PROpel研究(NCT03732820)達(dá)到了其主要終點，在一線mCRPC患者意向治療(ITT)人群中,，研究者評估的影像學(xué)無進展生存期(IA rPFS) 顯著獲益,，Ola + Abi vs Pbo + Abi(HR 0.66，95% CI 0.54-0.81,；P < 0.001),。在最終的分析中，Ola + Abi vs Pbo + Abi有改善總生存期(OS)的趨勢(中位42.1月 vs 34.7月,；HR 0.81,，95% CI 0.67-1.00；P = 0.0544),。既往數(shù)據(jù)顯示療效獲益最大的是BRCAm亞組,。因此進行事后探索性分析以進一步探索非BRCAm患者的結(jié)果。

PROpel是一項III期雙盲研究,?；颊呷虢M后(無論生物標(biāo)志物狀態(tài)如何)以隨機1:1的比例分配至接受Ola (300 mg，每日2次) + Abi (1000 mg,，每日1次) + 強的松/潑尼松(5 mg,，每日1次)組或Pbo + Abi + 強的松/潑尼松組。治療持續(xù)至出現(xiàn)影像學(xué)疾病進展,、不可接受的毒性或簽署撤回知情同意書,。在隨機化后，初步分析前進行綜合腫瘤組織(FoundationOne CDx)和ctDNA (FoundationOne  Liquid CDx)檢測，按突變狀態(tài)對患者進行分層,。非BRCAm患者包括：無BRCAm陽性結(jié)果,，或存在組織/ctDNA檢測中至少有一個BRCA陰性結(jié)果。

在非BRCAm亞組(n = 693)中,，Ola + Abi治療的患者在各個終點均顯示出有意義的臨床獲益(表),。該組合的安全性與ITT人群一致。在非BRCAm亞組中,，基線臨床特征分析也顯示與ITT人群一致,。

多個探索性終點的分析結(jié)果均支持Ola + Abi較Pbo + Abi相比在非BRCAm患者中具有有意義的臨床獲益，并且安全性與整個ITT人群一致,。

表1：摘要1805P研究結(jié)果

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ADTi是mCSPC的標(biāo)準(zhǔn)治療(Rx),。研究旨在探索mCSPC階段接受ADTi并進展為mCRPC的患者與在mCSPC中接受ADT單藥治療(ADTm)的患者是否具有不同的疾病特征和生存率。

在IRB批準(zhǔn)后,，回顧性收集患者數(shù)據(jù),。入排標(biāo)準(zhǔn)：確診為mCRPC，接受1L經(jīng)批準(zhǔn)的Rx治療,，并有隨訪數(shù)據(jù),。根據(jù)患者在mCSPC階段是否接受ADTi(多西紫杉醇或新型雄激素治療)或ADTm進行分層。研究終點：確診mCRPC后的無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),。采用Cox比例風(fēng)險模型進行多變量分析,，調(diào)整潛在混雜因素。

2009年至2022年間,，連續(xù)納入519例符合條件的患者(368例ADTm和151例ADTi),。與ADTm患者相比，接受過ADTi治療的mCRPC患者PSA較低(10.3 vs. 21.5 ng/ml,，P = 0.002),，更多的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(20.5 vs. 11.1%，P = 0.005),，堿性磷酸酶較高(110.5 vs. 96 U/L,，P = 0.034)；在單因素和多因素分析中,，接受ADTi治療患者的中位PFS(5.3 vs. 8.6個月,，P<0.001)和OS(21.2 vs. 31.7個月,，P < 0.001)更差(表),。

表2：摘要1801P研究結(jié)果

與ADTm治療相比，在mCSPC階段使用ADTi治療進展到mCRPC后的生存結(jié)局更差,。這些假設(shè)性分析數(shù)據(jù)可能有助于當(dāng)前mCRPC的患者咨詢,、預(yù)后和臨床試驗設(shè)計。

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PTEN改變與去勢抵抗性前列腺癌患者的顯著表現(xiàn)和治療抵抗性有關(guān),。本研究旨在提示與PTEN mRNA低表達(dá)相關(guān)的分子改變及其在mHSPC患者中的預(yù)后價值,。

這是一項納入mHSPC患者的多中心回顧性研究,。在FFPE腫瘤樣本中通過nCounter平臺靶向測序來檢測mRNA表達(dá)，利用免疫組化方法檢測蛋白質(zhì)表達(dá)來評估PTEN的改變,。RNA-seq分析用以評估PTEN低表達(dá)與PTEN高/中表達(dá)的基因表達(dá)差異,。利用Kaplan Meier和多變量Cox進行數(shù)據(jù)分析，結(jié)果表明PTEN表達(dá)與去勢無抗性生存期(CRPCFS)和總生存期(OS)相關(guān),。

納入的218個患者中,，125例接受ADT + 多西他賽(D)治療，93例接受ADT治療,，中位隨訪時間為46個月(7-223個月),。中位年齡為66歲，76%患者為新發(fā)IV期,，68%的患者存在多處轉(zhuǎn)移,。54個患者接受了PTEN表達(dá)以及靶向測序。PTEN低表達(dá)患者(PTEN-low)的PTEN突變頻率較高(p < 0.02),，IHC表達(dá)較低(p < 0.01),。RNAseq差異表達(dá)分析發(fā)現(xiàn)(n = 66)，13個基因在PTEN低表達(dá)與PTEN高中表達(dá)相比存在差異(p < 0.05),。功能分析發(fā)現(xiàn)PTEN低表達(dá)腫瘤具有幾種途徑的過表達(dá)：包括細(xì)胞周期,、DNA修復(fù)與代謝、免疫反應(yīng)以及雄激素反應(yīng)標(biāo)志物低表達(dá),。在整個隊列中,，PTEN低表達(dá)患者(31%)有較低的CRPC-FS(13 vs 20.5m，HR 1.8(95%CI,，1.3-2.5),，p < 0.001)和OS(40.1 vs 57.9 m，HR 1.7(95%CI,，1.2-2.3)p = 0.003) ,。此外，用ADT + D或ADT處理的PTEN低表達(dá)患者表現(xiàn)出相似的CRPC-FS(分別為12.1m和14.6 m)或OS(38.8m和41m),，而用ADT + D處理的PTEN高表達(dá)/中表達(dá)患者則具有最大的CRPC-FS(21.9m, p = 0.01)和OS(60.1m, p = 0.032),，表明PTEN低表達(dá)患者可能不會從化療中受益。

PTEN低表達(dá)在mHSPC患者中具有獨特的分子譜,，且與疾病侵襲性相關(guān),。該數(shù)據(jù)將有望用以開發(fā)針對該類型患者新的治療策略。

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mHSPC患者亟需新的治療方案來延緩疾病進展,。Pembro + Enza的聯(lián)合治療在轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者中顯示出抗腫瘤活性,。KEYNOTE-991 III期研究(NCT04191096)探索了Pembro或安慰劑(Pbo) + Enza + ADT在未經(jīng)新型內(nèi)分泌治療(NHA)的mHSPC患者中的療效。

符合條件的受試者(年齡 ≥ 18歲，ECOG PS ≤ 1),，確診為mHSPC(≥ 2個骨轉(zhuǎn)移病灶和/或內(nèi)臟轉(zhuǎn)移病灶),，既往未經(jīng)NHA治療，允許在隨機化前接受 ≤ 2個月的多西他賽治療(≤ 6個周期),?；颊甙?:1隨機接受 ≤ 35個周期的Pembro 200 mg + Enza 160 mg每日口服 + 連續(xù)ADT(如果沒有雙側(cè)睪丸切除史)或Pbo IV Q3W + Enza 160 mg每日口服 + 連續(xù)ADT(如果沒有雙側(cè)睪丸切除史)。主要終點為通過獨立盲審中心評估的影像學(xué)無進展生存期(rPFS)和總生存期(OS),，關(guān)鍵次要終點為至第一次后續(xù)抗腫瘤治療的時間(TFST)和至第一次出現(xiàn)骨骼癥狀相關(guān)事件的時間(TTSRE),，次要終點為安全性。

在2020年3月2日至2021年8月9日期間,，626名患者被隨機分配到Pembro + Enza組,，625名患者被隨機分配到Pbo + Enza組。截至2022年10月31日,，首次預(yù)先設(shè)定的中期分析的中位隨訪時間為21.1個月(14.8個月-32.0個月),。兩組之間基線特征平衡，每組有10%的患者先前接受了多西他賽治療,。Pembro + Enza與Pbo + Enza治療組的主要終點rPFS未達(dá)到(NR vs NR,，HR 1.20，95%CI 0.96-1.49,，P = 0.95),，中位OS分別為NR vs NR(HR 1.16，95%CI 0.88-1.53),，中位TFST分別為NR vs NR(HR 1.24,，95%CI 1.01-1.54)。兩組中位TTSSRE均為NR(HR 0.89, 95% CI 0.61-1.30),。Pembro + Enza組與Pbo + Enza組發(fā)生嚴(yán)重AE的比例分別為40.3%和23.2%,，兩組任何級別和 ≥ 3級的治療相關(guān)AE發(fā)生率分別為88.0% vs 67.0%，以及41.8% vs 13.9%,。

該項研究因治療組無效而終止,。使用Pembro + Enza + ADT并不能改善未經(jīng)NHA治療的mHSPC患者的rPFS或OS，并且與Enza + ADT相比,，Pembro + Enza + ADT導(dǎo)致了更嚴(yán)重的治療相關(guān)AE,。

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待公布

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PARP抑制劑(PARPi)對于有BRCA1-2致病變異(PV)的mCRPC患者效果好且生存結(jié)局佳,。因此,，mCRPC患者HRR基因體細(xì)胞改變的腫瘤檢測最近已被納入主要臨床指南。然而,，由于基因檢測不可及,，給日常實踐造成一定的挑戰(zhàn),。此外，西班牙PV流行率和分布的數(shù)據(jù)缺乏,。本研究旨在表征mCRPC樣本中HRR突變情況以及西班牙大型多中心隊列的PV患病率和分布,。

從1月22日至4月23日，研究收集用1種新型雄激素藥物預(yù)處理且符合連續(xù)治療條件(ECOG 0-1 和血紅蛋白 > 10 mg/dl)的mCRPC患者的福爾馬林固定石蠟包埋(FFPE)樣本,。為了保證遺傳物質(zhì)的質(zhì)量,，該研究排除5年以上存檔樣本。分子分析和結(jié)果集中在Marqués de Valdecilla醫(yī)院,，其中使用了包括BRCA1,，BRCA2，CHEK2,，ATM和CDK12基因的HRR panel,，并于DataGenomics平臺上進行生物信息學(xué)分析。

研究分析了來自西班牙14個地區(qū)70個中心的633個樣本,。49個(8%)樣品不達(dá)標(biāo)(其中67%為DNA質(zhì)量過低,，33%為樣本不足)?？偣矙z測到74個意義不明變異(VUS)和111個致病突變(PV),。HRR致病突變的全球患病率為19%。檢測到的PV按頻率順序依次為：BRCA2(39%),，ATM(28%),，CDK12(17%)，BRCA1(10%)和CHEK2(6%),。

在推薦的醫(yī)療中心集中進行HRR基因篩查,，是為醫(yī)生提供HRR突變的可行選擇。FFPE保存和加工等方面對于基因檢測技術(shù)的成功至關(guān)重要,，也是可以改進的要點之一,。更好地了解致病突變類型有助于篩選出可收益于PARPi治療的患者，并指導(dǎo)研究其家族遺傳的相關(guān)研究,。

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mCRPC具有分子異質(zhì)性,，PARPi是唯一的精準(zhǔn)治療藥物。PARPi可改善發(fā)生DNA修復(fù)缺陷(DRD,；20-30%)的mCRPC患者的結(jié)局,，但也可能影響目前尚未出現(xiàn)的(FDA批準(zhǔn)的PARPi配伴隨診斷生物標(biāo)記物之外)其他mCRPC分子亞型。RNASEH2B該基因位于13號染色體上,，RB1的兩側(cè),，該基因在mCRPC治療耐藥時為缺失狀態(tài)，與家系可塑性以及基因組不穩(wěn)定性相關(guān),。RNASEH2B可能與RB1共缺失,，且僅RNASEH2B缺失對PARPi敏感,。我們假設(shè)mCRPC患者的RNASEH2B缺失是其中一種亞克隆，通過IHC可檢測到亞克隆的異質(zhì)性和RNASEH2B蛋白損失,，而PARPi可以清除這些缺失的RNASEH2B亞克隆,。

利用獲批的試劑盒對匹配的(同一患者)激素敏感(HSPC)和mCRPC患者活檢標(biāo)本進行RNASEH2B和RB1的免疫組織化學(xué)(IHC)、全外顯子組測序(WES),、二代測序(NGS)以及RNA測序,。通過低通量全基因組測序(LP-WGS)對mCRPC隊列進行拷貝數(shù)分析。RNASEH2B的表達(dá)與臨床結(jié)果,、DRD和DNA損傷特征相關(guān),。

在HSPC和mCRPC活檢樣本中，13號染色體上包含RB1和RNASEH2B的亞克隆缺失發(fā)生率高,，但深度缺失很罕見,，RB1和RNASEH2B蛋白同時缺失也很罕見。在mCRPC活檢標(biāo)本中,，通過IHC可檢測到異質(zhì)性和亞克隆RNASEH2B蛋白損失,，44%(54/124)的樣本中50%的細(xì)胞中存在RNASEH2B損失，但RNASEH2B完全損失并不常見(8.8%),。有趣的是,，RNASEH2B損失不是一個獨立的預(yù)后因素，可能與PARPi和鉑類藥物的使用增加有關(guān)(本研究中的40%(50/125)患者),，但與形成DRD或DDR損傷特征不相關(guān),。PARPi對于mCRPC中RNASEH2B亞克隆清除影響的相關(guān)研究正在進行中。

RNASEH2B蛋白在mCRPC亞克隆中經(jīng)常缺失,，但RB1缺失并不常見,，這種不一致的丟失有可能對PARPi敏感具有至關(guān)重要的意義。這需要在PARPi的臨床試驗中進一步探索,。

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高達(dá)30%的晚期前列腺癌存在同源重組修復(fù)(HRR)基因改變,。HRR基因突變(HRR+)中尤其伴有BRCA基因突變、標(biāo)準(zhǔn)治療結(jié)局較差的患者,，可能受益于PARP抑制劑治療,。PREVALENCE(NCT03871816)前瞻性評估了轉(zhuǎn)移性去勢敏感性和去勢抵抗性前列腺癌性(mCSPC/mCRPC) 患者的HRR基因突變頻率。

在25個國家,、319個地點的多中心國際研究中,，納入18歲以上的mCSPC和mCRPC患者標(biāo)本(如唾液，血液,，存檔組織)進行胚系,、腫瘤組織和/或ctDNA檢測。其中研究的HRR目標(biāo)基因包括ATM,、BRCA1,、BRCA2,、CHEK2、CDK12,、BRIP1,、FANCA、HDAC2,、PALB2、RAD51B和RAD54L,。PREVALENCE結(jié)果也用于評估尼拉帕利用于干預(yù)研究的生物標(biāo)志物：MAGNITUDE(NCT03748641)和AMPLITUDE(NCT04497844),。

2019年4月至2022年10月期間共入組14,598位患者。共14,073位患者在檢測中得出至少一項結(jié)果,，1,972個(14.0%)患者在HRR目標(biāo)基因中至少有1個突變,；BRCA基因突變最常見，756個患者(5.4%)出現(xiàn)該突變,。此外,，在胚系、腫瘤組織和ctDNA檢測結(jié)果中,，分別有7%,、22%和11.5%的患者至少存在1個HRR基因突變。mCSPC和mCRPC患者的HRR突變頻率相似,。在無任何檢測結(jié)果的患者中,，143個患者(1%)沒有提交樣本，382 個患者(2.6%)未通過任一檢測,。其中腫瘤組織檢測的失敗率最高(24.1%),，其次是胚系檢測 (3.2%) 和ctDNA (2.4%)。

在該項納入超1.4萬例晚期PC患者的研究中,，14%患者至少存在1個HRR 基因突變,，BRCA基因突變最常見。腫瘤組織檢測的患者HRR突變頻率最高,。PREVALENCE證明了前瞻性基因檢測的可行性,，以識別從精準(zhǔn)腫瘤學(xué)方法中受益最大的前列腺癌患者。

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前列腺癌RP術(shù)后進行RT的最佳時機尚不確定,。RADICALS-RT研究比較了輔助RT(aRT)與采用觀察 + 早期PSA復(fù)發(fā)時挽救性RT(Obs + sRT)的療效和安全性,。我們之前報告了一項早期結(jié)局指標(biāo)(OM)：bPFS，現(xiàn)在有了足夠的事件來報告主要結(jié)局指標(biāo)：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(FFDM),。

術(shù)后PSA ≤ 0.2 ng/ml且 ≥ 1個危險因素(pT3/4,、Gleason 7-10、切緣陽性或術(shù)前PSA ≥ 10 ng/ml)的患者,，在RP術(shù)后22周內(nèi)隨機接受aRT或PSA復(fù)發(fā)時采用Obs + sRT治療(PSA復(fù)發(fā)定義為：PSA ≥ 0.1 ng/ml或連續(xù)3次升高),。分層因素包括Gleason評分,、切緣狀態(tài)、計劃RT容積(僅前列腺床,、前列腺床 + 骨盆),、RT方案(52.5Gy/20f、66Gy/33f)和中心,。主要結(jié)局指標(biāo)是FFDM(需要大于1200個樣本才能達(dá)到80%的功效,，以檢測aRT治療10年后FFDM 90%到95%的改善)。次要結(jié)局指標(biāo)包括總生存期,、安全性和患者報告OMs(1年,、5年、10年),。采用標(biāo)準(zhǔn)生存分析方法,。

從2007年10月到2016年12月，1396名患者接受了隨機治療(697名aRT,，699名Obs + sRT)(82%來自英國,，13%來自丹麥，4%來自加拿大,，1%來自愛爾蘭),。中位年齡為65歲，37%(517/1396)的患者CAPRA-S評分為6分以上,。數(shù)據(jù)于2022年5月凍結(jié),，中位隨訪時間為8年。93%(650/697)的aRT患者在5個月內(nèi)開始接受RT治療,；39%(270/699)的Obs + sRT患者開始接受RT治療,。接受sRT時的中位PSA為0.2 ng/ml。24%(156/650)的aRT和27%(72/270)的 Obs + sRT患者在接受RT時出現(xiàn)了HT,。10年后FFDM的比例為aRT 93%,，Obs + sRT 90%(HR = 0.68(95%CI 0-43-1-07，P = 0-095),。10年總生存率為aRT 88%對Obs + sRT 87%(HR = 0.98(95%CI 0.67-1.44, p = 0.92),。aRT患者1年后自我報告的尿失禁和大便失禁情況更差(p < 0.001)。

RADICALS-RT是迄今為止針對前列腺癌輔助RT價值進行的最大規(guī)模研究,。RADICALS-RT的最終結(jié)果顯示,，在該患者群體中，沒有證據(jù)表明RP后輔助RT有明顯的獲益,。且輔助RT會增加泌尿系統(tǒng)和腸道疾病的發(fā)病風(fēng)險,。目前的標(biāo)準(zhǔn)是在前列腺癌根治術(shù)后進行觀察，并在PSA復(fù)發(fā)時進行挽救性RT,。

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²²³Ra和Enza均可延長mCRPC患者的總生存(OS),。不同的作用機制及安全性概況使它們成為值得考慮的聯(lián)合治療伙伴。REASSURE是一項全球前瞻性觀察性研究,，探索了²²³Ra在mCRPC患者中的應(yīng)用,，此次我們介紹了在REASSURE(NCT02141438)研究中接受²²³Ra 和Enza聯(lián)合或分層治療的臨床結(jié)果。

研究分析了1465名患者(全部患者)的數(shù)據(jù),。Pt亞組包括“聯(lián)合治療”(患者在30天內(nèi)開始接受²²³Ra和Enza治療,，n = 46)和“分層治療”(患者在開始服用 > 30天Enza后接受²²³Ra，反之亦然,，n = 205),。

在接受²²³Ra治療前，聯(lián)合治療組,、分層治療組及全部患者中分別有43%,、52%,、61%的患者在mCRPC階段既往接受過 ≥ 1次的治療(30%,、27%和33%的患者既往接受過阿比特龍治療，17%,、29%和36%的患者既往接受過多西他賽治療),。在聯(lián)合治療組中完成6個周期²²³Ra治療的患者(74%)多于分層治療組(61%)或全部患者(59%)。從接受²²³Ra治療開始,，聯(lián)合治療組,、分層治療組和全部患者的中位觀察時間分別為17.3個月、11.1個月和11.5個月,。第12周堿性磷酸酶下降 ≥ 30%及前列腺癌特異性抗原下降 ≥ 30%對應(yīng)的患者比例在聯(lián)合治療組,、分層治療組和全部患者中分別為58%、41%和47%及54%,、17%和20%,。聯(lián)合治療組的中位總生存時間為22.2個月(95% CI 13.7-26.8)，分層治療組為16.5個月(95% CI 13.9-19.5),，全部患者為15.6個月(95% CI 14.6-16.5),。

表3：摘要1816P安全性結(jié)果

當(dāng)²²³Ra與Enza聯(lián)合或分層使用時，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號也不會增加骨折風(fēng)險,。與分層治療組或全部患者相比,，聯(lián)合治療組的中位總生存時間更長。一項Enza與²²³Ra聯(lián)合的III期臨床研究(PEACE III, NCT02194842)正在進行中,。

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待公布

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隨機,、III期、安慰劑(Pbo)對照的TALAPRO-2研究顯示,，在所有患者和HRR亞組(HRR突變(HRR+)和非HRR突變(HRR-)或HRR狀態(tài)未知)的mCRPC患者中,，一線使用Tala + Enza較Pbo + Enza相比,，影像學(xué)無進展生存率(rPFS)有顯著改善。本次大會根據(jù)HRR狀態(tài)分析了所有患者的基線特征和次要療效以及安全性結(jié)果,。

患者按1:1的比例隨機分配到Tala 0.5 mg組或Pbo組,，聯(lián)合Enza 160 mg/天，根據(jù)CRPC階段既往接受阿比特龍或多西他賽治療 (是或否)和HRR狀態(tài)(HRR + vs HRR-/未知)進行分層,。主要終點是rPFS,，次要終點包括總生存期(OS)、客觀緩解率(ORR),、PSA進展時間,、開始細(xì)胞毒性化療時間、首次后續(xù)抗腫瘤治療進展時間或死亡時間(PFS2)和安全性,。

在805名入組患者中,，所有患者都前瞻性的進行了腫瘤組織HRR檢測?？傮w而言,，基線特征在治療組和各個HRR狀態(tài)之間相對平衡；然而,，在較年輕組(<65歲)中,，HRR+(29.6%)比HRR-/未知(19.3%)患者多，HRR+患者的腫瘤侵襲性更強,。Tala + Enza較Pbo + Enza相比,，可改善ORR，延長PSA進展時間,、開始細(xì)胞毒性化療的時間和PFS2,，在HRR+和HRR-/未知亞組中均可見獲益。OS數(shù)據(jù)仍不成熟,。未來將進一步公布HRR+和HRR-/未知亞組治療組的基線特征,、療效和TEAE的數(shù)據(jù)。

表4：摘要1807P研究結(jié)果

在HRR+和HRR-/未知亞組的mCRPC患者中,，Tala + Enza作為一線治療,，其次要療效終點均優(yōu)于Pbo + Enza。

https://cslide./esmo2023/attendee/confcal_2/presentation/list?q=1807P