本文刊于：中華兒科雜志，2022,60(11) :1118-1126

DOI:10.3760/cma.j.cn112140-20220412-00319

作者：中國醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)臨床生化專業(yè)委員會(huì),，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組,，中國婦幼保健協(xié)會(huì)兒童疾病和保健分會(huì)遺傳代謝學(xué)組，中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)生化與代謝學(xué)組,，中國罕見病聯(lián)盟

通信作者：顧學(xué)范,，Email：[email protected]

摘要

尿素循環(huán)障礙是一組致殘率高,、致死率高的遺傳代謝性疾病,。為提高我國相關(guān)領(lǐng)域醫(yī)生對(duì)該病的診療管理水平，特制訂“中國尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南”,，基于當(dāng)前可獲得的臨床證據(jù),，針對(duì)尿素循環(huán)障礙診斷、治療和管理相關(guān)12個(gè)臨床問題提供了對(duì)應(yīng)參考意見,。

臨床問題1：如何盡早識(shí)別UCD,？

推薦意見1：在任何年齡出現(xiàn)急性或間歇發(fā)作性神經(jīng)功能異常、精神癥狀,、急性肝功能衰竭,、疑似中毒或新生兒敗血癥，需鑒別UCD（1B）,。在任何年齡出現(xiàn)不明原因的認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)障礙,、癲癇、精神行為異常,、肝腫大,、肝功能損傷等慢性期表現(xiàn)時(shí)，需鑒別UCD（1C）,。

患者可在任何年齡發(fā)病,，以高氨血癥為主要特征，新生兒期的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及任何年齡的急性腦病癥狀均應(yīng)懷疑UCD,?；颊叱Ｓ卸嘞到y(tǒng)受累，以腦和肝損傷為主,，不同亞型也有其特征性表現(xiàn),。病程可為漸進(jìn)性或間歇性，多種因素可誘發(fā)急性發(fā)病,。

急性期癥狀包括（1）神經(jīng)系統(tǒng)：意識(shí)改變,、運(yùn)動(dòng)失能、癲癇發(fā)作,、短暫視覺損失,；（2）消化系統(tǒng)：厭食、嘔吐,、肝衰竭,、凝血功能障礙；（3）精神行為：幻覺,、偏執(zhí),、躁狂,、情緒或個(gè)性改變、產(chǎn)后精神異常,；（4）多器官衰竭：腦,、肝、腎等多臟器衰竭,；（5）外周循環(huán)衰竭：四肢末梢冷,、面色發(fā)紺、休克等,；（6）新生兒期癥狀：敗血癥樣表現(xiàn),、呼吸窘迫、過度換氣,、呼吸性堿中毒,、高血壓、體溫過低或過高,、肌張力異常,。

慢性期癥狀包括（1）神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈、頭痛,、震顫,、共濟(jì)失調(diào)、癲癇,、舞蹈病、癱瘓,、皮質(zhì)性視力障礙,、智力障礙或倒退；（2）消化系統(tǒng)：反復(fù)嘔吐,、肝腫大,、肝功能損傷、厭食高蛋白質(zhì)食物,；（3）精神行為：多動(dòng),、學(xué)習(xí)困難、認(rèn)知障礙,、情緒異常,、性格改變、孤獨(dú)癥譜系障礙,、精神病樣表現(xiàn),、攻擊或自殘行為；（4）血液系統(tǒng)：貧血,、血小板減少,、白細(xì)胞減少,、出血或血栓；（5）其他：生長發(fā)育遲緩,、皮炎,。

不同UCD亞型特殊癥狀包括（1）ASLD：頭發(fā)脆性增加、脾腫大,；（2）HHHS：凝血功能障礙,、痙攣型癱瘓；（3）OTCD：回旋狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮［18, 19］,；（4）Citrin D：嬰兒膽汁淤積癥,；（5）ARG1D：進(jìn)行性痙攣型癱瘓，高氨血癥發(fā)作少見,。

UCD急性發(fā)作誘發(fā)因素包括（1）特殊時(shí)期：患兒的出生應(yīng)激（從子宮內(nèi)過渡到子宮外生活）,、產(chǎn)后分解代謝、全麻手術(shù),；（2）疾?。焊腥尽l(fā)熱,、嘔吐,、胃腸道出血或內(nèi)出血；（3）異常能量,、蛋白攝入和消耗：能量或蛋白質(zhì)攝入量減少（長時(shí)間禁食）,、蛋白質(zhì)攝入量增加、長時(shí)間或劇烈地運(yùn)動(dòng),、飲酒,；（4）藥物：化療藥物（如L-天門冬酰胺酶或培門冬酶）、大劑量糖皮質(zhì)激素,、丙戊酸,、托吡酯、卡馬西平,、苯巴比妥,、苯妥英鈉、撲米酮,、對(duì)乙酰氨基酚,、阿司匹林、紅霉素,、尼美舒利,、呋塞米、氫氯噻嗪等,。

臨床問題2：需要做哪些檢查診斷UCD,？

推薦意見2：在出現(xiàn)推薦1描述的癥狀時(shí),，緊急檢測血氨，同時(shí)進(jìn)行血?dú)?、肝功能,、血氨基酸、?；鈮A譜及尿有機(jī)酸分析,，對(duì)疑似UCD應(yīng)進(jìn)行基因檢測（1B）。

血氨檢測是診斷和管理UCD的關(guān)鍵,，早發(fā)型UCD新生兒期血氨常明顯升高,，部分遲發(fā)型患者血氨水平可正常。任何患者不明原因出現(xiàn)前述急慢性癥狀,，應(yīng)進(jìn)行血氨檢測,。一旦確診為高氨血癥，應(yīng)緊急行血氨基酸,、?；鈮A譜及尿有機(jī)酸分析，初步區(qū)分UCD亞型,，鑒別其他氨基酸,、有機(jī)酸及脂肪酸代謝障礙引起的高氨血癥。等待檢查結(jié)果期間應(yīng)對(duì)癥治療,。對(duì)于不明原因死亡患者,，建議凍存血液和尿液等樣本以備病因診斷。血氨檢測應(yīng)注意盡可能空腹取樣,、避免劇烈運(yùn)動(dòng)后取樣且血樣采集后密封冰上轉(zhuǎn)運(yùn),，應(yīng)盡快（30 min內(nèi)）完成檢測。

基因檢測是UCD確診重要依據(jù),，也是產(chǎn)前診斷和遺傳咨詢的關(guān)鍵。若基因測序未檢測出致病變異,，可通過多重連接探針擴(kuò)增等技術(shù)檢測,。

磁共振成像有助于評(píng)估UCD患者的腦發(fā)育及腦損傷情況。急性期常見彌漫性腦水腫,、基底節(jié)損傷,，嚴(yán)重時(shí)有腦疝及腦梗死。慢性高氨血癥常有脫髓鞘病變和腦萎縮,。ARG1D,、HHHS中部分患者表現(xiàn)為進(jìn)行性小腦萎縮。腦磁共振波譜分析谷氨酰胺水平升高有助于發(fā)現(xiàn)輕型患者的腦損傷,。該病無特征性影像學(xué)改變,，檢查陰性時(shí)不能排除UCD,。

常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查、肝功能,、凝血功能,、血電解質(zhì)、肝臟超聲,、腦電圖等檢查有助于評(píng)估患者的營養(yǎng)狀況,、肝及腦損傷情況。

臨床問題3：如何進(jìn)行UCD急性期的營養(yǎng)和藥物管理,？

推薦意見3：（1）蛋白質(zhì)：立即停止蛋白質(zhì)攝入，應(yīng)在停止24~48 h后開始補(bǔ)充必需氨基酸（essential amino acid,，EAA）0.5 g/（kg·d）,，可根據(jù)血氨變化每天增加0.5 g/kg至慢性期推薦量；（2）葡萄糖：排除Citrin D后,，立即給予高濃度葡萄糖及適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)以促進(jìn)合成代謝,，血糖目標(biāo)范圍為6.6~11.0 mmol/L，若血糖過高可給予胰島素,；（3）脂肪：排除線粒體脂肪酸氧化障礙后,，可給予脂肪乳劑0.5~2.0 g/（kg·d）；保證總熱量60~100 kcal/（kg·d）［251~419 kJ/（kg·d）］（1B）,。（4）除ARG1D外,，精氨酸可作為急性高氨血癥一線治療藥物（1C）。N-氨甲酰谷氨酸可作為NAGSD的一線治療藥物,，也可用于原因不明的急性高氨血癥（1B）,。

急性期營養(yǎng)管理需暫時(shí)減少蛋白質(zhì)攝入，排除Citrin D后開始靜脈注射高濃度葡萄糖和適量電解質(zhì),，提供足夠能量促進(jìn)合成代謝,，保證每日營養(yǎng)物質(zhì)的安全攝入量，避免內(nèi)源性蛋白質(zhì)分解代謝,。避免使用白蛋白增加蛋白負(fù)荷［28］,。盡量通過腸內(nèi)途徑補(bǔ)充營養(yǎng)物，無法經(jīng)口喂養(yǎng)者可選擇鼻飼喂養(yǎng)等方案,，能量攝入量應(yīng)為2007年世界糧農(nóng)組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations,，F(xiàn)AO）、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization,，WHO）及聯(lián)合國大學(xué)（United Nations University,，UNU）制定的相應(yīng)年齡安全攝入量的120%，以促進(jìn)合成代謝（圖2）,。立即開始降氨藥物治療（在無嚴(yán)重嘔吐時(shí)盡早開始口服氮清除劑）,；對(duì)于高血氨危象者,，應(yīng)立即轉(zhuǎn)診至專科進(jìn)行治療,?？筛鶕?jù)患者的血氨水平參考圖2選擇相應(yīng)處置措施及后續(xù)治療。

UCD治療藥物主要作用機(jī)制包括：（1）通過補(bǔ)充底物或激活尿素循環(huán)代謝中的酶使氨通過尿素循環(huán)排泄,，如精氨酸,、瓜氨酸、N-氨甲酰谷氨酸,；（2）通過旁路代謝清除氮,，如氮清除劑苯甲酸鈉、苯丁酸甘油酯,、苯丁酸鈉等,。苯甲酸鈉與甘氨酸結(jié)合形成馬尿酸鹽，苯丁酸甘油酯和苯丁酸鈉代謝為苯乙酸與谷氨酰胺結(jié)合為苯乙酰谷氨酰胺,，從尿液中排出,。藥物用法及注意事項(xiàng)詳見表2。

臨床問題4：什么情況下應(yīng)立即進(jìn)行血液凈化治療,？

推薦意見4：<18歲血氨水平>500 μmol/L和≥18歲血氨水平>200 μmol/L伴有急性高氨血癥癥狀者（1B）,。<18歲血氨水平251~500 μmol/L并伴有意識(shí)障礙和生命體征不穩(wěn)定者（1C）。<18歲同時(shí)伴有重度急性腦病者,，即使血氨水平150~250 μmol/L,，藥物治療3~6 h無明顯改善，也應(yīng)啟動(dòng)治療（1C）,。按照患者和醫(yī)院實(shí)際情況制定具體透析治療方案（1C）,。

血液凈化是UCD急性代謝失代償期藥物和飲食管理降氨無效及急救的重要手段。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)可以根據(jù)實(shí)際條件選擇血液凈化方案,。不同年齡UCD患者對(duì)高氨血癥的耐受情況不同,，成人UCD血氨水平>200 μmol/L時(shí)，腦水腫風(fēng)險(xiǎn)高于55%,，若同時(shí)伴有神經(jīng)系統(tǒng),、循環(huán)系統(tǒng)急性癥狀，應(yīng)在確診前或轉(zhuǎn)診至?？浦委熤行那翱焖賳?dòng)血液透析治療?？筛鶕?jù)血氨水平參考圖2啟動(dòng)血液凈化治療,，推薦進(jìn)行透析治療的血氨水平閾值僅作為一般指導(dǎo),。

臨床問題5：UCD血氨及氨基酸應(yīng)長期管理在什么范圍,？

推薦意見5：血氨及氨基酸長期管理目標(biāo)為血氨<80 μmol/L，血谷氨酰胺<1 000 μmol/L，精氨酸,、EAA均在正常范圍內(nèi)（1A）。

谷氨酰胺蓄積引起的腦滲透壓調(diào)節(jié)受損和谷氨酸蓄積導(dǎo)致的神經(jīng)興奮毒性及能量缺乏是高氨血癥急慢性神經(jīng)損傷的重要機(jī)制,。研究發(fā)現(xiàn)UCD患者生長障礙與支鏈氨基酸（branched-chain amino acid,，BCAA）水平呈負(fù)相關(guān)，天然蛋白耐受不佳或苯丁酸鈉治療均可能增加EAA或BCAA缺乏風(fēng)險(xiǎn),。

臨床問題6：UCD飲食管理方案是什么,？

推薦意見6：建議按照2007年FAO、WHO和UNU推薦蛋白和能量安全攝入量進(jìn)行飲食管理（1A）,。

新生兒階段可給予母乳或不含蛋白的UCD配方,，斷奶階段逐步添加低蛋白食物。兒童患者應(yīng)在保障生長發(fā)育的基礎(chǔ)上最大限度減少蛋白質(zhì)攝入,。根據(jù)不同年齡蛋白和能量需求與血氨水平定期調(diào)整飲食管理方案,。部分遲發(fā)型患者偏好低蛋白飲食，可能導(dǎo)致維生素D,、維生素B12和鐵,、鈣等微量元素缺乏，需注意補(bǔ)充,。因乙醇攝入會(huì)引起肝臟損傷和血氨升高,，患者應(yīng)盡量避免飲酒。無法經(jīng)口攝入食物者需鼻胃管喂養(yǎng)保障能量供應(yīng),。

臨床問題7：如何進(jìn)行UCD慢性期的藥物治療,？

推薦意見7：除ARG1D禁用精氨酸，ASSD,、ASLD禁用瓜氨酸外,，所有UCD應(yīng)補(bǔ)充精氨酸和（或）瓜氨酸，并監(jiān)測血精氨酸水平（1B）,。低蛋白飲食及補(bǔ)充精氨酸和（或）瓜氨酸后仍無法將血氨水平控制在理想范圍的患者,，建議選擇氮清除劑（苯丁酸甘油酯、苯丁酸鈉,、苯甲酸鈉等）治療（1B）,。穩(wěn)定期的NAGSD患者選擇N-氨甲酰谷氨酸單藥治療（1A）。血BCAA水平低于正常參考范圍下限時(shí),，建議增加膳食中天然優(yōu)質(zhì)蛋白比例和量,，同時(shí)根據(jù)血氨水平調(diào)整藥物及其劑量（專家意見）。

氮清除劑長期治療可將血氨和谷氨酰胺水平控制至理想范圍,，并減少高血氨危象發(fā)生,。苯甲酸鈉、苯丁酸鈉因口感較差可能影響治療依從性，無色無味的苯丁酸甘油酯可解決此問題,，平穩(wěn)控制代謝,。

臨床問題8：UCD患者隨訪中需要關(guān)注哪些問題？

推薦意見8：所有年齡段患者除常規(guī)監(jiān)測血氨外,，定期進(jìn)行血氨基酸譜,、血常規(guī)、肝功能,、凝血功能,、尿有機(jī)酸等檢測評(píng)估患者代謝和營養(yǎng)情況（1B）。對(duì)UCD患兒定期評(píng)估生長發(fā)育,，對(duì)所有患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估,；按需進(jìn)行神經(jīng)系統(tǒng)及肝臟影像學(xué)檢查（1B）。注意合并疾病,、妊娠和哺乳期,、疫苗接種、圍手術(shù)期等特殊情況下患者的管理（專家意見）,。

UCD慢性期隨訪內(nèi)容詳見表3,。慢性肝損傷評(píng)估除監(jiān)測血液生化指標(biāo)外，需結(jié)合B超等影像學(xué)檢查綜合評(píng)估肝損傷情況,。

感染,、發(fā)熱、嘔吐等引起能量和蛋白攝入不足時(shí)易發(fā)生分解代謝增強(qiáng),，使血氨升高,，故需注意監(jiān)測血氨和補(bǔ)充能量攝入。無接種禁忌且代謝穩(wěn)定的UCD患兒應(yīng)按照推薦的時(shí)間表接種所有疫苗,，并在接種疫苗后的幾天內(nèi)監(jiān)測血氨水平,。UCD患者盡量在代謝穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行擇期手術(shù)，若圍手術(shù)期發(fā)生急性代謝失代償,，可參考急性期治療流程進(jìn)行管理（圖2）,。

UCD患者妊娠期癥狀可表現(xiàn)為精神行為異常，常伴有頭痛和（或）胃腸道癥狀,，需與非典型抑郁癥,、急性精神病或精神分裂癥等鑒別，可能被誤診為產(chǎn)后精神病,。如有上述癥狀,，應(yīng)立即進(jìn)行血氨檢測鑒別UCD。分娩期間尤其是分娩前后5 d頻繁血氨監(jiān)測非常重要,。妊娠和哺乳期患者需滿足特殊的營養(yǎng)需求,。妊娠UCD患者常需繼續(xù)氮清除劑治療以避免高氨血癥,，鑒于其作用機(jī)制建議使用苯甲酸鈉。因尚無妊娠期使用氮清除劑相關(guān)安全性事件報(bào)告和足夠的證據(jù)評(píng)價(jià)妊娠期間氮清除劑治療后的胎兒結(jié)局,，其生殖毒性和發(fā)育毒性尚不明確。

臨床問題9：哪些UCD患者可進(jìn)行肝移植治療,？

推薦意見9：規(guī)范治療下未達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo),、生活質(zhì)量差，無嚴(yán)重神經(jīng)損傷的患者,，應(yīng)盡量在代謝狀態(tài)穩(wěn)定下進(jìn)行肝移植（1A）,。曾有過嚴(yán)重高氨血癥發(fā)作的早發(fā)型患者，建議盡早進(jìn)行肝移植以提高患者生存率和避免腦損傷,。對(duì)于考慮進(jìn)行肝移植患者,，在>3月齡且體重超過5 kg時(shí)，盡早在1歲以內(nèi)進(jìn)行肝移植對(duì)患者更為有利（1A）,。

肝移植是UCD的重要治療手段,，移植后患者不再需要飲食管理和降氨藥物治療。早期肝移植有助于早發(fā)型患兒預(yù)防遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,，但無法改善已發(fā)生的神經(jīng)功能損傷,。

目前發(fā)現(xiàn)UCD患者肝移植后生存率更高，親屬活體肝和已故捐獻(xiàn)者肝均可作為肝源,。有癥狀的OTCD雜合子不能作為活體肝移植供體,。是否進(jìn)行肝移植需要個(gè)體化的決策過程。

臨床問題10：哪些UCD亞型建議進(jìn)行新生兒篩查？

推薦意見10：對(duì)ASSD,、ASLD,、ARG1D、Citrin D進(jìn)行新生兒篩查（1A）,。持續(xù)改進(jìn)UCD篩查方法,，盡可能對(duì)OTCD、CPS1D等近端 UCD 進(jìn)行新生兒篩查（1C）,。

盡早診斷和治療有助于改善UCD患者預(yù)后,。雖部分早發(fā)型患者在新生兒篩查結(jié)果報(bào)告之前已發(fā)病，新生兒篩查和早期干預(yù)仍可降低首次高氨血癥發(fā)作嚴(yán)重程度,，也有助于預(yù)防遲發(fā)型患者慢性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥,。

基于串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行血氨基酸分析主要篩查遠(yuǎn)端UCD，對(duì)近端UCD敏感性不足,。部分Citrin D患者因采血時(shí)間早于特異性氨基酸升高時(shí)間,，可能導(dǎo)致假陰性。在常規(guī)串聯(lián)質(zhì)譜法篩查基礎(chǔ)上聯(lián)合Region 4 Stork 分析工具或增加谷氨酰胺/谷氨酸或增加乳清酸測定均可提高近端UCD篩查效率。串聯(lián)質(zhì)譜法聯(lián)合基因篩查將顯著改善UCD篩查的敏感性和特異性,。

新生兒篩查陽性者應(yīng)立即召回完善相關(guān)檢查,，由專科醫(yī)師評(píng)估盡早明確診斷,。對(duì)血氨升高及確診患兒應(yīng)按需及時(shí)啟動(dòng)治療及定期隨訪,，并告知高氨血癥的可能誘發(fā)因素以預(yù)防急性高氨血癥發(fā)生。急性期和慢性期治療管理具體方案可參考前述相關(guān)內(nèi)容,。

臨床問題11：應(yīng)使用什么方法進(jìn)行產(chǎn)前診斷,？

推薦意見11：首選基因檢測作為所有UCD的產(chǎn)前診斷方法。羊水中瓜氨酸和精氨酰琥珀酸的測定可用于ASSD和ASLD的產(chǎn)前診斷參考（1A）,。

應(yīng)對(duì)先證者家系成員進(jìn)行遺傳咨詢,、高危篩查和產(chǎn)前診斷。除Citrin D外,，其他亞型UCD均建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷,。對(duì)已明確致病基因變異位點(diǎn)的家庭，于妊娠10~13周采集絨毛或妊娠16~22周采集羊水細(xì)胞進(jìn)行產(chǎn)前診斷,。

臨床問題12：Citrin D患者如何進(jìn)行長期飲食管理？

推薦意見12：長期堅(jiān)持高蛋白高脂肪低碳水化合物飲食原則,，保障每日充足能量供給（2C）,。

Citrin D是因SLC25A13基因變異引起希特林蛋白功能缺陷導(dǎo)致，在亞洲人群中常見,。存在3種臨床表型：希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatal intrahepatic cholestasis caused by Citrin deficiency,，NICCD），希特林缺陷導(dǎo)致的生長發(fā)育落后和血脂異常,，成人發(fā)病瓜氨酸血癥2型（adult-onset citrullinemia type 2,，CTLN2）。

飲食治療是Citrin D患者的重要治療手段,，推薦長期堅(jiān)持高蛋白高脂肪低碳水化合物飲食原則,，同時(shí)保證充足的能量攝入及最低碳水化合物攝入量。NICCD一旦診斷,，應(yīng)停母乳及含乳糖配方,，改為無乳糖且富含中鏈甘油三酯的配方喂養(yǎng)。CTLN2患者補(bǔ)充富含中鏈甘油三酯的低碳水化合物飲食有助降低血氨水平,。Citrin D患者常厭惡高碳水化合物食物,，嗜好高蛋白高脂肪食物，對(duì)其飲食分析發(fā)現(xiàn),，每日能量攝入約為健康人群的115%,，蛋白,、脂肪及碳水化合物占比分別為20%~22%、47%~51%,、28%~32%,，多數(shù)患者碳水化合物攝入量為100~200 g/d。此外,，過量高碳水化合物攝入,、酗酒、低體重及疲勞是誘發(fā)CTLN2的高危因素,。

NICCD常需補(bǔ)充維生素A、D,、E,、K1等脂溶性維生素。CTLN2患者急性高氨血癥時(shí)應(yīng)避免高濃度葡萄糖輸注,，繼發(fā)腦水腫時(shí)應(yīng)使用甘露醇而非甘油果糖降顱壓治療,。丙酮酸鈉和門冬氨酸鳥氨酸治療CTLN2可能有效。部分CTLN2患者飲食和藥物治療無效,，需要考慮肝移植,。

UCD的診療需要多學(xué)科綜合管理,，包括遺傳代謝病,、新生兒、兒科,、重癥醫(yī)學(xué),、神經(jīng)、康復(fù),、消化,、營養(yǎng)、移植,、婦產(chǎn),、心理等多學(xué)科參與，制定個(gè)體化的治療方案,。

（邱文娟 黃新文 黃永蘭 執(zhí)筆）

參與本指南制定的專家名單（按單位和姓名首字拼音排序）：北京大學(xué)第一醫(yī)院（楊艷玲）,；北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院（詹思延）；北京兒童醫(yī)院（鞏純秀）,；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院（朱岷）,；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（陳超、羅飛宏,、王建設(shè),、王藝）,；廣州市婦女兒童醫(yī)療中心（黃永蘭、劉麗）,；河南省兒童醫(yī)院（衛(wèi)海燕）,；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院（羅小平）；吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院（杜紅偉）,；暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院（宋元宗）,；南京兒童醫(yī)院（顧威）；首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院（鐘雪梅）,；山東省立醫(yī)院（李桂梅,、商曉紅）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（萬平,、夏強(qiáng)）,；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心（王秀敏）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)院（呂擁芬）,；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（顧學(xué)范,、邱文娟、湯慶婭,、朱曉東）,；深圳市兒童醫(yī)院（蘇喆）；四川大學(xué)華西第二醫(yī)院（吳瑾）,；天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院（鄭榮秀）,；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（傅君芬、黃新文,、楊茹萊）,；中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院（邱正慶）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科（何芳,、彭鏡）,；中日友好醫(yī)院（張知新）