患者男，7歲2月,，30kg，因“發(fā)熱,、咳嗽3天”于8月25日入院,，入院后查體見咽紅，扁桃體II°,，未見滲出,。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音,，神清,、精神反應(yīng)可,，生命征平穩(wěn)，其余查體無異常,。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞10.49×109/L,，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)7.44×109/L，血紅蛋白126g/L,；HsCRP 10mg/L,；血沉 89mm/h；心肌酶譜：乳酸脫氫酶 408 U/L,；肺炎支原體IgM抗體（膠體金法）：弱反應(yīng),；其余血涂片、凝血功能,、呼吸道病毒6項(xiàng)（血清）,、電解質(zhì)、新冠病毒抗原,、流感病毒抗原,、EB病毒抗體等未見異常；胸部平片：支氣管炎并右下肺感染,；胸部CT：支氣管肺炎征象,。入院診斷：肺炎支原體肺炎（MMP）。

入院后予以阿奇霉素（10mg/kg ivgtt qd）,、氨溴索、維生素,、布地奈德等治療,。連續(xù)治療3日，患者仍反復(fù)高熱伴串發(fā)性咳嗽,，先后更換抗感染方案為阿莫西林/克拉維酸鉀（30mg/kg ivgtt q8h）×2日,、美羅培南（10mg/kg ivgtt q8h）×3日仍反復(fù)高熱、干咳,。8月31日,，肺部CT提示雙肺上葉、右肺中葉及下葉病變較前增多,。

9月1日行電子支氣管鏡肺泡灌洗術(shù),，術(shù)中見鼻腔內(nèi)充血水腫明顯，見大量白色黏性分泌物附著,；氣管軟骨黏膜充血,，見白色絮狀分泌物附著；左肺各段支氣管管腔見少許白色絮狀分泌物,；右肺各段支氣管管腔見少量白色絮狀分泌物,，予灌洗治療見中葉及下葉少許瘀栓沖出,。9月2日，呼吸道病毒六項(xiàng)（肺泡灌洗液）：肺炎支原IgM抗體268.31 AU/ml,；肺泡灌洗液靶向測序：檢出肺炎支原體序列數(shù)39749條,，其中5435條存在23S rRNA：A2063G 堿基突變，未檢出細(xì)菌,、真菌,，改為阿奇霉素（劑量同前）繼續(xù)治療，未再出現(xiàn)發(fā)熱。

圖1，患兒藥物/手術(shù)治療過程和體溫變化

MPP：指肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae, MP）感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管,、細(xì)支氣管、肺泡和肺間質(zhì),。

難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP）：指 MPP 患兒使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療 7d 及以上,，仍持續(xù)發(fā)熱、臨床征象及肺部影像學(xué)所見加重,、出現(xiàn)肺外并發(fā)癥者,。

大環(huán)內(nèi)酯類藥物無反應(yīng)性肺炎支原體肺炎（macrolide -unresponsive MPP，MUMPP）：指 MPP 患兒經(jīng)過大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療 72 h,，仍持續(xù)發(fā)熱,，臨床征象及肺部影像學(xué)無改善或呈進(jìn)一步加重的 MPP。

2.1 RMPP發(fā)生機(jī)制

目前尚未完全明確,，可能的原因有3個，其中機(jī)體對MP感染過強(qiáng)的免疫炎癥反應(yīng)以及MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物耐藥可能在其中起重要作用：（1）機(jī)體免疫功能的異常：MP感染會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂,，而細(xì)胞免疫和體液免疫功能異常則可導(dǎo)致肺部與全身過強(qiáng)的炎癥反應(yīng),。（2）大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體（macrolide–resistant MP，MRMP）的出現(xiàn),；（3）混合感染：MP合并其他病原體感染[2],。

2.2 MRMP耐藥機(jī)制

(1) 靶位改變：基因突變或甲基化；（2）主動外排,；（3）藥物滅活[3],。

目前對于MRMP耐藥的研究主要為結(jié)合位點(diǎn)的基因點(diǎn)突變，其中大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用位點(diǎn)核糖體50s亞基 23S rRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū)基因的點(diǎn)突變,，尤其是 2063位和 2604位的點(diǎn)突變，可能是引起 MP對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的主要機(jī)制,，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用靶位見圖2,。2018年1月-12月收集的呼吸道1 994例標(biāo)本中檢出的肺炎支原體840株中96.0%（806/840例）的MP陽性標(biāo)本存在大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因突變,，突變位點(diǎn)為A2063G或A2064G[4]。

當(dāng)A2063G陽性,、A2064G陽性表現(xiàn)為對14-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素耐藥,，C2617G陽性表現(xiàn)為對14-和15-環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素、阿奇霉素耐藥,，A2067G陽性表現(xiàn)為對交沙霉素等耐藥[5],。

圖2，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用靶位[3]

注：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素作用位點(diǎn)核糖體50 S亞基23 SrRNA結(jié)構(gòu)域V區(qū),，其中2063,、2064、2617,、2067位點(diǎn)為目前臨床報道過的突變位點(diǎn),，以2063、2064位點(diǎn)突變?yōu)橹?；ERY:紅霉素,；AZM:阿奇霉素；TEL:泰利霉素,；JOS:交沙霉素,；Q-D:奎奴普丁/達(dá)福普丁。

3.1抗菌藥物

由于MP沒有細(xì)胞壁,，故不使用作用于細(xì)胞壁的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物如青霉素類,、頭孢菌素類、碳青霉烯類等,，同時因大環(huán)內(nèi)酯類的安全性和對MP的有效性較高,，以及對四環(huán)素類和氟喹諾酮類的不良反應(yīng)擔(dān)憂，目前各種指南,、專家共識及其他文獻(xiàn)等均推薦大環(huán)內(nèi)酯類為治療MP的一線用藥,，四環(huán)素類和氟喹諾酮類則作為大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療失敗后的二線替代藥物。

·大環(huán)內(nèi)酯類

14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶紅霉素,、羅紅霉素,、克拉霉素、泰利霉素等;

15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶阿奇霉素;

16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類∶螺旋霉素,、乙酰螺旋霉素,、麥迪霉素、交沙霉素,、吉他霉素等,。

有實(shí)驗(yàn)研究報道，16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物對MP的抑制90%細(xì)菌生長的最低藥物濃度（MIC90）較低,，分別為乙酰麥迪霉素（1 mg/L）＜交沙霉素（4 mg/L）＜麥迪霉素（8 mg/L）＜阿奇霉素（16 mg/L）＜紅霉素（>128 mg/L）[7],。其中交沙霉素相對于14元大環(huán)內(nèi)酯有很多特點(diǎn)：胃腸刺激小,，體內(nèi)分布快而廣，在膽汁中及肺中的濃度高,，在吞噬細(xì)胞中的濃度是血清濃度的20倍,；沒有藥物相互作用；無誘導(dǎo)耐藥和泵出耐藥,，其作用位點(diǎn)為2067[3,、8、9],。

所以面對MRMP,，可根據(jù)耐藥機(jī)制選擇不同藥物：當(dāng)A2063G、A2064G突變,，避免選擇紅霉素,，可選擇阿奇霉素；當(dāng) C2617G突變,，避免選擇紅霉素,、阿奇霉素，可選擇交沙霉素,、麥迪霉素,。

·四環(huán)素類和喹諾酮類

四環(huán)素類主要為多西環(huán)素和米諾環(huán)素,，是治療 MPP 的替代藥物，對耐藥 MPP 具有確切療效,，用于可疑或確定的 MP 耐藥的 MUMPP,、RMMP、重癥肺炎支原體肺炎（severe MPP,，SMPP）治療,。由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，國內(nèi)指南[1]和藥品說明書指出僅適用于 8 歲以上兒童,。

但多西環(huán)素不太容易與鈣結(jié)合,，如果短療程使用，多西環(huán)素引起牙齒染色的風(fēng)險很低,。美國兒科學(xué)會允許對所有年齡兒童使用療程≤21日的多西環(huán)素[10],。一項(xiàng)觀察性研究納入53例兒童，均在8歲前接受過約2個療程多西環(huán)素以治療洛基山斑疹熱,，發(fā)現(xiàn)其恒牙均未出現(xiàn)牙齒染色[11],。因此，面對＜8歲兒童感染未知耐藥機(jī)制的肺炎支原體時,，或無法獲取交沙霉素等其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物時,，可在醫(yī)院相關(guān)流程進(jìn)行審核通過備案，以及對患兒家屬風(fēng)險和獲益進(jìn)行充分告知并填寫知情同意書后選擇多西環(huán)素片,。

喹諾酮類藥物,，原則上避免用于18歲以下兒童。只在充分評估利弊，并取得家長知情同意下使用,。

3.2糖皮質(zhì)激素和靜脈用丙種球蛋白（IVIG）

推薦早期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,，對預(yù)后有明顯改善,，有助于減少后期需要支氣管鏡下灌洗治療次數(shù),。使用的最佳時機(jī)尚不確定，一般認(rèn)為應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物7 d仍有發(fā)熱或病情進(jìn)展時開始應(yīng)用[12],。推薦常規(guī)劑量糖皮質(zhì)激素治療，即口服潑尼松或靜脈使用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，療程3～7 d,，或至體溫恢復(fù)正常,，然后逐漸減量,；或使用激素沖擊治療,，甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d),，連用3 d[13],。

IVIG不常規(guī)推薦應(yīng)用于MPP的治療，但當(dāng)合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時可考慮應(yīng)用,，一般采用1 g/(kg·d),，1～2 d[14]。

3.3支氣管鏡的應(yīng)用

纖維支氣管鏡或電子支氣管鏡下支氣管灌洗治療目前已成為治療MPP的重要方法,。雖然目前使用糖皮質(zhì)激素和IVIG可有效控制RMPP患兒的發(fā)熱及過度炎癥反應(yīng),，但無法清除患兒支氣管內(nèi)大量痰栓、壞死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞,。而支氣管鏡不僅可清除痰栓及壞死黏膜阻塞,，還可收集肺泡灌洗液進(jìn)行病原分析，甚至局部介入治療,，解決RMPP并發(fā)的氣道狹窄問題[12],。

當(dāng)臨床高度懷疑MPP患兒支氣管內(nèi)黏液栓堵塞時，早期(入院3 d內(nèi))行纖維支氣管鏡介入治療可明顯縮短熱程及住院時間,，并促進(jìn)白細(xì)胞,、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)恢復(fù),。但支氣管鏡檢查是一項(xiàng)有創(chuàng)技術(shù)，操作本身及麻醉均有一定風(fēng)險,，應(yīng)根據(jù)病情和患兒的具體情況決定手術(shù)適應(yīng)證和手術(shù)時機(jī)[12],。

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