近日,，著名女演員周海媚因病去世,，讓無數(shù)人感到惋惜。據(jù)醫(yī)生透露,，周海媚所患的是一種被稱為“不死癌癥”的疾病——紅斑狼瘡,，再次引發(fā)了人們對這種罕見的自身免疫疾病的關(guān)注。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多發(fā)于青年女性的累及多臟器的自身免疫性炎癥性結(jié)締組織病,，尤其是皮膚,、關(guān)節(jié)、血液,、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)?；颊呙庖呦到y(tǒng)出現(xiàn)障礙,，不再保護(hù)機(jī)體免于細(xì)菌和病毒的侵害，而是反過來攻擊自身組織,。多見于15~40歲生育期女性,，兒童亦有發(fā)病，被稱為世界三大疑難病癥之一,，特點(diǎn)是慢性病,、反復(fù)發(fā)作、無法根治。亦因此而被稱為“不死的癌癥”,。

近年來,，系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的長期生存有所改善，但不可避免的疾病復(fù)發(fā)及其導(dǎo)致的不可逆的器官損傷仍是患者死亡的重要原因,，他們的死亡率是普通人群的3-4倍,。因此急需新型治療手段實(shí)現(xiàn)病癥的持續(xù)緩解，控制器官損傷,，改善患者長期生存,，甚至實(shí)現(xiàn)徹底治愈。

有一些臨床研究顯示,，CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者產(chǎn)生了良好的治療效果,，這為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者帶來了一種全新的，且安全有效的治療選擇,。

2023年12月9日,，在圣地亞哥舉行的美國血液學(xué)學(xué)會年會上，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)的 Fabian Müller 博士報(bào)告了一項(xiàng)最新研究數(shù)據(jù),，15名自身免疫疾病患者（8名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者,、4名系統(tǒng)性硬化癥患者和3名特發(fā)性炎性肌病患者）在接受CAR-T細(xì)胞療法后重獲新生，他們不再出現(xiàn)癥狀或不再需要進(jìn)行新的治療,，其中第一批接受治療的患者已經(jīng)保持了兩年多無病狀態(tài),。這一結(jié)果讓人們?nèi)计鹆藦氐字斡陨砻庖呒膊〉南Ｍ?/span>

CAR-T細(xì)胞療法是一種基于T細(xì)胞的基因工程療法，從患者體內(nèi)收集T細(xì)胞,，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因工程改造,，使其表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），然后進(jìn)行細(xì)胞擴(kuò)增,，再作為一種“活細(xì)胞藥物”重新輸回患者體內(nèi),。

2017年，美國FDA批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞療法上市,，目前已有6款CAR-T細(xì)胞療法獲得FDA批準(zhǔn)上市,，用于治療B細(xì)胞白血病、淋巴瘤等血液類癌癥,，并展現(xiàn)了強(qiáng)大的治療效果,。

目前最常用的CAR-T細(xì)胞療法CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法，通過B細(xì)胞高度特異性和普遍存在的表面抗原CD19靶向B細(xì)胞及其惡性后代,，從而治療B細(xì)胞癌癥,。

對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡，患者包括雙鏈DNA（dsDNA）和核蛋白在內(nèi)的核抗原的免疫耐受性被破壞,，導(dǎo)致他們T淋巴細(xì)胞減少,、抑制性T細(xì)胞功能降低,、B細(xì)胞過度增生，從而產(chǎn)生大量針對dsDNA和其他核抗原的自身抗體,。

由于B細(xì)胞對DNA和核抗原的反應(yīng)要先于臨床癥狀的出現(xiàn),，因此，通過B細(xì)胞耗竭來治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種有吸引力的新策略,。

早在2021年8月5日,，德國埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)（FAU）的 Georg Schett 教授等人在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表臨床研究論文，首次將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療,，并成功治療了一名年輕女性患者,。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對一名患有嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡的20歲女性患者進(jìn)行了CD19靶向的CAR-T細(xì)胞治療,。

這名20歲的年輕女性身患嚴(yán)重系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，而且出現(xiàn)了多器官衰竭，醫(yī)生判斷其已經(jīng)沒有多少時(shí)間了,。

研究團(tuán)隊(duì)想到了用CAR-T細(xì)胞治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡,，但這之前只在小鼠上進(jìn)行過研究，還沒有在人類上進(jìn)行過嘗試,，而且CAR-T細(xì)胞療法可能有嚴(yán)重副作用,，患者必須首先接受密集的化療以殺死體內(nèi)現(xiàn)有的許多免疫細(xì)胞。

因此,，研究團(tuán)隊(duì)很擔(dān)心治療會出問題,，但這名患者堅(jiān)持要嘗試CAR-T細(xì)胞治療。她也因此成為了世界上首個(gè)接受CAR-T細(xì)胞治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者,。

幸運(yùn)的是,，CAR-T細(xì)胞療法讓她的病情迅速得到緩解，可以說是“完全康復(fù)”,，并且沒有明顯副作用,。如今，兩年半過去了,，她在沒有使用任何免疫抑制藥物的情況下仍然保持著完全緩解,。

一年后的2022年9月，Georg Schett教授團(tuán)隊(duì)等在 Nature Medicine 上發(fā)表臨床研究論文,。

研究團(tuán)隊(duì)報(bào)告了另外5名難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者（4名女性和1名男性）經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后,，所有患者病情得到改善，在長達(dá)17個(gè)月的隨訪中未出現(xiàn)復(fù)發(fā),，并且均實(shí)現(xiàn)了無藥物緩解。

2023年2月,，Georg Schett 團(tuán)隊(duì)等人在《柳葉刀》發(fā)表臨床研究論文,，使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療了一種新的自身免疫疾病——特發(fā)性炎性肌病。

這名之前健康的中年男性，突然間健康狀況急轉(zhuǎn)直下,，行走困難,、無法站立。進(jìn)一步檢查顯示,，他患上了自身免疫疾病特發(fā)性炎性肌病的亞型——抗合成酶抗體綜合征,。

這是一種嚴(yán)重的自身免疫性炎癥性肌肉疾病，如果診斷得太晚,，或患者對抑制免疫系統(tǒng)的藥物反應(yīng)不足,，可能會致命。該疾病是由于體內(nèi)參與氨基酸合成的氨酰-tRNA合成酶被免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤攻擊所導(dǎo)致的,，從而影響各種細(xì)胞的功能,，累及肌肉、關(guān)節(jié),、皮膚和肺等部位,。

研究團(tuán)隊(duì)使用CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法，成功治療了這名患者,，在CAR-T細(xì)胞治療后6個(gè)月,，該患者從自身免疫疾病中完全康復(fù)了，而且無需使用免疫抑制藥物,。

這是世界首個(gè)使用CAR-T細(xì)胞療法成功治療的抗合成酶抗體綜合征患者,，也是繼系統(tǒng)性紅斑狼瘡后，第二種被CAR-T成功治療的自身免疫疾病,。

除了系統(tǒng)性紅斑狼瘡和特發(fā)性炎性肌病,，F(xiàn)abian Müller 博士還報(bào)告了CAR-T細(xì)胞治療的第三種自身免疫疾病——系統(tǒng)性硬化癥，這是一種以局限性或彌漫性皮膚增厚和纖維化為特征的全身性自身免疫疾病,，也稱為硬皮病,。病變特點(diǎn)為皮膚纖維增生及血管洋蔥皮樣改變，最終導(dǎo)致皮膚硬化,、血管缺血,，還會影響心臟、肺和消化道等多個(gè)器官,。

在報(bào)告中,，F(xiàn)abian Müller 博士表示，自己常常驚嘆于CAR-T細(xì)胞療法給這些自身免疫疾病患者帶來的非凡效果,，例如這名特發(fā)性炎性肌病患者,，他在治療前走上10米都很艱難，但現(xiàn)在,，他能夠經(jīng)常走上10公里,。

這些接受CAR-T細(xì)胞治療的年輕的自身免疫疾病患者,，他們之前花在醫(yī)生那里的時(shí)間比跟朋友在一起的時(shí)間都多，他們形容自己吃藥象吃飯一樣,。而現(xiàn)在,，在CAR-T細(xì)胞療法的幫助下，這些不幸都煙消云散了,。

此外,，來自德國馬格德堡大學(xué)的研究人員在 The Lancet Neurology 期刊發(fā)表臨床研究論文，使用CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法成功治療了第四種自身免疫疾病——重癥肌無力,。

這名33歲女性患有全身性重癥肌無力,，她在2021年11月至2023年5月期間出現(xiàn)吞咽和呼吸困難，無法在沒有輔助裝置的情況下行走,，并出現(xiàn)數(shù)次肌無力危象,，導(dǎo)致她5次進(jìn)入ICU，并需要有創(chuàng)機(jī)械通氣,，但這些治療都未能穩(wěn)定其病情,。

研究團(tuán)隊(duì)對其使用了CD19靶向的CAR-T細(xì)胞療法，在治療后兩個(gè)月,，她的肌肉力量和疲勞感得到改善,，血清學(xué)結(jié)果與此相一致，她現(xiàn)在能夠水平伸展手臂的時(shí)間穩(wěn)步增加,，無需任何支持裝置的行走能力也得到增強(qiáng),。

值得一提的是，2023年4月10日,，藥明巨諾宣布瑞基奧侖賽注射液（relma-cel）用于治療中重度難治性系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的默示許可,，目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。

CAR-T細(xì)胞療法先驅(qū)Carl June教授曾在Cell期刊發(fā)表評論文章指出,，盡管CAR-T細(xì)胞治療紅斑狼瘡還需要更大規(guī)模的研究和更長期的隨訪來證實(shí),，但這一結(jié)果是非常有希望的。事實(shí)上,，這些研究表明了紅斑狼瘡可能比B細(xì)胞腫瘤更容易成為CAR-T細(xì)胞治療的靶點(diǎn),。

此外，紅斑狼瘡中的驅(qū)動(dòng)疾病的B細(xì)胞數(shù)量要比B細(xì)胞腫瘤中的少得多,，因此,，CAR-T細(xì)胞治療紅斑狼瘡這些自身免疫疾病可能只需要更低的劑量，這將大大減少CAR-T細(xì)胞治療的免疫副作用問題,。