替羅非班作為急性缺血性卒中（AIS）、顱內動脈瘤等動脈粥樣硬化性心腦血管疾病血管內治療的輔助治療的研究證據越來越多,。對于神經科醫(yī)生來說,，哪些疾病可以使用？怎么使用,？不良反應如何處理,？本文將針對相關內容進行梳理。替羅非班是一種血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體的可逆性競爭抑制劑,，作用于血小板聚集過程的最終通路而發(fā)揮抗血小板作用,，呈劑量依賴性。其主要機制是通過占據受體的結合位點,，阻止血小板與黏附蛋白相結合，實現特異且快速地抑制血小板聚集,。替羅非班在靜脈注射后 5 min 內即可達到抑制血小板聚集的作用,，達峰時間 < 30 min，1 h 內即可達到穩(wěn)態(tài)血漿濃度 [1],。其半衰期約為 2 h,，65% 的藥物原型從尿液排泄，25% 從糞便排泄 [2]。腎功能不全的患者需調整劑量,，肌酐清除率 < 30 mL/min 的患者,，替羅非班的半衰期可延長 3 倍，此類患者出血風險明顯增加,，劑量應減半,。在進展性卒中患者中進行的研究結果顯示,，替羅非班 [0.4 μg/（kg·min）靜脈推注,，維持 30 min，注射結束后以 0.1 μg/（kg·min）靜脈泵維持至少 24 h] 僅在小動脈閉塞型的亞組患者中顯著改善神經功能癥狀 [3],。2019 年發(fā)布的《替羅非班在動脈粥樣硬化性腦血管疾病中的臨床應用專家共識》[1] 和 2021 年發(fā)布的《穿支動脈粥樣硬化病中國專家共識》[4] 均提出早期使用替羅非班改善進展性卒中和早期神經功能惡化及 3 個月預后,。
中國研究團隊發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一項前瞻性、多中心,、隨機雙盲的研究表明 [5],，對于無大或中型動脈閉塞的 AIS 患者，靜脈注射替羅非班比口服低劑量阿司匹林更有可能獲得良好預后,，替羅非班組有癥狀腦出血（ICH）發(fā)生率略高于阿司匹林組,。研究證明 [6],，靜脈溶栓聯合替羅非班治療 AIS,，可顯著降低患者死亡率，且不增加 ICH 發(fā)生率,。對于發(fā)病時間處于溶栓時間窗內的 AIS 患者,，使用替羅非班作為靜脈溶栓的輔助治療是合理的。推薦的用法用量為在靜脈溶栓后 2～12 h 期間以 0.4 μg/（kg·min）的速率輸注 30 min,，然后以 0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注 24～72 h,，并根據肌酐清除率進行調整。急診血管內治療前給予靜脈血小板 GPⅡb/Ⅲa 受體拮抗劑獲益性仍不明確,，在考慮病因為大動脈粥樣硬化型前循環(huán)急性大血管閉塞患者中，經謹慎篩選后,，術前靜脈使用替羅非班可能是安全的（Ⅱb 類推薦,，B 級證據）。《急性缺血性卒中血管內治療中國指南 2023》推薦：明確串聯病變或原位狹窄病變,，需要進行血管成形術時,，可術中使用替羅非班，以 0.4 μg/（kg·min）的速率輸注 30 min,，然后以 0.1 μg/（kg·min）速率連續(xù)靜脈輸注 24 h,。術后根據 CT 復查結果,，在停止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體拮抗劑治療前 4 h 給予重疊雙聯抗血小板治療 [7]。對于 AIS 血管成形或取栓后內皮損傷反復閉塞的患者,，可以考慮使用替羅非班作為血管內治療的輔助治療,。目前推薦的劑量方案為聯合導管內動脈給藥給予負荷劑量 0.4 μg/（kg·min）持續(xù) 30 min（總劑量不超過 1 mg），隨后靜脈泵入 0.1 μg/（kg·min）維持 24～48 h,，并結合 CT 復查結果調整用藥,。國內一項研究結果顯示 [8],，在術前予以口服雙聯抗血小板藥物治療和術中抗凝治療的基礎上,，術中靜脈滴注替羅非班 0.15 μg/（kg·min），并持續(xù) 36 h 可明顯提高支架置入術治療顱內動脈狹窄的臨床療效,，改善術后中樞神經系統(tǒng)功能,，腦出血發(fā)生率與未使用替羅非班患者無顯著性差異。05,、替羅非班在顱內動脈瘤血管內治療中的應用 [3]顱內動脈瘤患者行血管內治療期間可以選擇性使用替羅非班作為挽救性治療,，推薦的用法用量為每次靜脈推注 0.4 μg/kg，推薦靜脈滴注劑量為 0.1 μg/（kg·min）,，持續(xù) 12 h,。顱內動脈瘤血管內治療圍術期預防性應用替羅非班推薦僅使用靜脈滴注 0.1 μg/（kg·min），維持 12 h,。破裂或者未破裂顱內寬頸或夾層動脈瘤臨時決定需要采用支架的情況下靜脈滴注替羅非班 0.1 μg/（kg·min）,，優(yōu)于臨時性口服負荷劑量抗血小板藥物治療。替羅非班不良反應主要為出血和血小板減少,。臨床中需嚴密監(jiān)測血小板計數,。
對于微出血可不必停藥,，應密切觀察,、進行積極的對癥處理和治療原發(fā)疾病，如發(fā)生消化道出血可使用質子泵抑制劑,。對于重度出血,，建議立即停用替羅非班，并馬上對癥處理,，如輸注血小板等,。
出現血小板減少時建議首先停用替羅非班,，然后根據患者有無出血并發(fā)癥而調整阿司匹林,、氯吡格雷和肝素等的使用，如血小板計數 < 10 × 109/L 或發(fā)生嚴重出血時需輸注血小板,。對于嚴重血小板減少癥患者,，停藥后血小板計數持續(xù)不恢復時可輸注免疫球蛋白。停藥后仍需每天監(jiān)測,，直至血小板計數恢復正常范圍,。藥師建議：替羅非班在我國批準的適應癥主要是用于冠狀動脈硬化性心臟病及冠狀動脈介入術中預防心肌缺血，并禁用于有活動性內出血,、顱內出血史,、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者,。所以在用于上述腦血管疾病前,，建議醫(yī)生最好按照醫(yī)院要求做好超說明書用藥備案和知情同意。點評專家：溫曉娜 主任藥師 天津市第三中心醫(yī)院 抗血小板治療是血栓栓塞性疾病的基本治療策略,，替羅非班作為一種快速,、可逆、強效的新型抗血小板藥物,，在急性冠狀動脈綜合征方面已得到廣泛的應用,，近年來用于動脈粥樣硬化性腦血管病的治療成為了研究熱點，本文參考國內外相關指南,、共識和文獻對替羅非班的藥理機制和藥動學,、在動脈粥樣硬化腦血管疾病中的應用、不良反應和處理等進行總結,，并提出用藥建議,，為替羅非班在腦血管疾病領域的抗血小板治療提供新的思路，也為臨床合理規(guī)范應用提供參考,。替羅非班抑制血小板聚集的最后共同通路,，已廣泛應用于心內科冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及經皮冠狀動脈介入治療并已得到國內外權威指南的推薦，在神內科領域的治療獲益得到了多項臨床研究的證實,，但說明書未明確標注其在神經內科的相關適應癥,，臨床應用時需嚴格遵循超說明書用藥原則，注意該藥的適應癥,、禁忌癥,、用法用量、相互作用,、注意事項以及不良反應等方面,，合理規(guī)范地使用以期達到最佳臨床效果。
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