時至隆冬,，瓜子、花生等炒貨食品成為大家茶余飯后的喜愛的零食,。你可曾想到,，有時候愛吃瓜子花生，可能不是嘴饞,也可能是病...這位年輕小伙就是這樣,。

上海瑞金醫(yī)院有這樣一位病例：23歲的小官,，今年11月不明原因地出現(xiàn)惡心嘔吐、神志欠清,、對答不能,、伴精神行為異常，在當?shù)蒯t(yī)院起初被診斷為高氨血癥,，予以降血氨等對癥治療后患者逐步醒轉(zhuǎn),，但是小官并沒有慢性肝病、肝硬化基礎疾病,，為進一步明確診斷,，求助于瑞金醫(yī)院北部院區(qū)消化內(nèi)科。

在詢問病史時,，醫(yī)生了解到,，小官曾2018年也出現(xiàn)過不明原因的神志不清、伴頭暈嘔吐,，無乏力胸悶,，無發(fā)熱等其他癥狀，后因自行好轉(zhuǎn),，當時并沒有在意,。

醫(yī)生在再次仔細地詢問病史，梳理出幾個疑點：

1.起病急，病程短,。

2.有高氨血癥,，伴肝功能輕度異常，但無慢性肝病,、肝硬化基礎,。

3.發(fā)病前都有較重的體力活動，家屬為患者增加了“營養(yǎng)餐”,。

主任醫(yī)師再次詢問患者平時飲食習慣,，小官母親說，“他從小就喜歡吃零食,，瓜子花生不斷,，偏偏不愛吃飯，愁死人了,！”,。這句話引起了醫(yī)生的重視，懷疑患者可能患有某種代謝障礙,，

要求小官完善血和尿的串聯(lián)質(zhì)譜,，以及全外顯子基因檢測。結(jié)合患者的檢查結(jié)果,、臨床病史,、高氨血癥、高瓜氨酸血癥等特征,，醫(yī)生高度懷疑小官患有“希特林蛋白缺乏癥”,。

醫(yī)生介紹說，希特林蛋白缺乏癥是一種罕見病,，由于線粒體內(nèi)膜的一種名為希特林蛋白的運輸?shù)鞍兹狈е碌募膊?。希特林蛋白缺乏癥患者平時喜食豆類及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，這可能與攝入此類食物能刺激尿素合成降低血氨,，改善其癥狀有關,。病人通常不喜歡含有大量碳水化合物的食物，如米飯,、面條或蛋糕,、面包。相反,，他們喜歡含有脂肪和蛋白質(zhì)的食物，如肉類,、牛奶,、乳制品、油炸食品和堅果。

希特林蛋白缺乏癥（Citrin deficiency,，CD）是由于編碼希特林蛋白的SLC25A13基因突變導致的常染色體隱性遺傳病,。CD在東亞地區(qū)較為常見，發(fā)病率約1/17 000~1/15 000,。

希特林蛋白缺乏癥臨床表現(xiàn)與年齡有關,，CD根據(jù)發(fā)病年齡和臨床特征，大致分為三種類型：新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥,、Citrin缺乏引起的生長發(fā)育落后和血脂異常,、成年發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥。

新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥

新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,，NICCD),，發(fā)生在新生兒期或嬰兒期，多在1歲以前發(fā)病,，臨床特征表現(xiàn)為黃疸,、喂養(yǎng)困難、嘔吐,、發(fā)育遲緩,、肝腫大、凝血功能異常,、肝功能異常,。

實驗室檢查可見谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶,、谷草轉(zhuǎn)氨酶,、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、血液膽紅素（直接膽紅素為主）,、膽汁酸等增高,，而白蛋白/總蛋白降低。還可出現(xiàn)不同程度的高血氨,、低血糖,、高乳酸血癥?；純貉杭滋サ鞍淄ǔＣ黠@增高,，半乳糖血癥標志物也多有增高。血氨基酸及?；鈮A譜分析可見瓜氨酸,、蘇氨酸、蛋氨酸,、酪氨酸,、精氨酸增高，一些患兒會出現(xiàn)乙酰肉堿增高。

Citrin缺乏引起的生長發(fā)育落后和血脂異常

Citrin缺乏引起的生長發(fā)育落后和血脂異常(Failure to thrive and dyslipidemia caused by citrin deficiency,，F(xiàn)TTDCD),，多發(fā)生在1歲至2歲。

希特林蛋白缺乏引起的發(fā)育遲緩和血脂異常（FTTDCD）以低血糖,、脂肪肝,、易疲勞、厭食,、身材矮小,、體重減輕、神經(jīng)精神癥狀等多種體征和癥狀為特征,。大部分患兒有明顯的偏食,，喜好肉、蛋,、魚蝦等高蛋白,、高脂肪和低碳水化合物食物，不愛吃甜食,，患者表現(xiàn)為生長發(fā)育落后和高脂血癥,。

成年發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥

成年發(fā)作Ⅱ型瓜氨酸血癥(Adult Onset Type Ⅱ Citrullinemia，CTLN2),，發(fā)生在青少年和成人(11-79歲)期間,，主要癥狀為意識的精神神經(jīng)障礙和高氨血癥，精神神經(jīng)障礙如行為異常,、夜間譫妄,、定向力障礙、定向障礙和記憶障礙,。高氨血癥的常見癥狀有松軟震顫,、嗜睡和昏迷等，實驗室檢查有肝功能損害,。

患者發(fā)病常有誘因,，如飲酒、飲食不當,、藥物或感染等,。臨床上患者有明顯的偏食傾向，喜歡食用富含蛋白質(zhì)和脂類的食物,，如雞蛋,、肉、魚蝦,、花生,、豆類等,，特別喜歡吃豆類，不喜歡吃糖,。發(fā)病率為1/100000，大多數(shù)CTLN2患者在發(fā)病數(shù)年內(nèi)主要死于腦水腫,。

一些新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥或兒童期發(fā)病的生長發(fā)育落后和高血脂血癥患者,，如果治療不當或飲食不當，有可能會在十年或者幾十年后可發(fā)展成為成年發(fā)病的瓜氨酸血癥Ⅱ型,。

可根據(jù)患者臨床癥狀,、生理生化指標檢測結(jié)果，結(jié)合基因檢測結(jié)果進行確診：

常規(guī)生化：血清總膽紅素和直接膽紅素升高,；轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高,，血清總膽汁酸顯著升高；血清總蛋白和白蛋白水平降低,、甲胎蛋白水平顯著升高,；低血糖、高脂血癥,、半乳糖血癥,、凝血功能輕度異常等。

血串聯(lián)質(zhì)譜分析：瓜氨酸,、蘇氨酸,、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸水平增高,，部分患者僅有瓜氨酸增高,，可伴有多種酰基肉堿增高,。

尿氣相質(zhì)譜分析：半乳糖,、半乳糖醇和半乳糖酸和4-羥基苯乳酸、4-羥基苯丙酮酸增高,。

肝臟組織病理：顯著改變?yōu)楦沃咀冃?，可見彌散肝細胞微泡或大泡狀脂肪變性，毛細膽管?nèi)有膽汁淤積甚至小膽栓形成,，輕到中度纖維化,，個別患者可見肝門處淋巴細胞浸潤及肝巨細胞轉(zhuǎn)化。

基因檢測：檢測到兩個SLC25A13等位基因均有致病性變異即可確診本病,。

肝組織中Citrin蛋白表達水平：患者的肝組織中Citrin蛋白表達水平降低,。

NICCD 目前無特異藥物性治療方案，飲食管理是本病治療的基礎,。需要停母乳改用治療性的奶粉,，再輔以對癥治療,。適量的添加一些中鏈脂肪酸，控制長鏈脂肪酸的攝入,，包括無乳糖和強化中鏈脂肪酸特殊配方奶喂養(yǎng),。補充維生素 A、D,、E,、K 可改善氧化應激。根據(jù)病情給予人血白蛋白,、復方甘草酸苷片,、熊去氧膽酸等用于黃疸對癥處理，并進行隨訪,。只要診斷治療及時,，NICCD 患兒大多預后良好，但也有重癥患兒肝功能嚴重受損需要進行肝移植,。就診年齡越大,、預后越差。

FTTDCD患者除了低碳水化合物飲食外,，口服丙酮酸鈉可改善生長發(fā)育落后狀況,。

CTLN2患者，低碳水化合物/高蛋白高脂飲食和補充精氨酸,，可降低血氨水平,，改善高甘油三脂血癥。精氨酸和丙酮酸鈉可延緩患者肝損傷的進展,。嚴重肝功能衰竭患者需要施行肝移植術,。CTLN2往往病情嚴重，預后相對不良,。

大多數(shù)NICCD患兒通過飲食管理,，改用無乳糖和強化中鏈脂肪酸特殊配方奶喂養(yǎng)，補充脂溶性維生素,，對癥治療,，癥狀可在1歲內(nèi)緩解。對于血液串聯(lián)質(zhì)譜,、尿液氣相色譜質(zhì)譜檢測結(jié)果高度提示Citrin缺陷病,，生化檢測提示肝功能異常， 總膽紅素升高,，以直接膽紅素升高為主,，伴有明顯的膽汁淤積，白蛋白<30g/L,，甲胎蛋白等明顯升高的情況下,，應盡早進行 SLC25A13 基因檢測,。對于臨床檢測高度懷疑Citrin缺陷病的患者，需及時調(diào)整飲食結(jié)構,，更換為無乳糖和強化中鏈脂肪酸特殊配方奶喂養(yǎng),，及早干預，可明顯有助于特異性指標的恢復,，同時也可明顯改善預后,。