,，膿毒性休克患者被分配到腎上腺素單藥治療或去甲腎上腺素加強(qiáng)制性多巴酚丁胺治療，后者可逐漸減量,。在一項(xiàng)包括 67 名膿毒癥患兒的研究中,，去甲腎上腺素加多巴酚丁胺與腎上腺素進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，去甲腎上腺素/多巴酚丁胺治療休克的時(shí)間更短,，發(fā)生難治性休克的患兒更少,。 關(guān)于正性肌力特性，觀察性研究顯示,，在膿毒性休克患者中,，多巴酚丁胺、左西孟定或腎上腺素的輔助作用與較高的死亡率之間存在關(guān)聯(lián),。然而,，接受這些正性肌力藥物的患者去甲腎上腺素劑量和乳酸水平都較高。心源性休克的間接證據(jù)也表明,，與去甲腎上腺素相比,，腎上腺素可能會(huì)造成危害。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 盡管腎上腺素已被用作膿毒性休克和心功能不全患者的去甲腎上腺素輔助或替代藥物,，但試驗(yàn)尚未評(píng)估腎上腺素對(duì)這一患者亞群的療效,，并且尚不清楚如何識(shí)別可能受益于正性肌力支持的個(gè)體患者。此外,，尚不清楚單個(gè)兒茶酚胺如何對(duì)特定器官功能產(chǎn)生不同的影響,，以及一個(gè)器官的改善是否可能與其他器官微循環(huán)的損害有關(guān)。目前還不清楚腎上腺素對(duì)乳酸濃度和動(dòng)脈pH值的瞬時(shí)影響是否會(huì)導(dǎo)致主要結(jié)局的差異,。 由于腎上腺素通常在資源匱乏地區(qū)可用,，并且由于現(xiàn)有研究的不確定性，因此,，在不強(qiáng)制添加多巴酚丁胺的情況下,，應(yīng)將一線腎上腺素與去甲腎上腺素進(jìn)行比較。需要更多的試驗(yàn)來評(píng)估治療策略,，特別是膿毒性休克和心功能不全患者,，如超聲心動(dòng)圖等工具所檢測(cè)的那樣。此外,，這些試驗(yàn)應(yīng)包括器官特異性生物標(biāo)志物的測(cè)量和重要器官微循環(huán)的（間接）評(píng)估,。此外，研究應(yīng)評(píng)估腎上腺素是否有益,，特別是與多巴酚丁胺或注射劑（例如米力農(nóng)）相比,，對(duì)于面臨去甲腎上腺素劑量增加或持續(xù)灌注不足的心功能不全患者亞型患者。最后,，未來的試驗(yàn)可能會(huì)考慮與30至60天死亡率不同的臨床終點(diǎn),，例如存活天數(shù)和無器官功能障礙以及器官功能改善，以及恢復(fù)基線功能前的生活質(zhì)量和康復(fù)持續(xù)時(shí)間,。
4B4：對(duì)于接受去甲腎上腺素和加壓素治療的感染性休克患者,，應(yīng)該先停用哪種藥物,，如何停藥？ 對(duì)于單用去甲腎上腺素而 MAP 水平不足的患者,，建議在去甲腎上腺素的基礎(chǔ)上添加血管加壓素（輔助性血管加壓素）,。血管加壓素既可作為血管加壓素，也可作為 '內(nèi)分泌替代療法',。在膿毒性休克早期,，內(nèi)源性血漿血管加壓素濃度會(huì)升高，但在休克發(fā)生后 48 小時(shí)內(nèi)會(huì)迅速降至正常范圍,，從而導(dǎo)致 '血管加壓素相對(duì)缺乏',。此外，皮質(zhì)類固醇可能會(huì)抑制血管加壓素的分泌,。在唯一一項(xiàng)專門評(píng)估同時(shí)使用去甲腎上腺素和血管加壓素的停藥順序的試驗(yàn)中，首先減量去甲腎上腺素會(huì)更頻繁地導(dǎo)致低血壓,。 相反,，在包括唯一一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)和幾項(xiàng)觀察性研究在內(nèi)的單個(gè)患者數(shù)據(jù)薈萃分析中，首先停止或減少去甲腎上腺素與低血壓發(fā)生率降低有關(guān),，但不影響短期死亡率,。然而，其他研究也報(bào)告了類似的低血壓發(fā)生率,。評(píng)估血管加壓素的內(nèi)源性釋放以預(yù)測(cè)停止外源性血管加壓素輸注后發(fā)生低血壓的情況可能很有吸引力,。遺憾的是，血管加壓素的測(cè)量很難進(jìn)行,。copeptin 是一種穩(wěn)定的多肽,，與血管加壓素一起釋放，測(cè)量 copeptin 可以反映血管加壓素的內(nèi)源性釋放,。在停用血管加壓素后,，協(xié)肽水平的降低與低血壓有關(guān)。沒有一項(xiàng)研究對(duì)停止使用血管加壓素的策略進(jìn)行評(píng)估,。觀察性研究將血管加壓素減量與突然停藥進(jìn)行了比較,，但并未發(fā)現(xiàn)低血壓發(fā)生率或重癥監(jiān)護(hù)室出院時(shí)間的組間差異。知識(shí)/證據(jù)批評(píng)的差距 對(duì)于接受去甲腎上腺素和血管加壓素治療的患者,，最佳的停藥順序尚不確定,，因?yàn)椴煌芯康慕Y(jié)果截然相反。目前還不清楚首次停用血管活性藥物后出現(xiàn)低血壓是否會(huì)影響預(yù)后,。初步數(shù)據(jù)表明,，作為血管加壓素缺乏標(biāo)志物的 copeptin 可能有助于識(shí)別在停止使用血管加壓素時(shí)容易出現(xiàn)低血壓的患者。此外,，最佳的血管加壓素停藥策略（即減量給藥與突然停藥,、斷藥速度（如果使用斷藥））以及停藥策略是否會(huì)影響最佳停藥順序仍有待確定。 未來的試驗(yàn)應(yīng)評(píng)估聯(lián)合血管加壓藥停藥決策的最佳時(shí)機(jī)。這包括去甲腎上腺素劑量減少到特定閾值以下,、聯(lián)合血管加壓藥治療的持續(xù)時(shí)間和恢復(fù)內(nèi)源性加壓素軸,，此外還評(píng)估血管加壓藥停藥順序和停藥策略（可能在二乘二析因試驗(yàn)中）對(duì)死亡率、器官功能和無心血管支持天數(shù)等基本終點(diǎn)的影響,。需要確定表明個(gè)體患者“準(zhǔn)備停止血管加壓藥”的工具（例如器官特異性生物標(biāo)志物,、影像學(xué)檢查等）。還應(yīng)進(jìn)一步研究加壓素停藥后生物標(biāo)志物（如 copeptin）在預(yù)測(cè)低血壓中的作用,。問題 5：個(gè)性化/精準(zhǔn)醫(yī)療方法能否確定最佳療法以改善患者預(yù)后？ 個(gè)性化醫(yī)療提供了根據(jù)患者的基線特征,、實(shí)際臨床狀況和軌跡優(yōu)化治療的機(jī)會(huì),。然而，由于在個(gè)體患者水平上預(yù)測(cè)治療反應(yīng)具有挑戰(zhàn)性（個(gè)性化醫(yī)療）,，目前的工作重點(diǎn)是闡明具有相似特征的患者群體的有效方法（精準(zhǔn)醫(yī)療）.精確度可能基于幾個(gè)方面,，包括（但不限于）膿毒癥的來源、合并癥以及與既往病史或?qū)p傷的反應(yīng)相關(guān)的患者免疫狀態(tài),、器官功能障礙或血流動(dòng)力學(xué)特征. 膿毒癥與對(duì)感染的免疫反應(yīng)改變.從歷史上看,，膿毒癥被認(rèn)為是細(xì)胞因子介導(dǎo)的過度炎癥期，與刺激先天性或適應(yīng)性免疫.然而,，免疫反應(yīng)性低反應(yīng)性也同時(shí)被報(bào)道.這種紊亂的免疫反應(yīng)可能在血流動(dòng)力學(xué)受損和器官功能障礙中發(fā)揮重要作用,，因此可能是治療的靶點(diǎn)。 膿毒癥和膿毒性休克常伴有血流動(dòng)力學(xué)損害,。隨機(jī)分配特定藥物或治療算法未能改善預(yù)后,。然而，這些試驗(yàn)并未對(duì)心血管狀況進(jìn)行精確評(píng)估以豐富預(yù)測(cè),。在膿毒癥和急性呼吸窘迫綜合征中,，超聲心動(dòng)圖可確定特定的心血管亞型?；诙喾N方法,，包括基線特征、血液動(dòng)力學(xué),、基因組學(xué),、RNA 測(cè)序和生命體征的演變，膿毒癥患者的不同亞型已被定性,。這些亞型與不同的不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),，但也可能影響治療反應(yīng),。通過對(duì)膿毒癥相關(guān)性 AKI 患者的臨床和炎癥/內(nèi)皮生物標(biāo)記物數(shù)據(jù)進(jìn)行潛類分析，發(fā)現(xiàn)了兩種 AKI 亞型,，它們的短期腎功能恢復(fù)和 90 天死亡率各不相同,。對(duì)血管加壓素和膿毒性休克試驗(yàn)的參與者采用了一種簡(jiǎn)約的亞表型策略，觀察到兩組患者的治療效果存在差異,，AKI 亞表型 1 患者在使用小劑量血管加壓素后生存獲益,，而 AKI 亞表型 II 則相反。 免疫和血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)與隨后的器官衰竭之間復(fù)雜的相互作用仍有待更充分的了解,。雖然免疫反應(yīng)亢進(jìn)是膿毒癥的特征,，但免疫衰竭也會(huì)發(fā)生。由于缺乏免疫反應(yīng)和識(shí)別延遲,，炎癥反應(yīng)輕微的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)最高,。過去幾十年來，大多數(shù)針對(duì)敗血癥的療法都側(cè)重于阻斷敗血癥細(xì)胞因子介導(dǎo)的初始高炎癥階段,。這些試驗(yàn)未能證明 28 天死亡率有所改善,。然而，在不加區(qū)分的膿毒癥人群中沒有短期生存益處并不意味著在特定人群中缺乏臨床療效,。雖然從生命體征到多尺度全息圖學(xué)，已經(jīng)提出了許多識(shí)別膿毒癥患者亞群的方法,，但這些方法尚未普及或進(jìn)入大規(guī)模臨床應(yīng)用,。在同一數(shù)據(jù)集中應(yīng)用不同的亞表型分類，無法識(shí)別出具有可比性的患者群體,。因此,，亞表型分類的各自價(jià)值仍有待確定。此外,，盡管在概念上很有吸引力,，但區(qū)分特定患者群體的能力是否會(huì)使患者獲得更好的治療效果仍有待發(fā)現(xiàn)。
在器官衰竭發(fā)展之前識(shí)別早期器官功能障礙發(fā)作的工具仍需改進(jìn),。器官特異性生物標(biāo)志物通常在生物體液中測(cè)量,，但它們是否反映組織和器官內(nèi)的狀況尚不清楚。因此,，器官支持療法目前在證明明顯的器官功能障礙時(shí)應(yīng)用,，但預(yù)防性干預(yù)通常不可行。需要適當(dāng)?shù)难鲃?dòng)力學(xué)支持,，以便有時(shí)間恢復(fù),。各種血流動(dòng)力學(xué)亞表型對(duì)治療的反應(yīng)可能有所不同。正在開展針對(duì)不同血流動(dòng)力學(xué)亞表型的液體,、正性肌力和血管加壓藥療法的前瞻性研究. 迫切需要在功能障礙發(fā)生之前在床邊識(shí)別表明膿毒癥相關(guān)“器官應(yīng)激”早期階段的生物標(biāo)志物,。應(yīng)探討有針對(duì)性的干預(yù)措施對(duì)預(yù)防這些高?；颊咂鞴偎ソ叩淖饔谩?/span> 此外,，還迫切需要識(shí)別膿毒癥相關(guān)器官功能障礙患者,，這些患者更有可能從最佳時(shí)機(jī)和選擇性靶向的特定干預(yù)措施中獲益，以及那些不太可能有反應(yīng)或可能受到傷害的患者,。 確定具體干預(yù)措施的目標(biāo)人群至關(guān)重要,。對(duì)某些治療干預(yù)的反應(yīng)已被證明根據(jù)特定膿毒癥亞表型.因此，確定哪種療法最適合哪種特定的亞表型至關(guān)重要,。更好地定義促炎和抗炎狀態(tài)對(duì)于更好地確定哪些患者可能受益于抗炎藥或免疫刺激至關(guān)重要,。這是否應(yīng)基于細(xì)胞因子譜和免疫狀態(tài)或臨床亞表型的血液標(biāo)志物的評(píng)估仍有待確定。開發(fā)床旁診斷以支持這種方法至關(guān)重要,。在某些時(shí)候,，人工智能也可能有助于更好地定義這些配置文件.理想情況下，調(diào)查特定方法的研究應(yīng)考慮不同的膿毒癥亞表型,、膿毒癥階段和患者合并癥,，不僅評(píng)估 28 天死亡率，還評(píng)估其他以患者為中心的重要結(jié)局,，包括心理健康和生活質(zhì)量,。類似的考慮也適用于血流動(dòng)力學(xué)和器官支持。 多個(gè)臨床領(lǐng)域的知識(shí)進(jìn)步已被納入 '膿毒癥生存運(yùn)動(dòng) '指南的逐步迭代中,，從而為膿毒癥的短期和長(zhǎng)期管理提供了循證建議。然而,，現(xiàn)有證據(jù)的強(qiáng)度并不高,，知識(shí)缺口很大，膿毒癥的死亡率仍然很高,。所確定的優(yōu)先事項(xiàng)是膿毒癥和膿毒性休克研究的路線圖,。
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