前列腺癌是男性第二大常見(jiàn)癌癥，發(fā)病率僅次于肺癌,。據(jù)估計(jì),，每年有超過(guò)100萬(wàn)名新確診患者。

轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌(mCRPC)是前列腺癌病程的的終末階段,，約10~20%的晚期患者會(huì)在5年內(nèi)發(fā)展為CRPC,，5年生存率低，死亡率較高,。

近幾個(gè)月,，兩種PARP抑制劑的獲批，極大地推動(dòng)了mCRPC治療領(lǐng)域的發(fā)展,。除了PARP抑制劑,，在治療晚期前列腺癌方面還有2種療法也值得期待。好醫(yī)友在此一一介紹~

一,、PARP抑制劑：mCRPC治療的新希望

截至目前,，已有4款PARP抑制劑獲批上市，分別為：奧拉帕利(Olaparib,，商品名：利普卓 Lynparza),、盧卡帕利(Rucaparib，Rubraca),、尼拉帕利(Niraparib,，商品名：則樂(lè) Zejula)以及他拉唑帕利(Talazoparib，Talzenna),。

其中，盧卡帕利和奧拉帕利已于今年5月先后獲批治療mCRPC,。

1.盧卡帕利

今年5月,，盧卡帕利獲FDA批準(zhǔn)，用于治療接受過(guò)雄激素受體(AR)導(dǎo)向治療和紫杉烷化療,、攜帶有害BRCA突變(生殖系和/或體細(xì)胞)相關(guān)的mCRPC成人患者,。這是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療前列腺癌的PARP抑制劑。

TRITON2試驗(yàn)結(jié)果顯示：62名經(jīng)PARP抑制劑治療可評(píng)估的BRCA1/2突變型mCRPC患者的客觀緩解率(ORR)為44%,。

2.奧拉帕利

同月,，奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)一項(xiàng)新適應(yīng)癥,，用于治療攜帶同源重組修復(fù)(HRR)基因突變的mCRPC患者。這是一周內(nèi),，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第二款治療特定前列腺癌患者的PARP抑制劑,。

PROfound試驗(yàn)結(jié)果表明：與恩扎魯他胺和阿比特龍相比，奧拉帕利可顯著提高無(wú)進(jìn)展生存(7.4個(gè)月vs3.6個(gè)月),。

另外,，在一項(xiàng)名為T(mén)APUR的2期臨床試驗(yàn)中，進(jìn)一步證實(shí)了奧拉帕尼在mCRPC患者中的療效,。在可評(píng)估的25例患者中,，疾病控制率為68%。中期中位OS為75.3周,，約一年半,。這項(xiàng)研究的結(jié)果表明，奧拉帕利可作為BRCA1/2種系或體細(xì)胞突變mCRPC的治療新選擇,。

3.其他PARP抑制劑

未來(lái),，有望獲批的其他PARP抑制劑是：尼拉帕利和他拉唑帕利。

在GALAHAD2期臨床試驗(yàn)中,，證明尼拉帕利在具有DNA修復(fù)基因缺陷的mCRPC患者中的ORR為41%,。基于此結(jié)果,，F(xiàn)DA已經(jīng)授予尼拉帕利突破性療法認(rèn)定,。

在使用至少一種紫杉烷化療方案和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法治療的mCRPC患者中，他拉唑帕利也顯示出總體獲益,。TALAPRO-1試驗(yàn)的中期分析顯示,，整個(gè)隊(duì)列的ORR為25.6%。在BRCA1/2突變患者中,，ORR較高,，為50.0%。

隨著PARP抑制劑的獲批,，美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)也更新了其指南,，建議對(duì)HRR突變患者進(jìn)行腫瘤檢測(cè)，并將盧卡帕利和奧拉帕利納入HRR突變型mCRPC患者的治療標(biāo)準(zhǔn),。

二,、靶向療法

除PARP抑制劑之外，在前列腺癌治療中,，最大的進(jìn)展之一是靶向前列腺特異性膜抗原(PSMA)前列腺癌的放射性配體治療,。據(jù)估計(jì)，大約80%~90%的轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者在其癌細(xì)胞上高表達(dá)PSMA,。

放射性配體治療的原理就是利用高親和力靶向配體,，將有效的放射性核素導(dǎo)向腫瘤細(xì)胞表面受體,，再利用核素發(fā)射的射線(xiàn)殺滅腫瘤?？勺鳛榍傲邢侔┤€(xiàn)或是三線(xiàn)治療失敗后的治療方案,。

名為T(mén)heraP的2期臨床試驗(yàn)，將多西他賽治療后的mCRPC患者隨機(jī)分為兩組,，分別使用放射性藥物L(fēng)utetium 177標(biāo)記的PSMA-617,，和卡巴他賽(紫杉烷類(lèi))來(lái)治療。

Lu-177 PSMA是一種放射性配體,，其中放射性分子镥可以發(fā)出一種名為b波的輻射,，并與表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞結(jié)合。

該試驗(yàn)的初步結(jié)果表明：與卡巴他賽組(n=85)相比,，Lu-PSMA組(n=98)達(dá)到前列腺特異性抗原(PSA)反應(yīng)率主要終點(diǎn)(PSA較基線(xiàn)降低≥50%)的患者高出近一倍,，分別為66%和37%。

未來(lái),，Lu-PSMA有望成為紫杉烷類(lèi)化療后病情仍進(jìn)展的mCRPC患者的新有效療法,，期待該療法能早日獲批。

三,、免疫療法

隨著研究的深入,，mCRPC免疫療法也逐漸進(jìn)入免疫治療時(shí)代。有研究人員發(fā)現(xiàn),，抗癌“萬(wàn)金油”卡博替尼和阿替利珠單抗具有協(xié)同作用,，它們可以抑制免疫抑制細(xì)胞，并上調(diào)免疫刺激細(xì)胞,。

在COSMIC-0211b期臨床試驗(yàn),，對(duì)多種晚期實(shí)體瘤進(jìn)行了多組研究，包括mCRPC,。mCRPC組的主要終點(diǎn)是ORR,，為32%。其中3例完全緩解,，11例部分緩解,。此外，21例(48%)患者病情穩(wěn)定,，疾病控制率80%,。而且，到達(dá)客觀緩解的中位時(shí)間為1.6個(gè)月,，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.3個(gè)月。

在前列腺癌中,，該聯(lián)合免疫療法的緩解率高,，且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng),，顯示出巨大的治療潛力。未來(lái)這一研究還將繼續(xù),，期待能帶來(lái)更多好消息,。

四、未來(lái)展望

在mCRPC治療領(lǐng)域,，一些新的療法,，包括PARP、PSMA靶向療法和免疫療法正在改變mCRPC的治療方式,，提供更多的治療選擇,，造福晚期前列腺癌患者。